Segreto e Segreto (2000) descreveram que o uso da radiação ionizante, como agente terapêutico, promove a ionização do meio onde incide, tornando-o eletricamente instável. Assim, as radiações ionizantes agem sobre o DNA nuclear determinando a morte ou perda de capacidade de reprodução da célula. Como o conteúdo do DNA duplica durante a mitose, células com alto grau de atividade mitótica são mais radiossensíveis do que aquelas com baixa taxa de mitose. A ação da radiação pode ser direta ou indireta:
a) ação direta: a molécula de DNA é clivada, o que interfere no processo de duplicação;
b) ação indireta: A água é dissociada em H+ e OH-, sendo que o OH -reage com as bases do DNA, interferindo no processo de duplicação. Como a água representa a maior parte do conteúdo celular, o efeito indireto é proporcionalmente mais importante que o direto. A presença de oxigênio induz à formação de radicais livres peroxidantes, que não permitem a recombinação para a molécula original, levando ao aumento de radicais livres, com maior potencial lesivo.
Segundo Murad e Katz (1996), ocorre o “efeito oxigênio”: quando a célula fixa oxigênio, aumenta sua radiossensibilidade em até três vezes.
As alterações provocadas pelas radiações ionizantes sobre as células podem ser divididas em alterações morfológicas nucleares e alterações morfológicas citoplasmáticas (BORAKS, 1999):
a) alterações morfológicas nucleares: vacuolização e picnose do núcleo, aumento de volume dos cromossomos, fragmentação dos cromossomos, aumento excessivo do núcleo, presença de colorações atípicas;
b) alterações morfológicas citoplasmáticas: vacuolização,
degeneração das estruturas citoplasmáticas e presença de colorações atípicas. Também existem diferenças na resposta radiobiológica entre o tecido normal e o tumoral, assim como entre os diferentes tecidos normais. A resposta está relacionada com a capacidade da célula em reparar ou não as lesões radioinduzidas, onde podemos agrupar os tecidos de resposta rápida e os de resposta lenta.
Os tecidos de resposta rápida, tais como, pele, mucosas, tecido hemocitopoiético, tecido linfóide, aparelho digestivo, ovário e certos tumores são aqueles que apresentam as manifestações clínicas de lesão em curto período de tempo depois da irradiação e possuem alta atividade mitótica (fase bastante radiossensível do ciclo celular) e grande susceptibilidade à apoptose.
Os tecidos de resposta lenta, como o tecido ósseo, conjuntivo, muscular e nervoso, são aqueles que apresentam suas alterações em tempo mais prolongado após irradiação e que possuem baixa atividade proliferativa e menor susceptibilidade à apoptose.
Durante a radioterapia, são usadas habitualmente doses fracionadas de radiação em campos localizados. No entanto, é inevitável que parte do tecido normal seja incluído no campo a ser irradiado. É de suma importância que a tolerância dos
tecidos normais seja respeitada. Se a dose de tolerância for ultrapassada, poderão ocorrer alterações importantes e irreversíveis, pois a dose de tolerância varia em relação às das características biológicas do tecido, do volume de tecido irradiado, tipo de radiação e fracionamento da dose. Logo, a dose deve estar no máximo da potência necessária, produzindo efeitos colaterais mínimos aceitáveis (BORAKS, 1999).
Segreto e Segreto (2000) relataram que a exposição a doses baixas e freqüentes determina como efeitos biológicos mais relevantes a mutação e a carcinogênese. Nas doses maiores de radiação, há o predomínio de morte celular e não de transformação celular, podendo ocorrer lesão nas células da camada basal da epiderme, que sofrem apoptose e /ou morte clonogênica, assim como lesão nos melanócitos, com deposição de melanina na derme, que se não for fagocitada, determina presença de hiperpigmentação.
