ASSOCIAÇÃO DA DIABETES MELLITUS, HIPERTENSÃO ARTERIAL E NÍVEL DE ANSIEDADE COM A SINTOMATOLOGIA DAS LESÕES DE LÍQUEN PLANO

ORAL

Não houve associação estatisticamente significativa entre a presença de DM, hipertensão arterial (Tabela 13) e níveis de ansiedade (Tabela 14) com a sintomatologia das lesões de LPO (p=1.000).

Tabela 12. Distribuição absoluta e relativa e significância estatística da presença de diabetes mellitus e hipertensão arterial em relação à sintomatologia das lesões de líquen plano oral. Natal/RN, 2012. Variável Sintomatologia TOTAL n(%) p¹ Ausente n(%) Presente n(%) Diabetes mellitus Não Sim TOTAL 17(54,8) 2(50,0) 19(54,3) 14(45,2) 2(50,0) 16(45,7) 31(100) 4(100) 35(100) 1.000 Hipertensão arterial Não Sim TOTAL 16(53,3) 3(60,0) 19(54,3) 14(46,7) 2(40,0) 16(45,7) 30(100) 5(100) 35(100) 1.000

Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. 1: Teste Exato de Fisher.

Tabela 13. Distribuição absoluta e relativa e significância estatística dos níveis de ansiedade dos em relação à sintomatologia das lesões de líquen plano oral. Natal/RN, 2012.

Nível de ansiedade Sintomatologia TOTAL n(%) p¹ Ausente n(%) Presente n(%) Moderado Elevado 15(55,6) 4(50,0) 12(44,4) 4(50,0) 27(100,0) 8(100,0) 1.000 TOTAL 19(54,3) 16(45,7) 35(100,0)

Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. 1: Teste Exato de Fisher.

Figura 1. Lesão de Líquen Plano Oral com regiões do tipo erosivo intercaladas com áreas reticulares localizada em região dorsal de língua de paciente do gênero feminino.

Figura 2. Lesão de Líquen Plano Oral do tipo erosivo localizada em gengiva de paciente do gênero masculino.

Figura 3. Lesão de Líquen Plano Oral do tipo reticular localizada em mucosa jugal esquerda de paciente do gênero masculino

Figura 4. Lesão de Líquen Plano Oral do tipo erosivo localizada em gengiva inserida inferior associada à lesão do tipo reticular localizada em região de vestíbulo inferior de paciente do gênero masculino.

Figura 5. Lesão de Líquen Plano Oral do tipo reticular localizada em mucosa jugal direita de paciente do gênero masculino.

Figura 6. Lesão de Líquen Plano Oral do tipo erosivo localizada em borda esquerda de língua em paciente do gênero feminino.

6 DISCUSSÃO

O LPO é uma doença com etiopatogenia e curso clínico pouco compreendidos. Usualmente afeta o gênero feminino mais do que o dobro em relação ao masculino (ALVES et al., 2010; CARBONE et al., 2009; CASTELLS et al., 2010; EISEN, 2002; FENOLL et al., 2010; INGAFOU et al., 2006; PAKFRETAT et al., 2009; XUE et al., 2005), e a maioria dos pacientes acometidos encontra-se na quinta e sexta décadas de vida, com média de idade que varia de 41,6 a 59,0 anos (CASTELLS et al., 2010; FENOLL et al., 2010; PAKFRETAT et al., 2009; INGAFOU et al., 2006): 49,0 a 61,4 anos para as mulheres e 47,0 a 58,3 para os homens (ALVES et al., 2010; CARBONE et al., 2009; EISEN, 2002; INGAFOU et al., 2006; XUE et al., 2005).

Neste estudo, as características clínico-demográficas dos pacientes com LPO participantes deste estudo foram similares às relatadas na literatura. Nossa amostra foi constituída principalmente por mulheres, numa proporção de aproximadamente 3:1 em relação aos homens. A maioria dos pacientes (64,8%) encontrava-se na quinta e sexta décadas de vida, e a média de idade foi de 53,3 anos: 55,4 para o gênero feminino e 47,7 para o masculino. Este último resultado confirma o desenvolvimento da doença mais precocemente no gênero masculino em relação ao feminino, como foi visto por Carbone et al. (2009), Eisen (2002) e Ingafou et al. (2006).

