UNIVERSIDADE DE TAUBATÉ Thaís Benedetti Haddad Cappellanes
AVALIAÇÃO DA APLICAÇÃO DO LASER DE BAIXA POTÊNCIA COM OU SEM A ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANO EM RADIOMUCOSITE ORAL
Dissertação apresentada para obtenção do Título de Mestre pelo Programa de Pós-Graduação do Departamento de Odontologia da Universidade de Taubaté.
Área de Concentração: Biologia Odontológica
Orientador: Prof. Dr. Celso Silva Queiroz Co-orientador: Prof. Dr. Silvio Boraks
TAUBATÉ-SP
2008
THAÍS BENEDETTI HADDAD CAPPELLANES
AVALIAÇÃO DA APLICAÇÃO DO LASER DE BAIXA POTÊNCIA COM OU SEM A ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANO EM RADIOMUCOSITE ORAL
Dissertação apresentada para obtenção do Título de Mestre pelo Programa de Pós- Graduação do Departamento de Odontologia da Universidade de Taubaté.
Área de Concentração: Biologia Odontológica
Data:_____________________________
Resultado:_________________________
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr.__________________________________ Universidade de Taubaté Assinatura:________________________________
Prof. Dr.__________________________________ Universidade _____________
Assinatura:________________________________
Prof. Dr.__________________________________ Universidade _____________
Assinatura:________________________________
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AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Celso da Silva Queiroz, pela experiência, ensinamentos, incentivo na busca de novos conhecimentos e principalmente pela oportunidade de poder realizar esse projeto de vida.
Ao Prof. Dr. Sílvio Boraks, pelo respeito, confiança e estímulo em meu crescimento pessoal e profissional.
Á Dra Célia Regina Soares, exemplo de dedicação e competência profissional, sem a qual seria impossível a realização desse estudo.
Ao Prof. Dr. Miguel Mizziara, equipe médica e funcionários do Instituto de Câncer Dr.
Arnaldo Vieira de Carvalho, pela colaboração, amizade e exemplo de profissionalismo.
Ao Instituto de Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho, por acolher e viabilizar o desenvolvimento desse projeto.
À Universidade de Taubaté, pela oportunidade de ampliar meus conhecimentos.
À CAPES, pela bolsa de estudos, sem a qual não teria sido possível realizar esse projeto.
À Profª. Drª Ana Christina Elias Claro, pela dedicação, sensibilidade e equilíbrio nos momentos difíceis.
Ao Prof. Dr. Davi Romeiro, pela orientação precisa no desenvolvimento desse trabalho.
À querida amiga Drª Tania Urbine Tamayo, pela solidariedade e importante colaboração com o material utilizado no estudo.
Aos meus pais, pelo empenho para que eu pudesse realizar meus objetivos de vida.
À minha irmã Vânia, por todo carinho, dedicação e ajuda na realização desse trabalho.
Aos meus jovens colegas de curso, agradeço a oportunidade pelo rico e gratificante convívio.
Aos colegas de equipe da Clínica de Cirurgia e Traumatologia Buco-Maxilo-Facial do Hospital Municipal do Campo Limpo, pela amizade e incentivo.
À Srª. Adriana Pellogia, pela incansável ajuda e orientação.
À Srª. Rita Ortega, pela competência profissional, apoio e inestimável colaboração.
Ao meu marido, Prof. Dr. Carlos Alberto Cappellanes, pela paciência, pelo estímulo, pela orientação científica e pelo apoio fundamental nos momentos críticos, para que eu pudesse realizar esse sonho.
Aos meus filhos, por todo carinho e compreensão pelos momentos em que estive ausente.
E, finalmente, aos pacientes, que voluntariamente confiaram em meu trabalho e ajudaram no meu crescimento profissional.
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Fernando Sabino
RESUMO
A radioterapia tem importante aplicação clínica no tratamento das neoplasias malignas de cabeça e pescoço. A mucosite oral causada pelo efeito das radiações ionizantes, nos tecidos normais, manifesta-se como processo inflamatório reativo, com alta prevalência e diferentes graus de envolvimento tecidual. Os avanços alcançados com os laseres de baixa potência, assim como o uso de alguns fármacos, indicam a possibilidade de adoção de uma estratégia eficaz na terapia da mucosite oral. O presente estudo teve como objetivo avaliar a aplicação do laser de baixa potência associado ou não ao uso de antimicrobiano tópico (clorexidina gel 0,2%) no tratamento da mucosite oral. Quatorze pacientes portadores de neoplasia maligna na região de cabeça e pescoço, com indicação de tratamento radio e ou radioquimioterápico foram alocados em dois grupos: Grupo I: laser e Grupo II: laser e clorexidina. Os pacientes foram submetidos a tratamento profilático e terapêutico durante oito semanas. O grau de severidade da mucosite foi avaliado pelo método da OMS e a dor pela escala visual analógica (EVA). Os resultados mostraram que não houve diferença significativa entre a aplicação do laser isolado ou associado ao uso do antimicrobiano tópico. A laserterapia promoveu redução da dor e do grau de severidade da mucosite oral induzida pela radioterapia. Novos estudos devem ser realizados com a finalidade de serem estabelecidos protocolos padronizados e efetivos na abordagem terapêutica da mucosite oral.
Palavras-chave: Mucosite. Radioterapia. Clorexidina. Laser. Laserterapia.
ABSTRACT
Radiotherapy has an important clinical role in the treatment of the malignant tumors of head and neck. Oral mucositis induced by radiotherapy is a reactive inflammatory process of the oral mucosae with high prevalence and different degrees of tissue involvement. The advances reached with low power lasers devices, as well as the use of some medicines, indicate the possibility of adoption of an efficient strategy in handling with the oral mucositis. The aim of the present study was to evaluate the application of the low power laser associated or not with topical antimicrobials use in oral mucositis treatment. Fourteen patients with head and neck cancer undergoing radiotherapy, with or not associated chemotherapy, were located in two groups:
Group I: laser and Group II: laser and clorexidine. All the patients were submitted to prophylactic and therapeutical treatment during eight weeks. The grade and severity of mucositis was evaluated using the WHO scale and pain was measured by visual analogue scale (VAS). The study showed that there is not significant difference between the use of laser application only or associated with topical antimicrobials.
Lasertherapy promoted decrease of the pain and the severity grade of oral mucositis induced by radiotherapy. New studies must be developed in order to establish standardized and effective protocols in oral mucositis management.
