4.3 APÓS A PRIMEIRA CONSULTA AMBULATORIAL

4.3.1 - Tratamento antiviral

Com todos os resultados laboratoriais iniciais e com o laudo da BH, os pacientes estavam aptos a começar o tratamento antiviral.

O interferon utilizado foi o interferon-alfa (2a ou 2b), já que era o medicamento disponível na Farmácia do HUCFF- UFRJ no momento da inclusão dos pacientes no estudo. A dose utilizada foi de 3 milhões de unidades (3 M UI), por via subcutânea, três vezes por semana associado à ribavirina 250 mg, via oral, na dose de 0,75 à 1,25 g/dia, (embora a dose utilizada seja de 1g à 1,2 g nos pacientes com peso ponderal abaixo de 70 kg e acima de 70kg, respectivamente [112]. Essas medicações foram utilizadas durante 24 ou 48 semanas de tratamento de acordo

com o resultado do HCV RNA, seguindo as normas do ¨Consenso para tratamento da hepatite C crônica com interferon- alfa associado à ribavirina¨ [8].

4.3.2 - Acompanhamento ambulatorial 4.3.2.1 - Resultado do PCR HCV- RNA

Com o HCV RNA detectável no soro, o paciente estava apto a participar do protocolo de pesquisa, desde que se incluísse nos critérios de inclusão anteriormente descritos.

Na 24ª semana se o HCV RNA fosse detectável, o tratamento antiviral era suspenso, pois o paciente não se beneficiaria com o prolongamento da terapêutica até a 48ª semana (paciente não respondedor). Por outro lado, se o paciente apresentasse HCV RNA indetectável, este continuaria com os medicamentos antivirais até que fossem completadas 48 semanas de tratamento antiviral.

Se ao fim da 48ª semana, o paciente apresentasse o HCV RNA detectável, era também caracterizado como “não respondedor” ao tratamento; mas se apresentasse HCV RNA indetectável, seria então caracterizado como “respondedor”. Nos pacientes “respondedores¨ na 48ª semana era solicitado uma terceira dosagem do RNA HCV, isto é, na 72ª semana. Se houvesse a persistência da negatividade desse exame, o paciente era classificado como tendo obtido resposta virológica sustentada (RVS), ou seja, enquadrado no grupo de pacientes com ¨o critério de cura¨. Caso ocorresse o contrário, o paciente era classificado como recidivante.

4.3.2.2 - Exames laboratoriais de rotina

A todos os pacientes, foram solicitados, até o terceiro mês, exames laboratoriais mensais de rotina. A partir desse mês, eram solicitados exames mensais, bimestrais ou trimestrais, de acordo com o aparecimento de efeitos adversos da terapêutica empregada. Quando presentes os efeitos adversos, os pacientes deveriam comparecer mensalmente ou quinzenalmente ao ambulatório, sendo então solicitados fármacos específicos para neutralizá-los. Entretanto, se isso não fosse possível o tratamento era interrompido.

4.3.2.3 - Utilização de fármacos para controle de efeitos adversos

a) anemia (hemoglobina abaixo de 10 g/dl): causado principalmente pela ribavirina - era administrado fator de crescimento eritropoético (eritropoetina) na dose de 4.000 UI, via subcutânea até três vezes por semana;

b) neutropenia (neutrófilos < 500 mm3): causado pelo uso do interferon-alfa - era administrado fator estimulante das colônias de granulócitos (G-CSF), na dose de 300 mcg, via subcutânea, até três vezes por semana;

c) hipotireoidismo: era prescrito hormônios tireoidianos via oral, em dosagens que suprissem as necessidades de cada paciente;

d) estados febris e dores musculares: foi utilizado o paracetamol, 500 mg, via oral, até de 4 em 4 horas;

e) depressão leve e/ou irritabilidade: cloridrato de sertralina na dose de 50 mg/dia, era a opção escolhida;

f) astenia e falta de apetite: era prescrito complexo vitamínico via oral.

Essas medicações foram administradas de acordo com as necessidades de cada paciente.

4.3.2.4 – Dosagem de ácido hialurônico pós-tratamento

Após a 72ª semana de tratamento, foi solicitada a segunda dosagem sérica do AH de todos os pacientes, utilizando-se os mesmos critérios empregados para a dosagem do AH pré-tratamento.

Analisando-se o NSAH pré-tratamento e pós-tratamento, criou-se uma outra variável com dois grupos. O primeiro grupo reunia os pacientes que mantiveram ou que diminuíram o NSAH inicial; no segundo, os que apresentaram aumento do NSAH. 4.4 - ANÁLISE ESTATÍSTICA

Para análise estatística, utilizou-se o programa SPSS ® versão 11.0 para Windows. As variáveis quantitativas foram representadas pela média, desvio padrão e mediana. Utilizou-se a curva ROC (receiver curve operator) para identificação do ponto de corte do NSAH associado à RVS.

A associação das variáveis com a de interesse foi verificada pelo teste ¨t¨ de Student; teste de Chi-Quadrado ou exato de Fisher, quando recomendado; Mann- Whitney U; Coeficientes de Pearson, Spearman e Kendall e análise de regressão linear e múltipla.

Adotou-se o nível de significância de 0,05 (α=5%). Níveis descritivos (p) inferiores a este valor, foram considerados significantes.