Alterações vasculares, como a obliteração, são causadas parcialmente pela liberação de fatores de crescimento derivado de plaquetas – PDGF (¨platelet derived growth factor¨) e o FGF (¨fibroblast growth factor¨) das células endoteliais – que atuam como fatores parácrinos para o crescimento de músculo liso, acarretando espessamento da camada íntima dos vasos. Após a irradiação, a pele pode apresentar radiodermite aguda ou crônica. Dependendo do sítio de irradiação, pode haver o envolvimento de outras áreas do corpo como: orofaringe, esôfago, intestino, bexiga, tecido hemocitopoiético, órgãos reprodutivos, rim, sistema nervoso, ossos e cartilagens, olhos e pulmões. Além disso, nos casos de irradiação do corpo inteiro, com doses únicas acima de 0,5Gy, há ocorrência da Síndrome aguda da radiação (SAR), observada após a explosão da bomba atômica em Hiroshima e Nagasaki, testes nucleares no Pacífico e em acidentes como os de Chernobyl e Goiânia, onde
observa-se a falência em três órgãos e sistemas: hemocitopoiético (doses entre 1 a 10Gy), gastrointestinal (doses entre 10 e 50Gy) e sistema nervoso central (doses acima de 50Gy) (SEGRETO; SEGRETO, 2000).
As alterações provocadas pela irradiação de uma parte do corpo, em geral, nos pacientes que se submetem ao tratamento radioterápico, muitas vezes é mascarada, pois esses pacientes encontram-se debilitados em função do próprio tumor ou pela extensão da lesão (BORAKS,1999).
As complicações relacionadas ao tratamento radioterápico dos pacientes portadores de neoplasias malignas da cabeça e pescoço envolvem as reações agudas e as complicações tardias. As reações agudas abrangem os quadros de mucosite, xerostomia, perda do paladar e reações cutâneas. Já as complicações tardias estão relacionadas à necrose tecidual, osteorradionecrose e hipotireoidismo (PARISE JUNIOR, 2000).
Fatores de risco, como idade, gênero, status nutricional, microbiota bucal, higiene bucal, função salivar e contagem de neutrófilos têm sido associados com aumento ou diminuição da severidade da mucosite (BARASCH; PETERSON, 2003). Em relação à idade, pode ser observado um aumento na prevalência de mucosite em pacientes pediátricos comparados a adultos com o mesmo tipo de tumor (SONIS; SONIS; LIBERMAN, 1978).
Em relação ao aumento na prevalência e severidade da mucosite em pacientes mais velhos, alguns dados biológicos indicam um aumento na sensibilidade à radioterapia pela redução do reparo enzimático/DNA. Os pacientes idosos devem ser observados com maior atenção durante a radioterapia, principalmente porque a perda de eletrólitos ou fluídos não são bem tolerados
às modificações que ocorrem na mucosa bucal do idoso, como a diminuição da espessura do epitélio bucal, que interfe diretamente na ingestão alimentar e na perda do apetite, por desencadear um aumento da sensibilidade da mucosa oral,
com sensação de ardor (CAMPOS; MONTEIRO; ORNELAS, 2000).
2.2 QUIMIOTERAPIA
Quimioterapia (QT) é o nome genérico atribuído ao tratamento de qualquer doença por meio de substâncias químicas tóxicas. Pode, também, ser definida como o método que utiliza compostos químicos (quimioterápicos) no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é denominada de QT antineoplásica ou antiblástica (FREIRE, 2004).
Segundo Freire (2004) a quimioterapia pode ser feita com a aplicação de um ou mais quimioterápicos. O uso de drogas isoladas (monoquimioterapia) mostrou-se ineficaz na maioria dos tumores, sendo de uso restrito. No entanto, a poliquimioterapia tem sua eficácia comprovada, tendo como objetivos atingir populações celulares em diferentes fases do ciclo celular, utilizar a ação sinérgica das drogas, diminuir o desenvolvimento da resistência às drogas e promover maior resposta por dose administrada, podendo ser usada em combinação com a cirurgia e a radioterapia.
