Etiopatogenia do Líquen Plano Oral

A etiopatogenia do LPO ainda não foi completamente elucidada. Vários fatores têm sido associados à etiologia e várias hipóteses têm sido sugeridas para a patogênese da lesão (ROOPASHREE et al., 2010).

Evidências indicam que a resposta imune inflamatória observada no LPO está relacionada a um antígeno, ainda desconhecido, que pode ser exógeno ou endógeno (LODI et al., 2005; FARHI; DUPIN, 2010). Dentre os fatores que, ao longo do tempo, foram propostos para explicar a etiologia do LPO estão predisposição genética, uso de medicamentos, infecção por agentes virais e bacterianos, autoimunidade, imunodeficiência, alergia a alimentos, estresse, hábitos, trauma, diabetes, hipertensão e neoplasias malignas (ROOPASHREE et al., 2010).

De acordo com Lodi et al. (2005), destaca-se que uma desregulação imunológica, envolvendo especialmente a parte celular do sistema imune, é essencial na patogenia do LPO. Os mecanismos mais estudados que parecem estar envolvidos na imunopatogênese do LPO são a resposta imune antígeno-específica mediada por células, ações inespecíficas, autoimunidade e imunidade humoral (ROOPASHREE et al., 2010).

No início da formação das lesões de LPO, ocorrem mudanças no epitélio que alteram sua expressão antigênica; a partir daí, ocorre a interação com LT CD8+ específicos, que tornam-se ativados e destroem os ceratinócitos basais. As duas hipóteses propostas para a migração dos LT são o encontro casual destes com as células epiteliais na vigilância imune ou sua migração direta devido à secreção de quimiocinas pelos ceratinócitos (ROOPASHREE et al., 2010; SUGERMAN, 2002).

O infiltrado linfocítico no LPO é composto quase que exclusivamente por LT, sendo que a maioria presente no epitélio e adjacente ao ceratinócitos basais destruídos são CD8+ citotóxicos. LT CD4+ auxiliares são observados particularmente na lâmina própria, e linfócitos B, plasmócitos, bem como depósitos de imunoglobulinas ou complemento são minimamente observados (SURGEMAN et al., 2002).

No LPO, as células basais epiteliais são o principal alvo de destruição e sugere-se que os LT CD8+ são ativados por antígeno nos ceratinócitos basais associado ao MHC de classe I, com consequente apoptose dos ceratinócitos. Aparentemente, os LT CD8+ ativados também secretam quimiocinas que atraem linfócitos adicionais e outras células do sistema imune à lesão de LPO em desenvolvimento. Ao mesmo tempo, células de Langerhans ou células epiteliais ativam os LT CD4+, através da apresentação de um antígeno associado ao MHC de classe II, coexpressão de CD40 e CD80, e secreção de IL-12. Os LT CD4+ ativados, por sua vez, secretam as citocinas Th1 IL-2 e INF-γ, as quais também contribuem para a ativação dos LT CD8+. A produção local de INF-γ pode manter a expressão do MHC de classe II pelos ceratinócitos, o que contribui para a cronicidade do LPO (FARHI; DUPIN, 2010; LODI et al., 2005; ROOPASHREE et al., 2010; SUGERMAN, 2002).

Devido ao fato de que no LPO tanto os LT CD4+ quanto os CD8+ são ativados, existem dúvidas quanto ao número de antígenos que desencadeia a resposta imune. Os antígenos apresentados pelo MHC de classe II aos LT CD4+ são processados através de uma via endossomal celular. Por outro lado, os antígenos apresentados pelo MHC de Classe I aos LT CD8+ são processados através de uma via citosólica celular. Portanto, existem duas possibilidades: antígenos distintos participam da apresentação através do MHC de classes I e II ou o mesmo antígeno pode ser processado tanto na via endossomal como na via citosólica, possibilitando a ativação de ambos LT CD4+ e CD8+ (SURGEMAN et al., 2002).

Os mecanismos que possivelmente induzem a apoptose dos ceratinócitos basais pelos LT CD8+ são a secreção de TNF-α pelos LT que se liga ao receptor 1 de TNF-α presente na superfície dos ceratinócitos; a interação do CD95L (ligante do Fas) nos LT com o CD95 (Fas) nos ceratinócitos; e a infusão de granzima B secretada pelos LT nos ceratinócitos através dos poros de membrana induzidos pela perforina (FARHI; DUPIN, 2010; SUGERMAN, 2002).