Keywords: Mucositis. Radiotherapy. Clorexidine. Laser. Lasertherapy.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Valores de densidade energética do LBI em função do efeito 42 Tabela 2 - Densidade energética do LBI em função da inflamação 42
Tabela 3 - Fórmula da saliva artificial 50
Tabela 4 - Especificação de equipamento Laser de Baixa Potência (LBI) 50 Tabela 5 - Escala para avaliação da severidade dos sinais e sintomas da
mucosite oral
52
Tabela 6 - Médias e desvios-padrão do grau de mucosite e de dor de cada indivíduo dos grupos I e II
55
Tabela 7 - Distribuição dos valores médios do grau de mucosite e dor para os grupos I (laser) e II (laser+perioxidin®)
56
Tabela 8 - Distribuição dos valores médios do grau de mucosite em função dos grupos e tempos observados
56
Tabela 9 - Distribuição dos valores médios do grau de dor em função dos grupos e tempos observados
57
Tabela 10 - Análise individual do grau de mucosite e de dor nos pacientes do grupo I (laser), durante oito semanas
60
Tabela 11- Análise individual do grau de mucosite e de dor nos pacientes do grupo II (laser + perioxidin®), durante oito semanas
61
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Fases do desenvolvimento da mucosite oral 28 Figura 2 - Diversificação dos aspectos clínicos da mucosite oral 33
Figura 3 - Mucosite oral (casos clínicos) 38
Figura 4 - Mucosite oral associada à Candidíase oral 38 Figura 5 - Foto do equipamento LBI utilizado no estudo 51 Figura 6 - Demonstração da aplicação do Laser de Baixa Potência 51 Figura 7 - Escala Visual Analógica (Mensuração da Dor) 53 Figura 8 - Distribuição dos valores médios do grau de mucosite no grupo I
(laser)
58
Figura 9 - Distribuição dos valores médios do grau de dor no grupo I (laser) 58 Figura10 - Distribuição dos valores médios do grau de mucosite no grupo II
(laser + perioxidin®)
59
Figura11- Distribuição dos valores médios do grau de dor no grupo II (laser + perioxidin®)
60
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
ANVISA cGy CEP
Agência Nacional de Vigilância Sanitária Centigray
Comitê de Ética em Pesquisa Gy
DNA EVA VAS FGF
Gray
Ácido Desoxirribonucléico
Escala Analógica Visual = Visual Analogic Scale Fibloblast Growth Factor
IAVC INCA IgA J
Instituto de Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho Instituto Nacional do Câncer
Imunoglobulina A Joule
Laser Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation LBI
MS NCI OMAS OMS OMRS PDGF
Laser de baixa intensidade Ministério da Saúde
National Cancer Institute
Oral Mucositis Assesment Scale Organização Mundial da Saúde Oral Mucosa Rating Scale Platelet derived Growth Factor
QT RAD RT UNITAU WHO
Quimioterapia
Radiation Absorved Dose Radioterapia
Universidade de Taubaté World Health Organization
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 14
2 REVISÃO DA LITERATURA 18
2.1 RADIOTERAPIA 18
2.1.1 Aspectos biológicos da radioterapia 21
2.2 QUIMIOTERAPIA 25
2.3 MUCOSITE 26
2.4 ANTIMICROBIANOS 34
2.5 LASER 39
3 PROPOSIÇÃO 46
4 MÉTODO 47
4.1 ASPECTOS ÉTICOS 47
4.2 SELEÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS 47
4.2.1 Critérios de inclusão 48
4.2.2 Critérios de exclusão 48
4.3 PREPARAÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS 48
4.4 PROTOCOLO DE TRATAMENTO 49
4.4.1 Saliva artificial 49
4.4.2 Laser 50
4.5 FASE CLÍNICA 51
4.5.1 Tratamento profilático 51
4.5.2 Tratamento terapêutico 52
4.6 AVALIAÇÃO DA MUCOSITE ORAL 52
4.7 AVALIAÇÃO DA DOR 53
4.8 ANÁLISE ESTATÍSTICA 54
5 RESULTADOS 55
6 DISCUSSÃO 62
7 CONCLUSÃO 71
REFERÊNCIAS APÊNDICES
72 77
ANEXOS 79
1 INTRODUÇÃO
O câncer bucal é uma doença de alta incidência, responsável por elevadas taxas de mortalidade em indivíduos com faixa etária economicamente ativa em nosso país, ou por ocasionar sérias limitações, que impedem ou dificultam a reintegração familiar, social e profissional. De acordo com as estimativas do Instituto Nacional do Câncer (INCA), para o ano de 2008, são previstos cerca de 14.160 novos casos de câncer da cavidade oral, segundo localização primária desses tumores, considerando taxas brutas de incidência por cem mil habitantes (BRASIL, 2008).
O diagnóstico precoce do câncer bucal é de fundamental importância para o tratamento e cura dessa complexa patologia, devendo-se destacar a relevância do cirurgião-dentista, tanto no processo de diagnóstico e detecção das alterações das estruturas da boca, como em sua atuação junto a uma equipe multidisciplinar (BORAKS, 2001).
As modalidades terapêuticas utilizadas no tratamento das neoplasias malignas da cavidade oral, em suas fases iniciais, incluem a cirurgia e radioterapia, sendo a quimioterapia, geralmente empregada como recurso coadjuvante do tratamento. A escolha pela melhor e mais adequada opção terapêutica é determinada pela extensão, localização, tipo histológico da lesão, estadiamento da doença, condição clínica do paciente, e pelos objetivos do tratamento – curativo ou paliativo (PARISE JUNIOR, 2000).
A radioterapia aplicada como tratamento eletivo, ou como terapia coadjuvante, nas neoplasias malignas de cabeça e pescoço, favorece a preservação anatômica e funcional das áreas acometidas, porém, pode determinar o
desencadeamento de efeitos colaterais adversos, que englobam reações agudas e complicações tardias. As reações agudas de maior prevalência são a mucosite oral, a xerostomia, a disgeusia e as reações cutâneas. As complicações tardias envolvem necrose tecidual, osteorradionecrose, cáries de irradiação e hipotireoidismo.
(PARISE JUNIOR, 2000).
A mucosite oral decorrente da ação da radiação ionizante, nos tecidos normais, manifesta-se como intensa reação inflamatória das membranas mucosas que revestem a cavidade bucal e orofaringe, levando à atrofia e necrose, com conseqüente desenvolvimento de áreas ulceradas que predispõem processos infecciosos secundários agravantes (TOMMASI, 2002).
A mucosite oral tem manifestação clínica entre o quinto e o sétimo dia a partir do início da radioterapia ou quimioterapia, com maior envolvimento da mucosa não-queratinizada (BENSADOUN et al., 2001). É um fenômeno reversível, porém, em função do grau de severidade das lesões, compromete a qualidade de vida do paciente e, em alguns casos, pode levar à interrupção do tratamento da patologia de base. Provoca dor intensa, dificuldade de alimentação, da fala, do uso de próteses e da higiene bucal, sendo agravada pela xerostomia e/ou hipossalivação, dependendo do número de glândulas envolvidas (BORAKS, 1999). Além disso, por haver um maior comprometimento das áreas não-queratinizadas, como as mucosas do lábio, mucosa jugal, assoalho bucal, face ventral da língua e do palato mole, as lesões da mucosite costumam ser mais intensas nos indivíduos etilistas, tabagistas e naqueles submetidos à quimioterapia coadjuvante (TOMMASI, 2002).
Alguns autores consideram que idade, gênero, estado nutricional, microbiota bucal, higiene bucal, função salivar e contagem de neutrófilos constituem
fatores de risco e podem estar associados com o aumento ou diminuição da severidade da mucosite (BARASCH; PETERSON, 2003).
A deterioração da saúde bucal e os sintomas resultantes da falta de saliva têm uma influência significativa sobre a qualidade de vida do paciente oncológico durante e após o tratamento (JENSEN et al., 2003). Apesar da mucosite não representar um risco de vida, pode causar dor severa e ter grande impacto no estado nutricional e na qualidade de vida do paciente, podendo resultar em sérias complicações clínicas, muitas vezes envolvendo necessidade de hospitalização com altos custos, administração de nutrição enteral ou parenteral e uso de narcóticos.
Além disso, o dano causado à superfície mucosa aumenta o risco de instalação de infecções secundárias, podendo constituir porta de acesso para infecções sistêmicas generalizadas (BENSADOUN et al., 2001).
Muitos pesquisadores têm se dedicado ao estudo da mucosite oral, radio e/ou quimioinduzida, na tentativa de estabelecer protocolos efetivos de tratamento na abordagem desse angustiante quadro patológico, empregando terapêuticas diversas, porém, sem resultados clínicos efetivos. As manobras terapêuticas envolvem o emprego de antimicrobianos, analgésicos e antiinflamatórios, de uso tópico ou sistêmico, agentes sialogogos, protetores celulares, fatores de crescimento tecidual e aplicabilidade dos aparelhos de laser de baixa potência, com a finalidade de obtenção de uma resposta orgânica satisfatória e não, apenas com atuação paliativa.
A aplicação do laser de baixa potência, através de seus efeitos teciduais diretos (bioestimulação, melhora da reparação tecidual, redução da dor e da inflamação), tem mostrado novas perspectivas de abordagem terapêutica da mucosite oral.
A proposta desse estudo foi avaliar um protocolo que associa o uso do laser de baixa potência com o uso de antimicrobiano, no tratamento da mucosite oral, em pacientes submetidos a tratamento radioterápico na região de cabeça e pescoço.