Os pacientes com LPO podem desenvolver lesões que afetam a pele, os anexos cutâneos ou outras mucosas (SCULLY; CARROZZO, 2008). As lesões em pele são vistas principalmente nas superfícies flexoras dos antebraços e caracterizam-se por pápulas pruríticas poligonais achatadas, com coloração eritematosa a violácea, que apresentam linhas brancas finas e entrelaçadas (estrias de Wickham) em sua superfície (EISEN, 1999). Neste estudo observou-se lesões cutâneas em 19% da amostra, freqüência superior à encontrada por Castells et al. (2010) (6,2%) e Fenoll et al. (2010) (2,5%), mas semelhante à vista por Ingafou et al. (2006) (12,6%), Pakfretat et al. (2009) (15,5%) e Xue et al. (2005) (11,4%). Logo, aparentemente, as manifestações extra-orais do LPO, em particular na pele, não são tão incomuns.

O LPO é uma entidade de natureza crônica e persistente, e sua remissão completa é rara. Bidarra et al. (2008) observaram que a maioria dos pacientes da sua amostra conviveram com os sinais e sintomas do LPO por período que variou de 1 a 10 anos, e 14% e 8% tiveram a doença por mais de 11 e 15 anos, respectivamente. No presente estudo, os pacientes

conviveram com as lesões de LPO por 6 meses a 13 anos, e 11,4 e 8,6% por mais de 5 e 10 anos, respectivamente. Portanto, tanto o estudo anterior como este ratificam a cronicidade e persistência do LPO. Em relação à raridade de remissão do LPO, Carbone et al. (2009) confirmaram tal característica ao observar que ínfima porcentagem de seus pacientes (2,47%; n=20) apresentaram cura completa de suas lesões. No presente estudo, houve remissão em 5% (n=2) dos casos.

O LPO possui ampla variedade de aspectos clínicos e são descritos na literatura seis diferentes padrões: reticular, erosivo, atrófico, placa, papular e bolhoso (MOLLAOGLU, 2000; SCULLY; CARROZZO, 2008). De acordo com Neville et al. (2009), existem duas formas clínicas principais de LPO: a reticular e a erosiva. No tipo reticular estão incluídas as lesões brancas, usualmente assintomáticas, na forma de placas, pápulas ou estrias finas entrelaçadas, e o tipo erosivo abrange as lesões eritematosas e/ou ulceradas frequentemente associadas à dor e/ou ardor. Grande parte dos estudos (ALVES et al., 2010; CARBONE et al., 2009; CASTELLS et al., 2010; FENOLL et al., 2010), inclusive este, utilizou esta última classificação para as lesões de LPO, para facilitar a coleta de dados e a análise estatística. Semelhante ao indicado por Carrozzo e Thorpe (2009) e realizado por Carbone et al. (2009), quando nossos pacientes apresentavam mais de uma forma clínica de lesão, tanto reticular como erosiva, a forma mais severa da doença (erosiva) foi utilizada para classificar as lesões.

Na maioria dos estudos, as lesões reticulares são mais frequentes do que as erosivas. Alves et al. (2010) observaram a forma reticular em 81,8% dos pacientes de sua amostra. Carbone et al. (2009) e Castells et al. (2010) também encontraram maior prevalência de lesões reticulares, 58,9 e 66%, respectivamente. Já Fenoll et al. (2010) constataram predominância da forma erosiva (64,2%), semelhante ao observado no presente estudo, no qual as lesões erosivas foram mais frequentes (57,1%) em relação às reticulares (42,9%). Acreditamos que a maior porcentagem de lesões erosivas vista neste e em alguns estudos seja atribuída ao fato de que os pacientes com lesões reticulares tendem a não procurar o cirurgião-dentista, já que a maioria permanece assintomática e são diagnosticadas em exame clínico oral de rotina. Em contraste, pacientes com lesões erosivas tendem a procurar ajuda profissional por causa da dor ou ardor frequentemente associadas a esta forma clínica. Ainda, o uso da classificação sugerida por Carrozzo e Thorpe (2009) em também pode ter contribuído para a maior frequencia de lesões erosivas em nosso estudo.