Os fatores propostos como responsáveis pelos mecanismos inespecíficos no LPO incluem a perda de integridade da membrana basal, ação das quimiocinas, degranulação de mastócitos e ativação das metaloproteinases da matriz (MMPs) (ROOPASHREE et al., 2010). Em condições de normalidade, os ceratinócitos secretam colágeno IV e laminina V na zona da membrana basal, contribuindo para sua formação, e em contrapartida, um sinal de sobrevivência advindo da membrana basal previne o início da apoptose dos ceratinócitos. No LPO, os LT CD8+ lesam os ceratinócitos basais, que não contribuem mais com a estruturação da membrana basal, a qual torna-se descontínua e permite a entrada de LT no epitélio. Por sua vez, a membrana basal descontínua não emite mais sinais de sobrevivência aos ceratinócitos, o que possibilita sua apoptose, e ceratinócitos apoptóticos não são mais capazes de reparar a membrana basal interrompida, gerando um mecanismo cíclico que pode justificar, em parte, a cronicidade da lesão (SUGERMAN, 2002; LODI et al., 2005).

As quimiocinas são citocinas pró-inflamatórias produzidas por várias células, incluindo LT ativados, ceratinócitos orais e mastócitos. As quimiocinas exercem papel importante no recrutamento de linfócitos, monócitos, eosinófilos, basófilos e mastócitos, e seus receptores de superfície CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR9 e CCR10 foram identificados no LP (SURGEMAN et al., 2002; ZHAO et al., 2001). Sugere-se que os LT lesionais no LPO podem secretar quimiocinas e atrair mastócitos, subsequentemente provocando sua degranulação, a qual resulta na liberação de TNF-α e quimase. O TNF-α regula positivamente a expressão das moléculas de adesão necessárias ao extravasamento dos linfócitos por entre os vasos sanguíneos. A quimase ativa a MMP-9, que tem função

conhecida na degradação da membrana basal. Ainda, o TNF-α e a quimase juntos estimulam a secreção de quimiocinas adicionais pelos LT lesionais, o que também proporciona um ciclo que contribui para a cronicidade do LPO (ROOPASHREE et al., 2010; ZHAO et al., 2002; ZHOU et al., 2001).

Algumas particularidades do LPO suportam a hipótese da autoimunidade estar envolvida em sua etiopatogenia: cronicidade da doença, maior prevalência em mulheres adultas, relação com outras entidades autoimunes, associação ocasional com tipos específicos de tecido, depressão da atividade imune supressora e a presença de LT citotóxicos nas lesões (FARHI; DUPIN, 2010; ROOPASRHEE et al., 2010).

As manifestações clínicas do LPO variam muito entre os pacientes, e alguns apresentam lesões brandas, localizadas e sem sintomatologia, enquanto outros desenvolvem lesões extensas, múltiplas e dolorosas. Além disto, as lesões de LPO dificilmente regridem espontaneamente, e por vezes, persistem por toda a vida do portador, pois não têm cura. Sugere-se que estas características do LPO podem ser atribuídas a fatores extrínsecos ou intrínsecos que exercem influência no surgimento, persistência e/ou progressão das lesões. Dentre os mais estudados estão hábitos nocivos como o tabagismo e o etilismo; alterações sistêmicas como a DM; a ansiedade; e a infecção pelo HCV.

A associação do tabagismo com o LPO não está totalmente esclarecida, e existem poucas pesquisas sobre o assunto. O uso do tabaco não tem sido relacionado ao surgimento do LPO, mas sim à exacerbação dos sintomas e malignização das lesões (GORSKI et al., 2004). Gorski et al. (1996) discutiram a possibilidade da associação entre as manifestações clínicas do LPO e o tabagismo, e foi observado que a presença deste hábito estava relacionada a uma maior sensibilidade da mucosa afetada. Especulou-se então, que o calor advindo do fumo do tabaco estimula e agrava a sintomatologia dolorosa no LPO. Em seu estudo, Gorski et al. (2004) avaliaram o tabagismo em 187 pacientes com LPO, comparando com grupo-controle de 76 indivíduos sem a doença. Não foram encontradas diferenças significativas no hábito de fumar entre pacientes do grupo-caso e controle, nem entre as formas assintomáticas e sintomáticas do LPO, porém, foi observada maior prevalência de ex-tabagistas no grupo do LPO do que no de indivíduos saudáveis, fato que sugere que a irritação da mucosa e o agravamento dos sintomas ocasionados pelo uso do tabaco influenciam positivamente na decisão de parar de fumar.

Não só o tabagismo, mas também o consumo de bebidas alcoólicas tem sido associado à progressão e malignização do LPO. Fang et al. (2009), ao analisar 23 casos de transformação maligna do LPO, observaram que mais de 50% destes pacientes eram tabagistas ou etilistas.