As modalidades terapêuticas mais importantes adotadas no tratamento do carcinoma espinocelular da cavidade oral, em suas fases iniciais, são a cirurgia e a radioterapia, sendo que a quimioterapia tem seu papel estabelecido em pacientes com doença recidivada ou metastática, com finalidade paliativa. O aumento de
interesse, nessa área, decorre da aplicação de alguns novos agentes quimioterápicos, como taxanos, gemcitabina, inibidores de topoisomerase I e análogos de platina, que demonstraram atividade antitumoral, em uso isolado ou em associações, na utilização da quimioterapia em caráter neo-adjuvante (indução), antes do tratamento local com cirurgia e radioterapia, apresentando altas taxas de resposta e ainda da combinação de quimioterapia e radioterapia, com o intuito de potencializar a atividade antitumoral e a prevenção de metástases (PARISE JUNIOR, 2000).
As complicações orais decorrentes da radioterapia, assim como da quimioterapia, variam em padrão, duração e número, sendo que nem todo paciente é susceptível ao desenvolvimento de efeitos colaterais. Os agentes antineoplásicos afetam tanto as células normais como as células neoplásicas, acarretando um maior dano às células malignas em função das diferenças quantitativas entre os processos metabólicos dessas duas populações celulares. Diversos órgãos e sistemas podem ser atingidos, provocando efeitos colaterais e toxicidade. A mucosite quimioinduzida constitui um fator de desconforto e de limitação do tratamento, pois ocorre uma
interferência no ciclo celular dascélulas da mucosa oral, impedindo sua renovação e
favorecendo a instalação do quadro de mucosite (FREIRE, 2004).
2.3 MUCOSITE
A mucosite induzida pelas radiações ionizantes é um processo inflamatório reativo da mucosa bucal decorrente da radioterapia aplicada a pacientes portadores de câncer (95% dos pacientes portadores de carcinoma espinocelular)
de cabeça e pescoço em geral, e da boca em particular, cujo feixe central atingiu a mucosa bucal (BORAKS, 1999).
Squier (1990) relatou que a radioterapia poderia comprometer as células
do epitélio bucal, que têm proliferação rápida, durante o tratamento das neoplasias de cabeça e pescoço. Ocorreria atrofia e ulceração, sendo que a ulceração seria mais evidente na mucosa de revestimento do que na mucosa mastigatória e pele. Haveria, ainda, hialinização do colágeno, hipovascularização e isquemia. Essas alterações resultariam em redução da função protetora da mucosa, comprometendo sua capacidade de regeneração, sua resistência à entrada de microorganismos patogênicos e risco de instalação de infecções locais e sistêmicas.
A mucosite oral caracteriza-se pela interação de diversos fatores que ocorrem durante o curso do tratamento radioterápico, porém o seu mecanismo fisiopatológico ainda permanece desconhecido. Sonis (1998) propôs que esse processo poderia ser responsável por envolver a liberação de radicais livres de oxigênio que ativariam fatores de transcrição envolvidos na expressão de uma
variedade de proteínas, principalmente as citocinas pró-inflamatórias.
Posteriormente, Sonis et al. (1999), com base em experimentos laboratoriais e clínicos, descreveram a mucosite como um complexo biológico que ocorreria em quatro fases, sendo que cada fase seria interdependente e decorrente dos efeitos da radioterapia ou da quimioterapia sobre o epitélio, assim como de ações mediadas por citocinas , das condições dos pacientes submetidos a transplante de medula e da microbiota bucal. Essas fases foram, primeiramente, divididas em: fase inflamatória ou vascular, fase epitelial, fase bacteriológica ou ulcerativa e fase reparativa. Atualmente, segundo Peterson (2006), essas fases são definidas em cinco níveis de desenvolvimento (Figura 1).