2 REVISÃO DA LITERATURA
Visando um melhor entendimento do assunto a ser abordado, a revisão da literatura foi dividida em cinco temas pertinentes ao projeto:
2.1 Radioterapia 2.2 Quimioterapia 2.3 Mucosite
2.4 Antimicrobianos 2.5 Laser
2.1 RADIOTERAPIA
Logo após sua descoberta em 1895, por Whilhelm C. Roentgen, os raios-X foram utilizados para diagnóstico e terapia. A falta de conhecimentos técnicos e científicos desencadeou o aparecimento de inúmeras e graves complicações, levando as aplicações terapêuticas ao descrédito. Porém, os progressos da física médica na década de trinta, permitiram a quantificação das doses de radiação e o estabelecimento da relação entre a quantidade e efeito biológico (SHABERLE; SILVA, 2000).
Do ponto de vista físico, as radiações podem ser classificadas em eletromagnéticas e corpusculares. As radiações eletromagnéticas, representadas pelos raios gama e os raios x, consistem em ondas com diferentes comprimentos e mesma velocidade. As radiações corpusculares são aquelas que possuem massa (elétrons, prótons e nêutrons) (BORAKS,1999; SEGRETO; SEGRETO, 2000).
Para fins biológicos, as radiações podem ser classificadas em ionizantes e não-ionizantes. As radiações não-ionizantes são aquelas que não possuem energia suficiente para realizar ionização de átomos biologicamente importantes. Em contraste, as radiações ionizantes têm a propriedade de promover um efeito biológico (SEGRETO; SEGRETO, 2000).
Em 1953, com a finalidade de expressar a quantidade de radiação absorvida pelos tecidos, foi proposta, inicialmente, uma unidade internacional= rad (radiation absorbed dose), que é a diferença entre a radiação aplicada e a que atravessa os tecidos. A partir de 1980, esta unidade foi substituída pelo ¨Gray¨ (Gy), que corresponde a 1rad e representa sempre a absorção de 1J/kg (BORAKS,1999;
JHAM; FREIRE, 2006).
As radiações ionizantes podem retardar ou paralisar o metabolismo celular ou mesmo destruir células vivas, dependendo da absorção pelos tecidos, da intensidade e do tempo. O corpo humano possui um conjunto de tecidos com diferentes níveis de radiossensibilidade. Baseando-se na lei de Bergonie e Tribondeau datada de 1906: “o efeito das radiações é maior nas células menos diferenciadas e com maior capacidade proliferativa”, pode-se dizer que a radiossensibilidade é inversamente proporcional ao grau de diferenciação celular, o que confere uma seletividade parcial às células tumorais, com maior poder de divisão celular (BORAKS, 1999). De acordo com a maior ou menor sensibilidade às radiações ionizantes, os tecidos podem ser classificados em três grupos:
a) Radiossensíveis: são os tecidos destruídos por doses de até 2500 rads - tecido sanguíneo, epitélio mucoso, tecidos germinativos do testículo e ovário;
b) Radioreativos: são os tecidos destruídos por doses situadas entre 2500 e 5000rads - pele e anexos, endotélio vascular, glândulas salivares, ossos e cartilagens jovens;
c) Radioresistentes: são os tecidos destruídos por doses superiores a 5000rads - tecido renal, hepático, glândulas endócrinas, hipófise, tireóide, paratireóides, pâncreas, glândula supra-renal, ossos e cartilagens maduras.
Em princípio, o tratamento radioterápico é planejado de acordo com o tipo de tumor e o estágio da doença. Porém, há outros fatores que influenciam na decisão terapêutica e incluem a localização anatômica, o potencial envolvimento dos tecidos adjacentes, evidência clínica de disseminação nodal regional, tipo histológico e grau, margens tumorais, status de desempenho do paciente, fatores psicossociais, preferências pessoais do paciente e terapia prévia. (PARISE JUNIOR, 2000).
Em geral, as aplicações são diárias, obedecendo a intervalos programados pelo médico. Durante o tratamento é feito um acompanhamento das reações do organismo ao tratamento. A reação orgânica é um dos fatores importantes na determinação da duração do tratamento, assim como a resposta do tumor às aplicações. Altas doses de radiação destroem o tumor, mas também podem atingir os tecidos normais causando efeitos colaterais, que podem determinar a interrupção do tratamento (JHAM; FREIRE, 2006).
A maioria dos pacientes submetidos a radioterapia recebe uma dose total de 50-70Gy como dose curativa. As doses são fracionadas em um período de cinco a sete semanas, uma vez ao dia, cinco dias por semana, com dose diária de aproximadamente 2Gy, sendo que cada sessão dura, em média, de cinco a vinte minutos (CAIELLI et al.,1995).
As doses fracionadas compõem os 5Rs da radiobiologia, com base nos seguintes fundamentos: reoxigenação, redistribuição, recrutamento, repopulação e regeneração (CAIELLI et al.,1995).
2.1.1 Aspectos Biológicos da Radioterapia
Segreto e Segreto (2000) descreveram que o uso da radiação ionizante, como agente terapêutico, promove a ionização do meio onde incide, tornando-o eletricamente instável. Assim, as radiações ionizantes agem sobre o DNA nuclear determinando a morte ou perda de capacidade de reprodução da célula. Como o conteúdo do DNA duplica durante a mitose, células com alto grau de atividade mitótica são mais radiossensíveis do que aquelas com baixa taxa de mitose. A ação da radiação pode ser direta ou indireta:
a) ação direta: a molécula de DNA é clivada, o que interfere no processo de duplicação;
b) ação indireta: A água é dissociada em H+ e OH-, sendo que o OH- reage com as bases do DNA, interferindo no processo de duplicação. Como a água representa a maior parte do conteúdo celular, o efeito indireto é proporcionalmente mais importante que o direto. A presença de oxigênio induz à formação de radicais livres peroxidantes, que não permitem a recombinação para a molécula original, levando ao aumento de radicais livres, com maior potencial lesivo.
Segundo Murad e Katz (1996), ocorre o “efeito oxigênio”: quando a célula fixa oxigênio, aumenta sua radiossensibilidade em até três vezes.
As alterações provocadas pelas radiações ionizantes sobre as células podem ser divididas em alterações morfológicas nucleares e alterações morfológicas citoplasmáticas (BORAKS, 1999):
a) alterações morfológicas nucleares: vacuolização e picnose do núcleo, aumento de volume dos cromossomos, fragmentação dos cromossomos, aumento excessivo do núcleo, presença de colorações atípicas;
b) alterações morfológicas citoplasmáticas: vacuolização, degeneração das estruturas citoplasmáticas e presença de colorações atípicas.
Também existem diferenças na resposta radiobiológica entre o tecido normal e o tumoral, assim como entre os diferentes tecidos normais. A resposta está relacionada com a capacidade da célula em reparar ou não as lesões radioinduzidas, onde podemos agrupar os tecidos de resposta rápida e os de resposta lenta.
Os tecidos de resposta rápida, tais como, pele, mucosas, tecido hemocitopoiético, tecido linfóide, aparelho digestivo, ovário e certos tumores são aqueles que apresentam as manifestações clínicas de lesão em curto período de tempo depois da irradiação e possuem alta atividade mitótica (fase bastante radiossensível do ciclo celular) e grande susceptibilidade à apoptose.
Os tecidos de resposta lenta, como o tecido ósseo, conjuntivo, muscular e nervoso, são aqueles que apresentam suas alterações em tempo mais prolongado após irradiação e que possuem baixa atividade proliferativa e menor susceptibilidade à apoptose.