Também, Castells et al. (2010) encontraram correlação positiva significativa entre alterações displásicas e o fumo, sendo também observado abuso do consumo de álcool em pacientes com LPO. Porém, outros estudos não relacionaram tais hábitos nocivos à malignização do LPO (FENOLL et al., 2010; GANDOLFO et al., 2004; PAKFRETAT et al., 2009).

A DM tem sido associada a alterações imunológicas, o que torna sua relação com o LP interessante. Guggenheimer et al. (2000) realizaram amplo estudo epidemiológico em 405 pacientes com DM e 268 sujeitos pertencentes ao grupo controle objetivando identificar quais eram as lesões orais mais comuns nos diabéticos. Observaram que três lesões eram significativamente mais prevalentes nos pacientes com DM do que nos indivíduos controle: língua fissurada, fibroma de irritação e úlceras traumáticas. Quanto a outras alterações orais, dentre elas LP, hiperplasia gengival e alterações das glândulas salivares, não foram encontradas diferenças entre os grupos estudados.

Romero et al. (2002) viram que, dentre 62 pacientes com LPO, 27,4% tinham DM do tipo 2 e 17,7% apresentavam o metabolismo da glicose alterado. Em termos de características clínico-patológicas das lesões de LPO, não foram observadas diferenças entre diabéticos e não-diabéticos. Os pesquisadores concluíram que a alta prevalência de DM nos portadores de LPO encontrada neste estudo sugere a necessidade de incorporar o exame de glicemia na rotina dos exames laboratoriais solicitados a estes pacientes.

Denli, Durdu e Karakas (2004), com o objetivo de conhecer a frequência de DM em pacientes com LP, reuniram 260 casos da doença e 116 indivíduos com outras dermatoses que não o LP, os quais compuseram grupo-controle, e encontraram que 15,7% dos portadores de LP tinham DM, comparando com 7,1% dos indivíduos-controle. Já Ali e Suresh (2007) observaram prevalência da DM em 35% de 40 pacientes com LPO, enquanto que apenas 15% dos 40 indivíduos do grupo-controle apresentavam a alteração sistêmica.

Seyhan et al. (2007) objetivaram determinar a prevalência da DM e da intolerância à glicose em 30 pacientes com LP e em 30 indivíduos saudáveis pareados por idade, peso e gênero com os pacientes-caso. Observaram que 26,7%, 20% e 46,7% dos pacientes-caso apresentavam DM, intolerância à glicose e distúrbio do metabolismo da glicose (DM + intolerância à glicose), respectivamente, comparando com 3,3%, 13,3% e 16,7% dos indivíduos-controle. Os autores atribuíram à DM um possível papel na patogenia do LP, que precisa ser melhor investigado.

Saini et al. (2010) determinaram a prevalência de lesões da mucosa oral em pacientes diabéticos e não-diabéticos, ambos sem hábitos orais nocivos, para investigar uma possível associação da DM com lesões potencialmente malignas. Para tanto, foram incluídos no estudo

420 pacientes diabéticos e 420 indivíduos-controle não-diabéticos, os quais foram submetidos a exame clínico criterioso. Nos resultados, observou-se que uma proporção significativamente maior de portadores de DM tinha uma ou mais lesões orais em comparação com os indivíduos-controle, e as lesões mais prevalentes nos diabéticos foram a língua geográfica, estomatite devido ao uso de prótese e queilite angular. A única lesão potencialmente maligna encontrada nos pacientes diabéticos foi o LPO (0,5%), porém, tal associação não foi estatisticamente significativa.

Santiago et al. (2011), após estudo de caso-controle, não observaram diferenças nos níveis de glicose entre 100 pacientes com LP e 100 indivíduos saudáveis. No entanto, foi encontrada associação entre LP em pacientes tanto do sexo feminino como no masculino com dislipidemia, fato que pode ser explicado por distúrbio no metabolismo dos lipídeos devido à inflamação crônica, aumentando o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

Como visto, existe grande variação entre os resultados dos estudos que correlacionam os distúrbios do metabolismo da glicose com o LP. Portanto, existe a necessidade da realização de mais pesquisas sobre este assunto (SEYHAN et al., 2007).