5 RESULTADOS

5.1- Análise descritiva

5.1.1 - Características da amostra

Foram inicialmente incluídos no estudo 91 pacientes, nos quais foi realizada a dosagem do NSAH previamente ao tratamento e o acompanhamento clínico por até 72 semanas, para definir se houve ou não resposta virológica sustentada (RVS).

Quarenta e nove pacientes eram do sexo feminino (53,8%). Em relação à idade, apresentavam valor mínimo e máximo de 23 e 68 anos respectivamente, com média e desvio padrão de 49,9 ± 9,6 e mediana de 51. O cálculo de índice de massa corpórea mostrou média e desvio padrão de 25,7 ±3,9 e com mediana de 25,5.

Do total de 91 pacientes inicialmente selecionados, quatro foram excluídos do estudo no decorrer do acompanhamento, por não terem aderido corretamente ao protocolo de acompanhamento ou por manifestarem evolutivamente algum critério de exclusão, não sendo possível, assim, estabelecer se apresentariam ou não resposta virológica sustentada.

5.1.2 - Dados laboratoriais

Em relação aos dados laboratoriais dos pacientes no momento da inclusão no estudo, observou-se que a média, desvio padrão e mediana para a ALT, GGT e número de plaquetas era de 1,60 ± 0,94 e 1,28; 1,80 ± 2,1 e 1,1; 200.488 ± 61.789 e 197.000, respectivamente.

Dos 91 pacientes selecionados, 68 (74,7%) apresentavam nível sérico de ALT pré-tratamento aumentado sendo que somente 27,5% destes pacientes apresentavam ALT acima de duas vezes o LSN. Em relação à GGT, 50,6% dos

pacientes cursavam com aumento do nível sérico desta enzima, sendo que do total de pacientes, apenas 28,6% eram acima de duas vezes o LSN.

5.1.3 - Dados histológicos:

Foi utilizada a classificação de Knodel-Ishak para classificar os pacientes quanto aos diferentes estágios de fibrose hepática, antes do início do tratamento. Em dois pacientes não foi possível classificar o estágio de fibrose, fato explicado pela qualidade do fragmento obtido na BH ou pelo número insuficiente de espaços-porta vistos na lâmina.

Os diferentes graus de inflamação não foram considerados neste estudo, porque o NSAH está relacionado com o estágio de fibrose e não com o grau de atividade inflamatória. A tabela 4 apresenta a distribuição das biópsias hepáticas pré- tratamento entre os diferentes estágios de fibrose hepática.

Tabela 4 - Estadiamento da fibrose hepática pré-tratamento, pela Classificação de Ishak, visto à biópsia hepática

9 10,1 29 32,6 37 41,6 8 9,0 3 3,4 3 3,4 89 100,0 2 91 Estágios de fibrose hepática

F 1 F 2 F 3 F 4 F 5 F 6 Total Perdas Total Frequência Porcentagem

As biópsias hepáticas pré-tratamento foram também classificadas em dois grupos distintos, segundo o estágio de fibrose hepática, como mostra a Tabela 5, levando-se em conta que a FH acima de F3 é considerada acentuada.

Tabela 5 - Classificação dos pacientes de acordo com o estágio de fibrose hepática (leve/moderada x acentuada/cirrose), conforme a Classificação de Ishak

Estágios de fibrose NO de pacientes Porcentagem

F1/F2/F3 75 84,2

F4/F5/F6 14 15,8

TOTAL 89 100

5.1.4 - Tipo de resposta terapêutica

Quanto ao tipo de resposta terapêutica, os pacientes foram classificados baseando-se no número de semanas de tratamento, como mostra a tabela abaixo:

Tabela 6 – Tipo de resposta terapêutica segundo as semanas de tratamento antiviral

N_°°°° sem. de tratamento Respondedores/ ignorados Não respondedores

24ª semana 24 / 6 (34%) 57 (66%)

48ª semana 17 / 4 (24%) 66 (76%)

72ª semana 16 (18%) 71 (82%)

Nas semanas 24 e 48, o número de pacientes ditos ignorados, refere-se ao fato de não ter sido possível obter o resultado do PCR RNA-HCV nas respectivas semanas, o que implicou em categorizá-los como pacientes respondedores.

5.1.5 - Ácido hialurônico pré-tratamento

Os 91 pacientes inicialmente selecionados apresentavam NSAH pré- tratamento, que variaram de 3,1 a 525,4 ng/mL, com média e desvio padrão de 66,9 ± 81,7 e mediana de 38,6. Apenas 22% dos pacientes mostravam NSAH acima do limite superior de normalidade indicado pelo fabricante do Kit comercial.

A análise da distribuição do NSAH pré-tratamento, segundo o teste de Kolmogorov-Smirnov Z, evidenciou que a variável não apresentava uma distribuição normal na amostra estudada, justificando o emprego de testes não-paramétricos para sua avaliação.

5.1.6 – Ácido hialurônico pós-tratamento

Em 78 pacientes foi possível estabelecer o nível sérico do ácido hialurônico após 72 semanas do início do tratamento.

Esse valor variou de 7,0 a 331,9 ng/mL com média e desvio padrão de 60,55 ± 65,51 e mediana de 36,8. Assim como o AH pré-tratamento, essa variável, também não apresentou distribuição normal.