Boraks (2001) relatou que a mucosite manifesta-se, inicialmente, como um eritema, evoluindo com necroses extensas e superficiais da mucosa bucal e formação de exsudato fibrinoso, em sua porção superficial, associada à candidíase. Sugeriu que alterações vasculares causariam diminuição do aporte sanguíneo à área irradiada, envolvendo os tecidos normais circunvizinhos à região tumoral, que sofreriam de forma mais acentuada os efeitos das radiações. A ulceração seria o fator responsável pelo desencadeamento da colonização bacteriana da lesão e da liberação das toxinas, aumentando a destruição tecidual. A mucosite oral tem manifestação clínica entre o quinto e o sétimo dia a partir do início da radioterapia ou quimioterapia, com maior envolvimento da mucosa não-queratinizada (BENSADOUN et al., 2001). Apresenta um quadro clínico de intensa reação inflamatória das membranas mucosas que revestem a cavidade bucal e orofaringe, levando à sua atrofia e necrose. Como conseqüência, há o aparecimento de áreas de ulcerações que predispõem a instalação de processos infecciosos secundários agravantes (BORAKS, 2001; TOMMASI, 2002) (Figura 2).
Tommasi (2002) definiu a mucosite como uma intensa reação inflamatória das membranas mucosas que revestem a cavidade bucal e orofaringe, envolvendo perda ou diminuição da capacidade de renovação celular da camada basal do epitélio, com atrofia e necrose, com conseqüente aparecimento de áreas de ulcerações que predispõem a instalação de processos infecciosos secundários agravantes. Além disso, referiu que o reflexo das alterações sofridas pelas glândulas salivares, durante a radioterapia, é traduzido por um quadro irreversível de intensa hipossalivação, diminuição do pH salivar, aumento na concentração dos íons cálcio, sódio, potássio, cloreto e magnésio. Assim, o paciente portador dessa hipossalivação, apresenta manifestações como xerostomia, sede excessiva, dificuldade de usar próteses, desconforto bucal noturno, acúmulo de muco, queimação bucal, dificuldade de realização das funções bucais, alterações na percepção dos sabores, alterações dos tecidos moles da boca, cárie de radiação, doença periodontal e modificações da microbiota. Sugeriu como medida paliativa sobre a xerostomia, o uso de substitutos de saliva ou salivas artificiais, referindo, porém, que esses substitutos deixam muito a desejar pelo seu efeito fugaz e ineficácia na defesa imunológica.
Mudanças qualitativas dos componentes da saliva total podem ser alterações causadas pela radioterapia, doenças sistêmicas, medicamentos, inflamação da mucosa, assim como pelo próprio tumor. Como a saliva tem papel fundamental na manutenção da integridade da mucosa irradiada, a ocorrência de hipossalivação e xerostomia presentes em quase todos os pacientes, contribui para o desequilíbrio da microbiota bucal (BORAKS, 2001).
A mucosite oral e a gastrintestinal podem afetar 100% dos pacientes sob quimioterapia de alta dosagem e transplante de medula óssea (BARASCH;
PETERSON, 2003) e 80% dos pacientes que recebem radioterapia para câncer de cabeça e pescoço (RUBENSTEIN; PETERSON; SCHUBERT, 2004). Os sintomas se desenvolvem entre o segundo e o décimo dia, a partir do inicio da terapia, e podem durar duas, três ou mais semanas (SETO et al., 1985). Alguns autores afirmam que a mucosite resultante das modificações no epitélio da mucosa bucal, em decorrência da diminuição da renovação celular, é geralmente notada em doses em torno de 2000cGray, quando a terapia é administrada em doses diárias de 200cGray (CAIELLI; MARTHA; DIB, 1995).
Segundo Boraks (2001), o 21º dia (30Gy) representa um ponto chave, já que depois da terceira semana, são observados sintomas generalizados como distúrbios na alimentação e infecção secundária.