Durante a radioterapia, são usadas habitualmente doses fracionadas de radiação em campos localizados. No entanto, é inevitável que parte do tecido normal seja incluído no campo a ser irradiado. É de suma importância que a tolerância dos
tecidos normais seja respeitada. Se a dose de tolerância for ultrapassada, poderão ocorrer alterações importantes e irreversíveis, pois a dose de tolerância varia em relação às das características biológicas do tecido, do volume de tecido irradiado, tipo de radiação e fracionamento da dose. Logo, a dose deve estar no máximo da potência necessária, produzindo efeitos colaterais mínimos aceitáveis (BORAKS, 1999).
Segreto e Segreto (2000) relataram que a exposição a doses baixas e freqüentes determina como efeitos biológicos mais relevantes a mutação e a carcinogênese. Nas doses maiores de radiação, há o predomínio de morte celular e não de transformação celular, podendo ocorrer lesão nas células da camada basal da epiderme, que sofrem apoptose e /ou morte clonogênica, assim como lesão nos melanócitos, com deposição de melanina na derme, que se não for fagocitada, determina presença de hiperpigmentação.
Alterações vasculares, como a obliteração, são causadas parcialmente pela liberação de fatores de crescimento derivado de plaquetas – PDGF (¨platelet derived growth factor¨) e o FGF (¨fibroblast growth factor¨) das células endoteliais – que atuam como fatores parácrinos para o crescimento de músculo liso, acarretando espessamento da camada íntima dos vasos. Após a irradiação, a pele pode apresentar radiodermite aguda ou crônica. Dependendo do sítio de irradiação, pode haver o envolvimento de outras áreas do corpo como: orofaringe, esôfago, intestino, bexiga, tecido hemocitopoiético, órgãos reprodutivos, rim, sistema nervoso, ossos e cartilagens, olhos e pulmões. Além disso, nos casos de irradiação do corpo inteiro, com doses únicas acima de 0,5Gy, há ocorrência da Síndrome aguda da radiação (SAR), observada após a explosão da bomba atômica em Hiroshima e Nagasaki, testes nucleares no Pacífico e em acidentes como os de Chernobyl e Goiânia, onde
observa-se a falência em três órgãos e sistemas: hemocitopoiético (doses entre 1 a 10Gy), gastrointestinal (doses entre 10 e 50Gy) e sistema nervoso central (doses acima de 50Gy) (SEGRETO; SEGRETO, 2000).
As alterações provocadas pela irradiação de uma parte do corpo, em geral, nos pacientes que se submetem ao tratamento radioterápico, muitas vezes é mascarada, pois esses pacientes encontram-se debilitados em função do próprio tumor ou pela extensão da lesão (BORAKS,1999).
As complicações relacionadas ao tratamento radioterápico dos pacientes portadores de neoplasias malignas da cabeça e pescoço envolvem as reações agudas e as complicações tardias. As reações agudas abrangem os quadros de mucosite, xerostomia, perda do paladar e reações cutâneas. Já as complicações tardias estão relacionadas à necrose tecidual, osteorradionecrose e hipotireoidismo (PARISE JUNIOR, 2000).
Fatores de risco, como idade, gênero, status nutricional, microbiota bucal, higiene bucal, função salivar e contagem de neutrófilos têm sido associados com aumento ou diminuição da severidade da mucosite (BARASCH; PETERSON, 2003). Em relação à idade, pode ser observado um aumento na prevalência de mucosite em pacientes pediátricos comparados a adultos com o mesmo tipo de tumor (SONIS; SONIS; LIBERMAN, 1978).
Em relação ao aumento na prevalência e severidade da mucosite em pacientes mais velhos, alguns dados biológicos indicam um aumento na sensibilidade à radioterapia pela redução do reparo enzimático/DNA. Os pacientes idosos devem ser observados com maior atenção durante a radioterapia, principalmente porque a perda de eletrólitos ou fluídos não são bem tolerados (GEINITZ; ZIMMERMANN; MOLLS, 1999). Outro fator agravante está relacionado
às modificações que ocorrem na mucosa bucal do idoso, como a diminuição da espessura do epitélio bucal, que interfe diretamente na ingestão alimentar e na perda do apetite, por desencadear um aumento da sensibilidade da mucosa oral, com sensação de ardor (CAMPOS; MONTEIRO; ORNELAS, 2000).
2.2 QUIMIOTERAPIA
Quimioterapia (QT) é o nome genérico atribuído ao tratamento de qualquer doença por meio de substâncias químicas tóxicas. Pode, também, ser definida como o método que utiliza compostos químicos (quimioterápicos) no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é denominada de QT antineoplásica ou antiblástica (FREIRE, 2004).
Segundo Freire (2004) a quimioterapia pode ser feita com a aplicação de um ou mais quimioterápicos. O uso de drogas isoladas (monoquimioterapia) mostrou-se ineficaz na maioria dos tumores, sendo de uso restrito. No entanto, a poliquimioterapia tem sua eficácia comprovada, tendo como objetivos atingir populações celulares em diferentes fases do ciclo celular, utilizar a ação sinérgica das drogas, diminuir o desenvolvimento da resistência às drogas e promover maior resposta por dose administrada, podendo ser usada em combinação com a cirurgia e a radioterapia.
As modalidades terapêuticas mais importantes adotadas no tratamento do carcinoma espinocelular da cavidade oral, em suas fases iniciais, são a cirurgia e a radioterapia, sendo que a quimioterapia tem seu papel estabelecido em pacientes com doença recidivada ou metastática, com finalidade paliativa. O aumento de
interesse, nessa área, decorre da aplicação de alguns novos agentes quimioterápicos, como taxanos, gemcitabina, inibidores de topoisomerase I e análogos de platina, que demonstraram atividade antitumoral, em uso isolado ou em associações, na utilização da quimioterapia em caráter neo-adjuvante (indução), antes do tratamento local com cirurgia e radioterapia, apresentando altas taxas de resposta e ainda da combinação de quimioterapia e radioterapia, com o intuito de potencializar a atividade antitumoral e a prevenção de metástases (PARISE JUNIOR, 2000).
As complicações orais decorrentes da radioterapia, assim como da quimioterapia, variam em padrão, duração e número, sendo que nem todo paciente é susceptível ao desenvolvimento de efeitos colaterais. Os agentes antineoplásicos afetam tanto as células normais como as células neoplásicas, acarretando um maior dano às células malignas em função das diferenças quantitativas entre os processos metabólicos dessas duas populações celulares. Diversos órgãos e sistemas podem ser atingidos, provocando efeitos colaterais e toxicidade. A mucosite quimioinduzida constitui um fator de desconforto e de limitação do tratamento, pois ocorre uma interferência no ciclo celular das células da mucosa oral, impedindo sua renovação e favorecendo a instalação do quadro de mucosite (FREIRE, 2004).
2.3 MUCOSITE
A mucosite induzida pelas radiações ionizantes é um processo inflamatório reativo da mucosa bucal decorrente da radioterapia aplicada a pacientes portadores de câncer (95% dos pacientes portadores de carcinoma espinocelular)
de cabeça e pescoço em geral, e da boca em particular, cujo feixe central atingiu a mucosa bucal (BORAKS, 1999).
Squier (1990) relatou que a radioterapia poderia comprometer as células do epitélio bucal, que têm proliferação rápida, durante o tratamento das neoplasias de cabeça e pescoço. Ocorreria atrofia e ulceração, sendo que a ulceração seria mais evidente na mucosa de revestimento do que na mucosa mastigatória e pele.
Haveria, ainda, hialinização do colágeno, hipovascularização e isquemia. Essas alterações resultariam em redução da função protetora da mucosa, comprometendo sua capacidade de regeneração, sua resistência à entrada de microorganismos patogênicos e risco de instalação de infecções locais e sistêmicas.
A mucosite oral caracteriza-se pela interação de diversos fatores que ocorrem durante o curso do tratamento radioterápico, porém o seu mecanismo fisiopatológico ainda permanece desconhecido. Sonis (1998) propôs que esse processo poderia ser responsável por envolver a liberação de radicais livres de oxigênio que ativariam fatores de transcrição envolvidos na expressão de uma variedade de proteínas, principalmente as citocinas pró-inflamatórias.