Em estudo realizado por Xue et al. (2005), o gênero dos pacientes foi associado ao padrão clínico das lesões de LPO, observando que o gênero feminino apresentava quantidade significativamente maior de lesões reticulares do que erosivas, resultado contrário ao do

estudo em questão, o qual constatou que a maioria das lesões erosivas apresentavam-se no gênero feminino (67,9%), enquanto que as reticulares foram mais freqüentes no masculino (85,7%), sendo esta diferença estatisticamente significativa (p=0.027).

Xue et al. (2005) correlacionaram a idade dos pacientes com as formas clínicas do LPO e observaram que as formas erosivas foram mais prevalentes em pacientes com mais de 60 anos de idade. Chainani-Wu et al. (2001) viram que a média de idade dos pacientes com lesões erosivas foi de 57 anos, contrastando com 51,3 anos para aqueles com lesões reticulares. Similarmente, Fenoll et al. (2009) observaram idade média de 58,33 e 52,64 anos para os pacientes com as forma erosiva e reticular, respectivamente, sendo esta diferença estatisticamente significativa. Neste estudo, associamos a faixa etária com o padrão clínico das lesões e constatamos maior porcentagem de lesões erosivas (64%) nos pacientes acima de 50 anos de idade, ao passo que naqueles com menos de 50 anos de idade foi detectada uma maior quantidade de lesões reticulares (60%).

Os sintomas do LPO podem variar de acordo com o tipo clínico e dependem da severidade das lesões. Como foi dito, a forma reticular é usualmente assintomática, enquanto que a erosiva geralmente causa sintomas (CARBONE et al., 2009; XUE et al., 2005), particularmente dor e prurido, dependendo da extensão e natureza agressiva das lesões (FENOLL et al., 2009). Eisen (2002) encontrou sintomas na maioria de seus pacientes e em todos que apresentavam lesões erosivas. Alves et al. (2010) observaram sintomatologia dolorosa em 42,27% dos casos; destes, 76,08% tinham a forma erosiva do LPO. No estudo em questão, a presença de sintomatologia foi relatada por 45,7% dos pacientes; destes, a maioria (62,5%) apresentavam lesões erosivas.

Alves et al. (2010) observaram em seu estudo que a maioria dos pacientes com LPO apresentava lesões múltiplas. A mucosa jugal foi a região da cavidade oral mais afetada, seguida da língua e gengiva, sendo as lesões em mucosa labial e palato menos frequentes. Outros autores também encontraram dados semelhantes (CARBONE et al., 2009; CASTELLS et al., 2010; EISEN, 2002; INGAFOU et al., 2006; PAKFRETAT et al., 2009). Os resultados deste estudo concordam em grande parte com os citados, diferindo apenas na segunda localização mais comum, que foi a gengiva, seguida da língua, o que também foi constatado por Fenoll et al. (2010). Como dito, o envolvimento gengival no LPO é frequentemente observado, caracterizando a gengivite descamativa, a qual também é observada no pênfigo vulgar e no penfigóide das membranas mucosas, fato que pode levar a erros de diagnóstico (MIGNONA; LO RUSSO; FEDELE, 2005). O acometimento da gengiva foi observado em 45,7% dos nossos pacientes e, ao contrário do observado por Alonso, Jornet

e Fenoll (2007), as lesões erosivas foram mais frequentes nesta região. Outro resultado interessante do presente estudo foi que os pacientes com lesões isoladas apresentaram maior número de lesões reticulares, enquanto que aqueles com lesões múltiplas tinham mais lesões erosivas, sendo esta diferença estatisticamente significativa (p=0.005). Observações similares foram relatadas por Seoane et al. (2004) e Xue et al. (2005).