Parise Junior (2000) descreveu o desenvolvimento inicial da mucosite, provocada pelas radiações ionizantes, após 30Gray (terceira semana de tratamento), com desconforto, odinofagia ou disfagia e comprometimento nutricional. Para esse autor, a manifestação clínica mais intensa da mucosite é a ulceração, que constitui porta de entrada para infecções bacterianas, além de rico potencial em induzir seqüelas.
Segundo Berger e Kilroy (2001) existem alguns fatores que contribuem para a instalação da mucosite orofaríngea, relacionados como diretos e indiretos. Os fatores diretos incluem os agentes quimioterápicos, o tempo e dosagem de administração, a dose total e tempo de radioterapia, as injúrias à mucosa por trauma causado pelo uso de próteses, doença periodontal, microbiota bucal, disfunção de glândulas salivares e susceptibilidade do paciente. Os fatores indiretos incluem a mielossupressão, imunossupressão, redução da secreção salivar de Ig A e infecções de etiologia bacteriana, viral ou fúngica.
Fatores de risco, como idade, gênero, status nutricional, microbiota bucal, higiene bucal, função salivar e contagem de neutrófilos têm sido associados com aumento ou diminuição da severidade da mucosite (BARASCH; PETERSON, 2003).
Quanto ao gênero, Chiara (1996) relatou uma incidência de mucosite significativamente maior para o sexo masculino. Ainda permanece mal esclarecida a influência da idade e do gênero na incidência da mucosite bucal (BARASCH; PETERSON, 2003).
Não há evidências suficientes para concluir que cuidados bucais básicos como escovação, fio dental e enxaguatórios possam prevenir ou tratar a mucosite, apesar da importância da higiene na manutenção da saúde bucal. Entretanto, os pesquisadores estudam exaustivamente a eficácia de produtos que possam eliminar ou diminuir drasticamente a quantidade e patogenicidade dos microorganismos envolvidos com a radiomucosite (BORAKS, 1999).
A graduação da mucosite é imprescindível e tem como finalidade primordial, a classificação do grau de severidade das lesões e o acompanhamento da evolução dos sinais e sintomas (BORAKS, 2001).
Existem alguns métodos de se avaliar o grau de severidade da mucosite. Um dos métodos adotados pelos autores é o método preconizado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) ou World Health Organization (WHO), que gradua a mucosite em função das alterações da mucosa bucal, como eritema e ulceração, em combinação a comprometimentos subjetivos e funcionais, como dor e capacidade de ingestão de alimentos (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1979). O método desenvolvido pelo National Cancer Institute (NCI) tem uma escala, adotada para pacientes sob radioterapia, baseada apenas em sinais objetivos, outra escala para
pacientes sob quimioterapia e transplantados de medula óssea, que contempla também elementos subjetivos, como a capacidade de engolir. Alguns grupos de estudo desenvolveram escalas mais direcionadas às ferramentas de pesquisa tentando eliminar completamente os aspectos subjetivos ou avaliá-los de forma independente para depois integrá-los a uma avaliação compreensiva como a Oral Mucosa Rating Scale (OMRS) (SCHUBERT et al., 1992). A Oral Mucositis Assessment Scale (OMAS) é uma escala bastante minuciosa, pois avalia o tamanho das úlceras e a severidade do eritema em relação à localização anatômica das lesões. Também são considerados outros aspectos subjetivos, como a dor e a capacidade de engolir, mas avalia sinais e sintomas de forma separada (SONIS et al., 1999; SPIJKERVET et al., 1989).
Para Berger e Kilroy (2001), um protocolo padronizado é essencial para a prevenção e tratamento da mucosite induzida pela radio e/ou quimioterapia, embora a efetividade e segurança desses tratamentos não estejam bem estabelecidos. Para esses autores, a mucosite não é apenas responsável por intensa sintomatologia dolorosa, mas também por determinar limitação no estado nutricional e diminuir a vontade do paciente em dar continuidade ao tratamento. A severidade do quadro, com extensas úlceras, compromete a qualidade de vida desses pacientes e, muitas vezes, requer hospitalização, com nutrição enteral ou parenteral e uso de narcóticos. Além disso, pode comprometer o tratamento antineoplásico, resultando em sérias complicações clínicas, com geração de altos custos.