Posteriormente, Sonis et al. (1999), com base em experimentos laboratoriais e clínicos, descreveram a mucosite como um complexo biológico que ocorreria em quatro fases, sendo que cada fase seria interdependente e decorrente dos efeitos da radioterapia ou da quimioterapia sobre o epitélio, assim como de ações mediadas por citocinas , das condições dos pacientes submetidos a transplante de medula e da microbiota bucal. Essas fases foram, primeiramente, divididas em: fase inflamatória ou vascular, fase epitelial, fase bacteriológica ou ulcerativa e fase reparativa. Atualmente, segundo Peterson (2006), essas fases são definidas em cinco níveis de desenvolvimento (Figura 1).
Boraks (2001) relatou que a mucosite manifesta-se, inicialmente, como um eritema, evoluindo com necroses extensas e superficiais da mucosa bucal e formação de exsudato fibrinoso, em sua porção superficial, associada à candidíase.
Sugeriu que alterações vasculares causariam diminuição do aporte sanguíneo à área irradiada, envolvendo os tecidos normais circunvizinhos à região tumoral, que sofreriam de forma mais acentuada os efeitos das radiações. A ulceração seria o fator responsável pelo desencadeamento da colonização bacteriana da lesão e da liberação das toxinas, aumentando a destruição tecidual. A mucosite oral tem manifestação clínica entre o quinto e o sétimo dia a partir do início da radioterapia ou quimioterapia, com maior envolvimento da mucosa não-queratinizada (BENSADOUN et al., 2001). Apresenta um quadro clínico de intensa reação inflamatória das membranas mucosas que revestem a cavidade bucal e orofaringe, levando à sua atrofia e necrose. Como conseqüência, há o aparecimento de áreas de ulcerações que predispõem a instalação de processos infecciosos secundários agravantes (BORAKS, 2001; TOMMASI, 2002) (Figura 2).
Figura 1 - Fases do Desenvolvimento da Mucosite Oral (adaptada de PETERSON, 2006)
Tommasi (2002) definiu a mucosite como uma intensa reação inflamatória das membranas mucosas que revestem a cavidade bucal e orofaringe, envolvendo perda ou diminuição da capacidade de renovação celular da camada basal do epitélio, com atrofia e necrose, com conseqüente aparecimento de áreas de ulcerações que predispõem a instalação de processos infecciosos secundários agravantes. Além disso, referiu que o reflexo das alterações sofridas pelas glândulas salivares, durante a radioterapia, é traduzido por um quadro irreversível de intensa hipossalivação, diminuição do pH salivar, aumento na concentração dos íons cálcio, sódio, potássio, cloreto e magnésio. Assim, o paciente portador dessa hipossalivação, apresenta manifestações como xerostomia, sede excessiva, dificuldade de usar próteses, desconforto bucal noturno, acúmulo de muco, queimação bucal, dificuldade de realização das funções bucais, alterações na percepção dos sabores, alterações dos tecidos moles da boca, cárie de radiação, doença periodontal e modificações da microbiota. Sugeriu como medida paliativa sobre a xerostomia, o uso de substitutos de saliva ou salivas artificiais, referindo, porém, que esses substitutos deixam muito a desejar pelo seu efeito fugaz e ineficácia na defesa imunológica.
Mudanças qualitativas dos componentes da saliva total podem ser alterações causadas pela radioterapia, doenças sistêmicas, medicamentos, inflamação da mucosa, assim como pelo próprio tumor. Como a saliva tem papel fundamental na manutenção da integridade da mucosa irradiada, a ocorrência de hipossalivação e xerostomia presentes em quase todos os pacientes, contribui para o desequilíbrio da microbiota bucal (BORAKS, 2001).
A mucosite oral e a gastrintestinal podem afetar 100% dos pacientes sob quimioterapia de alta dosagem e transplante de medula óssea (BARASCH;
PETERSON, 2003) e 80% dos pacientes que recebem radioterapia para câncer de cabeça e pescoço (RUBENSTEIN; PETERSON; SCHUBERT, 2004). Os sintomas se desenvolvem entre o segundo e o décimo dia, a partir do inicio da terapia, e podem durar duas, três ou mais semanas (SETO et al., 1985). Alguns autores afirmam que a mucosite resultante das modificações no epitélio da mucosa bucal, em decorrência da diminuição da renovação celular, é geralmente notada em doses em torno de 2000cGray, quando a terapia é administrada em doses diárias de 200cGray (CAIELLI; MARTHA; DIB, 1995).
Segundo Boraks (2001), o 21º dia (30Gy) representa um ponto chave, já que depois da terceira semana, são observados sintomas generalizados como distúrbios na alimentação e infecção secundária.
Parise Junior (2000) descreveu o desenvolvimento inicial da mucosite, provocada pelas radiações ionizantes, após 30Gray (terceira semana de tratamento), com desconforto, odinofagia ou disfagia e comprometimento nutricional.
Para esse autor, a manifestação clínica mais intensa da mucosite é a ulceração, que constitui porta de entrada para infecções bacterianas, além de rico potencial em induzir seqüelas.
Segundo Berger e Kilroy (2001) existem alguns fatores que contribuem para a instalação da mucosite orofaríngea, relacionados como diretos e indiretos. Os fatores diretos incluem os agentes quimioterápicos, o tempo e dosagem de administração, a dose total e tempo de radioterapia, as injúrias à mucosa por trauma causado pelo uso de próteses, doença periodontal, microbiota bucal, disfunção de glândulas salivares e susceptibilidade do paciente. Os fatores indiretos incluem a mielossupressão, imunossupressão, redução da secreção salivar de Ig A e infecções de etiologia bacteriana, viral ou fúngica.
Fatores de risco, como idade, gênero, status nutricional, microbiota bucal, higiene bucal, função salivar e contagem de neutrófilos têm sido associados com aumento ou diminuição da severidade da mucosite (BARASCH; PETERSON, 2003).
Quanto ao gênero, Chiara (1996) relatou uma incidência de mucosite significativamente maior para o sexo masculino. Ainda permanece mal esclarecida a influência da idade e do gênero na incidência da mucosite bucal (BARASCH;
PETERSON, 2003).
Não há evidências suficientes para concluir que cuidados bucais básicos como escovação, fio dental e enxaguatórios possam prevenir ou tratar a mucosite, apesar da importância da higiene na manutenção da saúde bucal. Entretanto, os pesquisadores estudam exaustivamente a eficácia de produtos que possam eliminar ou diminuir drasticamente a quantidade e patogenicidade dos microorganismos envolvidos com a radiomucosite (BORAKS, 1999).
A graduação da mucosite é imprescindível e tem como finalidade primordial, a classificação do grau de severidade das lesões e o acompanhamento da evolução dos sinais e sintomas (BORAKS, 2001).
Existem alguns métodos de se avaliar o grau de severidade da mucosite.
Um dos métodos adotados pelos autores é o método preconizado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) ou World Health Organization (WHO), que gradua a mucosite em função das alterações da mucosa bucal, como eritema e ulceração, em combinação a comprometimentos subjetivos e funcionais, como dor e capacidade de ingestão de alimentos (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1979). O método desenvolvido pelo National Cancer Institute (NCI) tem uma escala, adotada para pacientes sob radioterapia, baseada apenas em sinais objetivos, outra escala para
pacientes sob quimioterapia e transplantados de medula óssea, que contempla também elementos subjetivos, como a capacidade de engolir. Alguns grupos de estudo desenvolveram escalas mais direcionadas às ferramentas de pesquisa tentando eliminar completamente os aspectos subjetivos ou avaliá-los de forma independente para depois integrá-los a uma avaliação compreensiva como a Oral Mucosa Rating Scale (OMRS) (SCHUBERT et al., 1992). A Oral Mucositis Assessment Scale (OMAS) é uma escala bastante minuciosa, pois avalia o tamanho das úlceras e a severidade do eritema em relação à localização anatômica das lesões. Também são considerados outros aspectos subjetivos, como a dor e a capacidade de engolir, mas avalia sinais e sintomas de forma separada (SONIS et al., 1999; SPIJKERVET et al., 1989).