As lesões erosivas tendem a ter um curso clínico mais grave do que as reticulares. Segundo Redahan et al. (2005), as lesões erosivas apresentam exacerbações frequentes e imprevisíveis, e dificilmente exibem remissões. Brant, Vasconcelos e Rodrigues (2008) afirmam que a forma erosiva do LPO corresponde a uma fase mais destrutiva e avançada da doença em comparação com a forma reticular, e certas características histopatológicas como maior intensidade do infiltrado inflamatório, bem como da apoptose e atrofia epitelial no padrão erosivo suportam tal afirmação. O presente estudo procurou associar certos fatores locais e sistêmicos com a forma clínica e sintomatologia das lesões de LPO, as quais de certa forma traduzem a gravidade e progressão da doença.

A relação do uso do tabaco e do consumo de bebidas alcoólicas com o LPO tem sido investigada, principalmente quanto ao seu papel no possível potencial de malignização da doença. Pesquisas que objetivaram associar tais hábitos nocivos com as características clínicas do LPO são escassas na literatura. Gorsky et al. (1996), em estudo retrospectivo de 157 pacientes com LPO, observaram que 27,4% (n=43) eram fumantes e apenas 3 eram ex- consumidores de bebidas alcoólicas. Ao associar a presença do tabagismo com o tipo clínico e sintomatologia das lesões, viram que, dentre as formas mais sintomáticas do LPO (atrófica e erosiva), apenas 21 e 4% dos pacientes, respectivamente, fumavam, ou seja, a prevalência de fumantes diminuiu à medida que a prevalência dos sintomas aumentou. Ao explicar este resultado, os autores sugeriram que o calor gerado na cavidade oral de um paciente fumante com LPO aumenta a irritação da mucosa afetada pela doença. Devido à alteração clínica da mucosa ser mais severa nas formas atrófica e erosiva do que na reticular, o fumo provavelmente causa mais irritação e dor, o que exerce influência importante na decisão do paciente (daqueles que fumavam antes do início do LPO) em parar. No estudo acima, a associação do etilismo com as manifestações clínicas do LPO não foi possível, pois em sua amostra havia apenas três ex-etilistas.

Gorsky et al. (2004) realizaram estudo semelhante ao supracitado com o objetivo de avaliar a associação entre o hábito de fumar e os subtipos clínicos e sintomatologia das lesões de LPO. Reuniram 187 pacientes com a doença, com estabelecimento de um grupo-controle de 76 indivíduos saudáveis. Observaram menor prevalência de fumantes no grupo com LPO

do que no grupo-controle e também que, dentre os fumantes, havia maior número de lesões reticulares do que erosivas, não havendo diferença significativa quanto à sintomatologia das lesões. Estes autores sugerem ainda que, como existem menos fumantes portadores de LPO, e devido ao possível potencial maligno da doença, a transformação do LPO pode ter uma etiopatogenia diferente da do CEO comum.

Não há dados na literatura que indicam prevalência elevada de fumantes ou de consumo de álcool entre os pacientes com LPO comparando com a população geral (EISEN, 2002). Xue et al. (2005) viram que, dentre 674 portadores de LPO, aproximadamente 25,8% fumavam e 24,0% consumiam bebidas alcoólicas. Carbone et al. (2009) viram que a maioria de sua amostra não fumava (77,8%) e não bebia (87,7%). Alves et al. (2010) observaram que, dentre 110 portadores de LPO, 18,8 e 29,09% eram fumantes e consumiam bebidas alcoólicas, respectivamente. Castells et al. (2010), em estudo com 65 pacientes, observaram que 27,7% eram fumantes ou ex-fumantes, e 20% eram etilistas ou ex-etilistas. O estudo em questão observou apenas um paciente tabagista do gênero feminino (3,6%) e nenhum etilista. Este resultado pode ter sido atribuído ao tamanho da amostra, com pequeno número de participantes. Ainda, não foi incluída uma variável para avaliar a prevalência de ex-fumantes e ex-etilistas. A associação do tabagismo com o padrão clínico e a sintomatologia das lesões não foi possível, devido à ínfima quantidade de pacientes portadores deste hábito.