Anthony et al. (2006) afirmam que a resposta da mucosa do paciente submetido a tratamento do câncer parece ser controlada por fatores gerais (gênero, raça, doença de base) e fatores teciduais específicos (tipo epitelial, sistema
endócrino intrínseco, meio local microbiano e função). Acreditam que a interação desses elementos, associada ao caráter genético, freqüentemente imprimem o risco, curso e severidade da injúria da mucosa.
Figura 2 – Diversificação dos aspectos clínicos da mucosite oral (Casos clínicos do Instituto de Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho, 2008)
2.4 ANTIMICROBIANOS
Baker (1982) mencionou existirem sete fatores responsáveis pela perda de defesa microbiológica em pacientes irradiados, propiciando o aparecimento de mucosite:
a) dano anatômico (aumenta a permeabilidade tissular);
b) alterações fisiológicas (trocas na composição das proteínas da saliva); c) dificuldade de mobilidade da língua;
d) redução da secreção salivar (mais de 90% após uma dose total de 40Gy);
e) alterações na secreção de IgA (a diminuição do nível de IgA na saliva pode reduzir a atividade antimicrobiana da saliva);
f) alteração do turn-over celular (diminuição da atividade mitótica na camada basal); g) alteração na microbiota (aumento de Lactobacillus).
Spijkervet et al. (1990) avaliaram pacientes portadores de neoplasias malignas de cabeça e pescoço submetidos à radioterapia, referindo ser conduta adequada, a prevenção da mucosite pela eliminação seletiva da microbiota bucal desses pacientes.
Spijkervet (1991) relatou que entre outros microrganismos presentes na
microbiota bucal, o Streptococcus viridans é o mais importante para o
desenvolvimento da radiomucosite. Além disso, para esses autores, quando existe envolvimento das glândulas salivares no campo de atuação da radiação, a secreção salivar diminui drasticamente, o pH salivar diminui para cinco ou quatro e isto contribui para o aumento da microbiota.
Kusler e Rambur (1992) observaram que a erradicação dos bacilos Gram-negativos da orofaringe é extremamente difícil, provavelmente devido ao curto
tempo de contato dos antimicrobianos com a mucosa oral, onde o enxágüe não garante um tempo de contato adequado.
Epstein et al. (1991) sugeriram o uso de clorexidina gel, de uso tópico na
mucosa bucal, para a redução de Streptococcus mutans e Lactobacillus spp, em
pacientes tratados por radioterapia. Esses autores relataram que a clorexidina demonstrou possuir um largo espectro de atividade antimicrobiana tópica, onde seu mecanismo de ação se faz através de uma interação com a membrana citoplasmática, levando a um extravasamento de componentes intracelulares e precipitação de conteúdo citoplasmático. Pelo fato de não ser absorvida pelo trato gastrointestinal, ainda não houveram relatos de toxicidade sistêmica. Os efeitos colaterais que podem ocorrer na cavidade bucal incluem a pigmentação acastanhada dos tecidos e alteração de paladar.
Epstein, Freilich e Le (1993) descreveram que o desenvolvimento de candidíase na mucosa bucal pode estar relacionada à xerostomia, uso de próteses, etilismo e tabagismo, que constituem fatores coadjuvantes no desenvolvimento de fungos do gênero Candida spp.
Singh, Scully e Joyston-Bechal (1996) afirmaram que as infecções orais constituem um problema decorrente da radio e quimioterapia. Além disso, observaram que pacientes com neutropenia resultante da quimioterapia, têm risco de septicemia por infecção por microorganismos componentes da microbiota bucal,
em particular, o -streptococcus hemolíticos ou bactérias Gram-negativas. No caso
de pacientes irradiados, relataram a quebra da homeostase, havendo um aumento