Para Berger e Kilroy (2001), um protocolo padronizado é essencial para a prevenção e tratamento da mucosite induzida pela radio e/ou quimioterapia, embora a efetividade e segurança desses tratamentos não estejam bem estabelecidos. Para esses autores, a mucosite não é apenas responsável por intensa sintomatologia dolorosa, mas também por determinar limitação no estado nutricional e diminuir a vontade do paciente em dar continuidade ao tratamento. A severidade do quadro, com extensas úlceras, compromete a qualidade de vida desses pacientes e, muitas vezes, requer hospitalização, com nutrição enteral ou parenteral e uso de narcóticos. Além disso, pode comprometer o tratamento antineoplásico, resultando em sérias complicações clínicas, com geração de altos custos.
Anthony et al. (2006) afirmam que a resposta da mucosa do paciente submetido a tratamento do câncer parece ser controlada por fatores gerais (gênero, raça, doença de base) e fatores teciduais específicos (tipo epitelial, sistema
endócrino intrínseco, meio local microbiano e função). Acreditam que a interação desses elementos, associada ao caráter genético, freqüentemente imprimem o risco, curso e severidade da injúria da mucosa.
Figura 2 – Diversificação dos aspectos clínicos da mucosite oral (Casos clínicos do Instituto de Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho, 2008)
2.4 ANTIMICROBIANOS
Baker (1982) mencionou existirem sete fatores responsáveis pela perda de defesa microbiológica em pacientes irradiados, propiciando o aparecimento de mucosite:
a) dano anatômico (aumenta a permeabilidade tissular);
b) alterações fisiológicas (trocas na composição das proteínas da saliva);
c) dificuldade de mobilidade da língua;
d) redução da secreção salivar (mais de 90% após uma dose total de 40Gy);
e) alterações na secreção de IgA (a diminuição do nível de IgA na saliva pode reduzir a atividade antimicrobiana da saliva);
f) alteração do turn-over celular (diminuição da atividade mitótica na camada basal);
g) alteração na microbiota (aumento de Lactobacillus).
Spijkervet et al. (1990) avaliaram pacientes portadores de neoplasias malignas de cabeça e pescoço submetidos à radioterapia, referindo ser conduta adequada, a prevenção da mucosite pela eliminação seletiva da microbiota bucal desses pacientes.
Spijkervet (1991) relatou que entre outros microrganismos presentes na microbiota bucal, o Streptococcus viridans é o mais importante para o desenvolvimento da radiomucosite. Além disso, para esses autores, quando existe envolvimento das glândulas salivares no campo de atuação da radiação, a secreção salivar diminui drasticamente, o pH salivar diminui para cinco ou quatro e isto contribui para o aumento da microbiota.
Kusler e Rambur (1992) observaram que a erradicação dos bacilos Gram-negativos da orofaringe é extremamente difícil, provavelmente devido ao curto
tempo de contato dos antimicrobianos com a mucosa oral, onde o enxágüe não garante um tempo de contato adequado.
Epstein et al. (1991) sugeriram o uso de clorexidina gel, de uso tópico na mucosa bucal, para a redução de Streptococcus mutans e Lactobacillus spp, em pacientes tratados por radioterapia. Esses autores relataram que a clorexidina demonstrou possuir um largo espectro de atividade antimicrobiana tópica, onde seu mecanismo de ação se faz através de uma interação com a membrana citoplasmática, levando a um extravasamento de componentes intracelulares e precipitação de conteúdo citoplasmático. Pelo fato de não ser absorvida pelo trato gastrointestinal, ainda não houveram relatos de toxicidade sistêmica. Os efeitos colaterais que podem ocorrer na cavidade bucal incluem a pigmentação acastanhada dos tecidos e alteração de paladar.
Epstein, Freilich e Le (1993) descreveram que o desenvolvimento de candidíase na mucosa bucal pode estar relacionada à xerostomia, uso de próteses, etilismo e tabagismo, que constituem fatores coadjuvantes no desenvolvimento de fungos do gênero Candida spp.
Singh, Scully e Joyston-Bechal (1996) afirmaram que as infecções orais constituem um problema decorrente da radio e quimioterapia. Além disso, observaram que pacientes com neutropenia resultante da quimioterapia, têm risco de septicemia por infecção por microorganismos componentes da microbiota bucal, em particular, o -streptococcus hemolíticos ou bactérias Gram-negativas. No caso de pacientes irradiados, relataram a quebra da homeostase, havendo um aumento da colonização por fungos e bactérias Gram-negativas.
Scully e Epstein (1996) relataram que o uso tópico do gluconato de clorexidina ajuda a reduzir microorganismos como S.mutans e Lactobacillus e
embora a clorexidina tenha demonstrado ineficiência em alguns estudos, os autores atestam o seu valor clínico, particularmente no controle da placa bacteriana e, em alguns casos, na redução da candidíase oral.
Boraks (1999) relatou como efeito colateral indesejável da radioterapia, o aumento significativo da microbiota bucal, notando-se o desenvolvimento excessivo de bactérias como Streptococcus spp, Lactobacillus spp, Candida spp entre outros.
Refere, também, não existirem evidências suficientes para concluir que cuidados bucais básicos como escovação, fio dental e enxaguatórios possam prevenir ou tratar a mucosite, apesar da importância da higiene na manutenção da saúde bucal.
Entretanto, os pesquisadores estudam exaustivamente a eficácia de produtos que possam eliminar ou diminuir drasticamente a quantidade e patogenicidade dos microorganismos envolvidos com a radiomucosite.
Epstein, Silverman Junior e Paggiarno (2001) recomendaram o uso tópico de hidroclorato de benzidamina para o tratamento da mucosite oral, relacionada com a radioterapia de média dosagem, por sua ação antiinflamatória, analgésica e antimicrobiana.
Bensadoun et al. (2001) afirmaram que um protocolo padronizado é essencial ao tratamento da mucosite radio e/ou quimioinduzida, embora a eficácia e segurança da maioria dos protocolos não esteja bem estabelecida. Relatam que simultaneamente aos cuidados orais básicos (higiene oral e controle de placa), uso de colutórios bucais (soluções salinas, bicarbonatadas, clorexidina, água pura), de substâncias de ação protetora da mucosa oral (anti-ácidos, sucralfato, caolin- pectina, Zilactin), de anestésicos tópicos (lidocaína, benzocaína, cocaína, anti- histamínicos), de analgésicos (não-esteroidais, não-opiáceos e opióides), de antiinflamatórios (não-esteroidais, esteroidais e misoprostol), de agentes
antimicrobianos sistêmicos (antibióticos, anti-fúngicos e anti-virais) e de uso tópico (clorexidina, povidine, iodo, soluções antibióticas e anti-fúngicas), muitos agentes têm sido testados como as citocinas e os fatores de crescimento (epidermal growth factors: TGF 3, KGF-1, KGF-2,GM-CSF, GCSF), protetores biológicos das mucosas (amifostina, pentoxifilina, IL-11), crioterapia (“ice chips”), e aplicação do laser de baixa intensidade.
El-Sayed et al. (2002) em estudo realizado para avaliar a toxicidade e eficácia microbiológica de soluções para bochechos em pacientes submetidos a radioterapia, empregaram soluções contendo bacitracina, clotrimazol e gentamicina, de uso diário. Os autores não encontraram significativos efeitos colaterais e os colutórios foram bem tolerados pelos pacientes. A avaliação microbiológica mostrou eliminação dos fungos em todos os pacientes. A maioria dos pacientes teve redução de bacilos Gram-negativos.