A prevalência da hipertensão arterial e da DM nos portadores de LPO tem sido estabelecida em alguns estudos, porém a influência que estas alterações sistêmicas exercem no curso clínico da doença ainda não está esclarecido. Em relação à hipertensão arterial, Chainani-Wu et al. (2001) observaram que 19% de 229 pacientes com LPO tinham a alteração sistêmica. Eisen (2002) viu que, dentre 723 portadores de LPO, 21% eram hipertensos. Já Carbone et al. (2009), em uma série de 808 casos de LPO, e Fenoll et al. (2010), em estudo de 550 pacientes, encontraram que 20,5% e 23,1% apresentavam a hipertensão arterial, respectivamente. Neste estudo, a hipertensão estava presente em 16,2% dos pacientes, porcentagem um pouco menor, porém semelhante a dos estudos acima, apesar do tamanho da amostra não ser comparável. Adicionalmente, observamos que a maioria dos hipertensos em nosso estudo era do gênero feminino e na associação com padrão clínico das lesões, vimos tendência destes a apresentar lesões erosivas.

A relação entre o LP e a DM tem sido bastante estudada, porém os resultados são controversos. Alguns estudos defendem esta associação baseando-se na maior prevalência de DM em pacientes com LP do que na população geral e nas alterações imunológicas observadas em ambas as enfermidades. Também, tem-se sugerido que os pacientes com LPO

e DM apresentam formas clínicas mais agressivas (atrófico-erosivas). Romero et al. (2002) observaram que, dentre 62 pacientes com LPO, 27,4% tinham DM. A partir deste resultado, procuraram comparar a apresentação clínica, a localização e o número de lesões entre diabéticos e não-diabéticos, porém, não foram estabelecidas diferenças significativas. Em estudos de caso-controle, Denli et al. (2004), Ali e Suresh (2007) e Seyhan et al. (2007) observaram maior prevalência de DM no grupo com LPO do que no grupo sem a doença. Atribuíram então, um possível papel da DM na patogenia do LPO, que necessita de maiores investigações.

Eisen (2002) encontrou apenas 2% de diabéticos em sua amostra, constituída por 723 pacientes com LPO. Já Carbone et al. (2009) observaram prevalência um pouco maior, 8,1% em 808 casos de LPO. Xue et al. (2005) não defendem uma associação entre a DM e o LPO, e dizem que a presença concomitante destas enfermidades parece ser totalmente acidental e compatível com a média de idade dos pacientes. Castells et al. (2010) observaram que os pacientes com DM apresentavam número significativamente maior de lesões erosivas. O presente estudo, no entanto, não evidenciou associação estatisticamente significante da presença da DM com o padrão clínico e sintomatologia das lesões (p=1.000).

A relação entre o LP e o HCV tem sido exaustivamente investigada e os resultados são muito variados. Estuda-se o LP como uma possível manifestação extra-hepática da hepatite C, e alguns pesquisadores sugerem que o vírus exerça função direta na etiopatogenia do LP, já que sequências virais do HCV foram encontradas em amostras de mucosa oral de pacientes com LPO (CARROZZO et al., 2002).

Na literatura, inúmeros relatos de casos e estudos de coorte e de caso-controle em diversas regiões do mundo foram realizados na tentativa de esclarecer a possível associação entre o LP e a infecção pelo HCV. Para testar a qualidade destes estudos e confirmar a inter- relação entre as duas enfermidades, algumas revisões sistemáticas e meta-análises foram publicadas, e a maioria observou associação estatisticamente significativa entre o HCV e o LP, como também prevalência significativamente maior de pacientes com LP em indivíduos com infecção pelo HCV (LODI et al., 2004; LODI; PELLICANO; CARROZZO, 2010; SHENGYUAN et al., 2009). Tais pesquisas afirmaram ainda que a inter-associação entre o LP e o HCV parece depender especialmente da região geográfica natural dos pacientes, sendo encontrada principalmente nos países mediterrâneos, Japão e Estados Unidos da América. A razão exata para a referida preferência de associação em determinadas regiões geográficas não é conhecida, porém Lodi, Pellicano e Carrozzo (2010) sugerem que a alta variabilidade da prevalência da infecção pelo HCV ao redor do mundo, as diferenças nas características virais

do HCV e as diferenças genéticas na susceptibilidade ao LP induzido pelo HCV podem explicar este fato.