Castro et al. (2002), com o intuito de evitar a ocorrência de infecções oportunistas como candidíase, recomendaram o uso de bochechos diários com digluconato de clorexidina 0,2% ou 0,1% em solução aquosa, de acordo com a tolerância do paciente. Se ainda houver instalação da candidíase, deve ser administrada medicação tópica (nistatina, solução oral) ou sistêmica (anfoterecina B, fluconazol, cetoconazol, itraconazol) (Figura 3 e 4).
Labbate, Lhen e Denardin (2003), em estudo desenvolvido com o objetivo de avaliar o efeito protetor do gluconato de clorexidina a 0,12% (dois bochechos diários) sobre a mucosa oral, durante o tratamento radioterápico fracionado, observaram que não houve eliminação das lesões da mucosa, mas ocorreu diminuição significativa de efeitos deletérios sobre a mucosa bucal.
Rubenstein, Peterson e Schubert (2004) relataram que o uso de preparações tópicas contendo ingredientes como lidocaína, benzocaína, leite de magnésia, kaolin, pectina, clorexidina e difenidramina têm sido difundidos e utilizados amplamente, porém sem a existência de evidências significativas de sua eficácia no tratamento da mucosite oral.
Almeida et al. (2004) preconizaram, para o tratamento e controle da candidíase, o uso de antifúngicos tópicos e sistêmicos, sendo que, nas candidíases orais associadas à radioterapia, utiliza-se suspensão oral, cem mil unidades por ml, quatro vezes ao dia ou mais, com orientação de permanência do líquido na boca por alguns minutos, e depois, sua deglutição. Referiram que a orientação de higiene oral contribui com a diminuição na contagem dos microrganismos e melhora a ação do fármaco. Citam ainda, que os imidazóis, como o clotrimazol e o cetoconazol, também podem ser administrados, embora o uso do cetoconazol demande teste das funções hepáticas. E, em casos raros de infecção sistêmica, parece que o fluconazol, um triazol, é mais eficaz do que o cetoconazol e menos tóxico para a as células hepáticas.
Figura 3 – Mucosite oral (IAVC, 2008) Figura 4 – Mucosite oral associada à candidíase oral (IAVC, 2008)
2.5 LASER
O laser (“Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation”) apresenta propriedades terapêuticas e tem sido empregado no tratamento das mais diversas patogenias. O uso da terapia a laser, em baixa intensidade, vem sendo pesquisado com o objetivo de estabelecer novos protocolos preventivos e de tratamento dos quadros de mucosite (FREIRE, 2004).
Nos últimos anos vêm se acumulando evidências clínicas de que o uso do laser de baixa potência pode reduzir a dor e a inflamação causadas pela mucosite (RUBENSTEIN; PETERSON; SCHUBERT, 2004).
O laser de baixa intensidade (LBI), associado aos seus três reconhecidos mecanismos de ação (analgésico, antiinflamatório e bioestimulação), pode ser um método de escolha no controle da mucosite oral, podendo trazer grandes avanços no campo da oncologia (BENSADOUN et al., 2001).
Segundo Genovese (2000), os aparelhos de laser de baixa potência, ou baixa intensidade, também denominados SOFT-LASER, LASER MOLE ou LASER FRIO, promovem emissão de radiações de baixa potência, sem potencial destrutivo.
Seus efeitos terapêuticos envolvem ação analgésica, antiinflamatória e de bioestimulação, que variam de forma individual. Pode ser aplicado de forma puntual, em varredura ou por zona, depositando uma quantidade elevada de fótons que são, em parte, repelidos ao tentarem penetrar no meio biológico. O restante é absorvido pelos tecidos, sendo que essa absorção se efetua nas camadas superficiais. A energia depositada nos tecidos se transforma imediatamente em outro tipo de energia ou efeito biológico, que são os chamados efeitos primários ou diretos (bioquímico, bioelétrico e bioenergético). Esses efeitos primários ou diretos,
provocados pela mesma absorção e desenvolvidos no próprio tecido e tecidos vizinhos, provocam dois grandes efeitos secundários ou indiretos (estímulo à microcirculação e estímulo ao trofismo celular).
a) Efeitos primários ou diretos:
a.1) Efeito bioquímico - controla a produção de substâncias liberadas nos fenômenos de dor e inflamação, como as prostaglandinas, prostaciclinas, histamina, serotonina, bradicinina e leucotrienos. Modifica as reações enzimáticas normais, tanto no sentido de excitação como de inibição, como são a produção de ATP e a síntese das prostaglandinas. Além disso, deve-se destacar ainda como efeito bioquímico, a ação fibrinolítica dos raios laser.
a.2) Efeito bioelétrico - toda célula tem em seu interior mais cargas negativas do que positivas. No meio exterior, existem substâncias de cargas positivas como o Sódio e Potássio. A diferença de potencial decorrente da existência de diferentes concentrações de íons positivos ou negativos dentro ou fora da célula, mantém a pressão osmótica da membrana celular, determinando a permeabilidade dessa membrana e agindo no limiar da condução da dor, impedindo que os estímulos dolorosos se transmitam aos centros superiores. Em condições patológicas, as células não podem manter seu potencial de membrana, isto é, o gradiente iônico de ambos os lados dessa membrana se transforma, podendo chegar a zero ou inclusive inverter-se. Então, as ações terapêuticas do laser se manifestam das seguintes formas: de modo direto, atuando sobre a mobilidade iônica; ou de modo indireto, aumentando a quantidade de ATP produzida pela célula. O efeito bioelétrico da radiação laser ajuda a normalizar o potencial de membrana, atuando como reequilibrante e normalizador da atividade funcional da célula.
a.3) Efeito bioenergético: pode-se admitir que as radiações laser proporcionam às células, tecidos e organismos, em conjunto, uma energia válida e que estimula, em todos os níveis, o trofismo, normalizando as deficiências e equilibrando as desigualdades.
b) Efeitos secundários ou indiretos: estímulo à microcirculação e estímulo ao trofismo celular.
b.1) Estímulo à microcirculação - em circunstâncias normais, o esfíncter pré-capilar funciona de forma periódica, ativando ou cessando o funcionamento da microcirculação. Parece que a radiação laser tem uma ação indireta sobre o esfíncter pré-capilar, por meio de mediadores químicos, paralisando-o e produzindo sua abertura constante e, portanto, determinando um estímulo à microcirculação, pela liberação de histamina.
b.2) Estímulo ao trofismo celular: a aplicação de laser de baixa intensidade promove aumento da produção de ATP, com aumento da velocidade de mitose. Há aumento da neoformação vascular e da multiplicação celular.
Com a evolução dos equipamentos de laser de baixa intensidade, a dosimetria energética é calculada em função do tempo de aplicação. Genovese (2000) menciona os valores de densidade energética (Tabela 1). Essas indicações referem-se à unidade de superfície irradiada, e não à totalidade de densidade energética aplicada ao paciente em função da patologia.
Tabela 1 - Valores de densidade energética do LBI em função do efeito
Tipo de Efeito Densidade Energética efeito antiálgico 2 a 4 J/cm² efeito antiinflamatório 1 a 3 J/cm² efeito regenerativo 3 a 6 J/cm² efeito circulatório 1 a 3 J/cm²
Relata ainda que quando há necessidade de efeito antiinflamatório, o cálculo da densidade energética deve ser baseado em função das modalidades de inflamação (GENOVESE, 2000) (Tabela 2).
Tabela 2 - Densidade energética do LBI em função da inflamação
Estágio de Inflamação Densidade energética Inflamação aguda doses baixas de 1 a 3 J/cm² Inflamação subaguda doses médias de 3 a 4 J/cm²
Inflamação crônica doses altas de 5 a 7 J/cm²
Genovese (2000) afirmou que essas indicações dosimétricas devem ser consideradas a título de orientação, pois é o cirurgião-dentista quem deverá determinar, variar ou alternar as doses de aplicação em função da resposta do paciente/ou do tipo da lesão. Entretanto, o autor aconselhou não ultrapassar a dosimetria energética de 12J/cm² por unidade de superfície, já que se pode produzir um efeito inibidor. O número de sessões realizadas com aplicações de laser de
baixa intensidade é variável em função da patologia. No entanto, se depois de algumas sessões não forem observadas melhora das condições clínicas, é aconselhável optar por outra modalidade terapêutica.
Bensadoun et al. (1999) afirmaram que o uso do laser de hélio-neônio de baixa energia parece ser uma técnica simples e atraumática para prevenção e tratamento da mucosite de várias origens. Os autores notaram uma significativa diminuição da dor e descrevem que a terapia a laser é capaz de reduzir a severidade e duração da mucosite oral causada pela radioterapia e que o laser tem um grande potencial na combinação de protocolos de tratamento para controle dos efeitos indesejáveis da radioterapia.
Migliorati et al. (2001), em estudo piloto realizado no Hospital Sírio Libanês – São Paulo realizou uma pesquisa para avaliar a eficácia da terapia a LASER de baixa intensidade, com comprimento de onda de 780nm, para o controle da dor associada à mucosite oral em onze pacientes que se submeteram a transplante de medula óssea. A severidade da mucosite foi graduada pela tabela da Organização Mundial da Saúde (OMS) e a dor foi medida com o uso da escala visual analógica (EVA). A maioria dos pacientes associou a aplicação diária do laser como satisfatória para ao alívio da dor e não se verificou presença de infecções ou sangramento, apesar das altas doses de quimioterapia recebidas.
Azevedo, Magalhães e Dias (2003) descreveram que, em relação às contra-indicações, o laser não deve ser aplicado em pacientes que fazem uso de medicações fotossensíveis, para que sejam evitadas interações indesejáveis.
Também não recomendam a sua utilização em pacientes debilitados, em virtude da baixa energia celular dificultar a absorção de luz benéfica. Referem, ainda, que
outros tipos de complicações podem ser decorrentes de negligência em relação às normas de segurança.
Sandoval et al. (2003) em estudo prospectivo em pacientes submetidos a radio, quimio ou radioquimioterapia com mucosite oral e tratados com laser de baixa potência, constataram alívio imediato da dor na maioria dos casos, relatando uma boa aceitação desse método pelos pacientes.
Rubenstein, Peterson e Schubert (2004) observaram que, nos últimos anos, vêm se acumulando evidências clínicas de que o uso do laser de baixa potência pode reduzir a dor e a inflamação causadas pela mucosite.
Catão (2004) recomendou a laserterapia na prevenção e tratamento da mucosite oral, podendo ser aplicada isoladamente ou em associação a tratamento medicamentoso, proporcionando alívio da dor, conforto ao paciente, controle da inflamação, manutenção da integridade da mucosa bucal e melhora da reparação tecidual.
Kühn et al. (2005), em estudo comparativo realizado em cinqüenta pacientes submetidos a radioterapia e quimioterapia, com laser de baixa potência e com comprimentos de onda de 685nm e 830nm , concluíram que o laser de 830nm mostrou superioridade terapêutica quando comparado com o laser de 685nm.
Genot e Klastersky (2005), em estudo de revisão da literatura, confirmaram as evidências de que o laser de baixa potência pode reduzir o grau de severidade da mucosite oral induzida pela radio ou quimioterapia, embora sejam necessários mais pesquisas no campo da prevenção.
Estudo realizado para avaliação da efetividade do laser InGaAIP, com comprimento de onda de 685nm, para prevenção da xerostomia e mucosite oral em pacientes portadores de neoplasia maligna de cabeça e pescoço, mostrou que os
pacientes que foram submetidos à associação de radioterapia e laser apresentaram uma incidência de xerostomia, mucosite oral e dor significativamente menor quando comparados ao grupo de radioterapia sem laser (LOPES; MAS JUNIOR; ZANGARO, 2006).
Bensadoun et al. (2006) afirmaram que a mucosite é reconhecida como o fator principal nas limitações do tratamento dos pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço, onde a prevenção e o tratamento da mucosite são fundamentais na melhora da qualidade de vida e do controle da doença. Afirmam que muitos tratamentos tópicos e sistêmicos são realizados, mas poucos têm mostrado significativa eficácia. Os autores acreditam que a evolução das técnicas de radioterapia e o emprego da laserterapia podem ter um impacto importante no campo da oncologia, assim como na prevenção da mucosite.
3 PROPOSIÇÃO
O objetivo do presente estudo foi avaliar a aplicação do laser de baixa potência no tratamento da mucosite oral, aplicado isoladamente ou associado ao uso de antimicrobiano tópico (clorexidina gel 0,2%), em pacientes portadores de neoplasia maligna de cabeça e pescoço, após serem submetidos à radioterapia.
4 MÉTODO
4.1 ASPECTOS ÉTICOS
Após a aprovação do projeto pelos Comitês de Ética em Pesquisa da Universidade de Taubaté (Protocolo CEP/UNITAU no 0251/07) e do Instituto de Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho (CEP/ICAVC), foram selecionados 14 pacientes portadores de neoplasia maligna de cabeça e pescoço.
Os pacientes foram atendidos no Setor de Radioterapia do Instituto de Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho, São Paulo – SP. Todos os participantes ou seus responsáveis legais assinaram um termo de Consentimento Livre e Esclarecido, de acordo com os princípios enunciados na Declaração de Helsinque, Finlândia (1964) – ratificada em Edimburgo (2000), expressa nas Resoluções nº 196/96 e nº251/97 do CNS/MS – Normas de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos (BRASIL 1996, 1997).
O pesquisador responsável orientou os pacientes sobre os objetivos do estudo, os procedimentos a serem adotados, assim como os riscos envolvidos.
Os pacientes foram informados de que todo material de pesquisa contido neste estudo será considerado confidencial. Essas informações poderão ser reveladas, se necessário, a critério do pesquisador responsável ou do Centro de Ensino e Pesquisa (CEPE).
4.2 SELEÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS
Quatorze pacientes portadores de neoplasia maligna da região de cabeça e pescoço, com indicação de tratamento radio e/ou radioquimioterápico, foram selecionados e alocados em dois grupos de tratamento:
Grupo I (n=8) – LASER
Grupo II (n=6) – LASER + Clorexidina 0,2% / (Perioxidin® gel)
Grupo I : Nesse grupo, seis pacientes foram submetidos à radioterapia e dois pacientes foram tratados com radio e quimioterapia associados.
Grupo II : No grupo II, quatro pacientes foram submetidos à radioterapia exclusiva e dois pacientes receberam tratamento com associação de radio e quimioterapia. Nesse grupo, os pacientes foram orientados a usar o Perioxidin®, na forma de gel, três vezes ao dia, com início a partir da primeira sessão de laserterapia até o final do tratamento clínico.
4.2.1 Critérios de inclusão
Pacientes de ambos os sexos, maiores de dezoito anos, submetidos a tratamento antineoplásico com radio e radioquimioterapia.
4.2.2 Critérios de exclusão
Gestantes, pacientes menores de dezoito anos e pacientes submetidos a tratamento quimioterápico exclusivo.
4.3 PREPARAÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS
Foi realizada avaliação clínica, incluíndo anamnese minuciosa, exame clínico intra-oral e preparo odontológico profilático, previamente ao tratamento antineoplásico. Os pacientes foram acompanhados durante todo o tratamento radioterápico, sendo orientados sobre a importância da manutenção de higiene oral adequada, cuidados gerais relativos à hidratação corporal e dieta balanceada. Os pacientes receberam informação sobre os procedimentos de uso do laser de baixa potência e orientação sobre a necessidade de uso de proteção ocular, de acordo com as normas internacionais de segurança.
4.4 PROTOCOLO DE TRATAMENTO
4.4.1Saliva artificial
Após a primeira sessão de radioterapia, todos os pacientes foram instruídos a usar saliva artificial (Tabela 3), para controle de xerostomia, em virtude de possível redução do fluxo salivar durante o tratamento radioterápico. Sua aplicação foi preconizada na posologia de três vezes ao dia, ou mais, ou conforme necessidade individual (BORAKS, 2001).