No Brasil, Issa, Gaspar e Kalil-Gaspar (1999) observaram a prevalência da infecção pelo HCV em pacientes com LP, não encontrando associação estatisticamente significativa entre as duas doenças, pois apenas dois de 34 pacientes do grupo-caso estavam infectados pelo HCV, comparando com um de 60 do grupo-controle. Da mesma forma, Grossman et al. (2007) observaram apenas um caso de infecção pelo HCV em 50 pacientes com LPO, não sendo constatada diferença significativa com a prevalência de hepatite C na população geral. No estudo em questão, encontramos o exame anti-HCV reativo em apenas um dos 37 pacientes da amostra, corroborando os autores citados acima, o que sugere que a infecção pelo HCV não está relacionada ao LPO, pelo menos nas regiões brasileiras estudadas. Mesmo assim, como as amostras dos estudos realizados foram relativamente pequenas, talvez fosse necessário um estudo brasileiro envolvendo maior número de pacientes com LPO para confirmar a existência ou não de sua relação com a hepatite C.

Em relação à agressividade das lesões de LPO em pacientes com doenças hepáticas crônicas, alguns estudos mostraram que quanto mais grave a doença hepática, maior a agressividade das lesões de LPO (ALI; SURESH, 2007). No entanto, Castells et al. (2010) não observaram associação significante entre doenças hepáticas e a agressividade das lesões em pacientes com LPO. Em nosso estudo, a associação da infecção pelo HCV com a forma clínica e sintomatologia das lesões não foi possível porque apenas um paciente estava infectado, o que tornou inviável a análise estatística.

O relacionamento dos transtornos emocionais, em especial o estresse, a ansiedade e a depressão, com o LPO é assunto bastante controverso, principalmente devido à divergência de resultados observados na literatura. Não se sabe ao certo se as alterações emocionais são apenas exacerbadoras do quadro clínico ou conseqüência do conhecimento da doença por parte do paciente, ou se realmente estão envolvidas na etiopatogenia do LPO.

Eisen (2002), Xue et al. (2005) e Pakfretat et al. (2009) afirmam que as lesões reticulares assintomáticas podem se transformar em erosivas sintomáticas durante crises agudas e observaram em seus estudos que o estresse foi o principal fator de exacerbação das lesões de LPO. Eisen (2002) alega ainda que, em adição ao desconforto crônico que pode intensificar o estresse, os pacientes com LPO são preocupados sobre a possibilidade de malignização da doença, se esta é ou não contagiosa, e sobre a falta de esclarecimento por parte dos profissionais da saúde, tanto cirurgiões-dentistas como médicos. Neste estudo, não avaliamos o estresse e sim a ansiedade nos pacientes com LPO. Porém, na coleta de dados, foi

interessante notar a visível relação de situações ditas como “estressantes” vivenciadas pelos pacientes, principalmente do gênero feminino, com a exacerbação das lesões, as quais tendiam a surgir em outras localidades da cavidade oral e a tornarem-se sintomáticas. O esclarecimento dos pacientes com LPO sobre a sua doença no momento do diagnóstico pode aliviar significativamente a ansiedade, especialmente naqueles que buscaram o cuidado de cirurgiões-dentistas e médicos que não foram capazes de estabelecer um diagnóstico definitivo ou um plano de tratamento adequado.

Vallejo e Zarabozo (2000), Vallejo et al. (2001), Koray et al. (2003), Araya, Alcayaga e