A relação entre a infecção pelo HCV e o LP tem sido investigada, mas os resultados são inconsistentes. Na tentativa de esclarecer esta possível relação, alguns estudos de revisão sistemática e meta-análise foram realizados. Lodi et al. (2004) realizaram revisão sistemática e reuniram 25 estudos, utilizando os seguintes critérios de inclusão: desenho analítico do estudo de caso-controle; diagnóstico clínico e histopatológico de LP; e teste sorológico para anticorpos anti-HCV. Observaram proporção significativamente maior de indivíduos HCV- soropositivo no grupo de pacientes com LP, comparando com o grupo-controle. Concluíram ainda que a variabilidade na prevalência da infecção pelo HCV em portadores de LP parece depender da área geográfica e não da idade.

Shengyuan et al. (2009), em um estudo de meta-análise, reuniram 70 estudos observacionais de associação entre o HCV e o LP. Utilizaram os seguintes critérios de inclusão: a coexistência de um grupo de estudo e de um grupo-controle, uso de padrões de referência para o diagnóstico do LP e da infecção pelo HCV; e a proporção dos eventos (a prevalência do HCV em pacientes com LP ou a prevalência do LP em pacientes com o HCV). Os resultados da meta-análise mostraram associação estatisticamente significativa entre o HCV e o LP, e os autores sugerem que a presença do HCV deve ser investigada em pacientes com LP, para prevenir a transmissão do vírus por indivíduos assintomáticos com infecção não-detectada.

Lodi, Pellicano e Carrozzo (2010), com o objetivo de realizar revisão sistemática e meta-análise sobre a prevalência do HCV em pacientes com LP, como também sobre a prevalência do LP na infecção crônica pelo HCV, reuniram 33 estudos relevantes. Através dos dados obtidos, estimou-se que indivíduos com LP têm risco significativamente maior de ser HCV-soropositivo, bem como foi observada maior prevalência do LP em pacientes infectados pelo HCV. Concluiu-se que o LP está associado à infecção pelo HCV principalmente nos países mediterrâneos, no Japão e Estados Unidos da América, e sugere-se participação do vírus na patogênese de pelo menos alguns casos de LP, provavelmente através de uma via imunológica ainda a ser definida.

A relação entre a soropositividade para o HCV e o LPO possui marcante heterogeneidade geográfica. Associações positivas foram encontradas no Irã (GHODSI et al., 2004), Turquia (HARMAN et al., 2004), Arábia Saudita (TONSI; SAMDANI, 2005), sul de Taiwan (LIN et al., 2010) e Egito (ZYADA; FIKRY, 2010), enquanto que na Sérvia (BRADIC, 2004), Itália (MICHELE et al., 2007), Eslovênia (STOJANOVIC et al., 2008) e China (ZHOU et al., 2010), não foi evidenciada relação conclusiva.

No Brasil, alguns estudos foram realizados sobre a prevalência da infecção pelo HCV em pacientes com LP, como também sobre a prevalência do LP em indivíduos com hepatite C. Issa, Gaspar e Kalil-Gaspar (1999), em estudo realizado no Rio de Janeiro, observaram que 2 de 34 portadores de LP apresentavam a infecção pelo HCV, enquanto que 1 de 60 do grupo- controle estavam infectados pelo vírus, não sendo encontrada associação estatisticamente significativa entre as duas entidades pesquisadas.

Figueiredo et al. (2002), em estudo realizado em São Paulo com o objetivo de verificar a prevalência do LPO em pacientes com hepatite C, viram que 6 de 126 infectados pelo HCV apresentavam LPO concomitantemente, enquanto que 6 de um total de 898 indivíduos- controle sem hepatite C tinham o LPO, resultado que apresentou diferença estatisticamente significativa. Cunha et al. (2005), em estudo também realizado na cidade do Rio de Janeiro, observaram que 2 pacientes em um grupo de 134 portadores de hepatite C apresentavam o LP, comparando com 1 de 95 sem hepatite C, também não sendo observada associação estatisticamente significativa.

Em seu estudo, Grossman et al. (2007) elaboraram dois grupos de estudo: um grupo composto por 50 pacientes com LPO para avaliação da presença de hepatite C crônica; e outro constituído por 215 pacientes com hepatite C crônica examinados quanto à presença do LPO. Nos resultados, foi observado apenas um caso de hepatite C no primeiro grupo de pacientes, o que não foi estatisticamente significativo. No segundo grupo, foram observados cinco casos

de LPO, o que foi considerado estatisticamente significativo. Os autores concluíram então, que o LPO é possivelmente uma manifestação extra-hepática da hepatite C crônica, e sugeriram investigação mais aprofundada sobre a relação entre estas duas entidades.

Sugere-se que um perfil genético peculiar pode facilitar a ocorrência do LPO em um subgrupo de pacientes com hepatite C (FARHI; DUPIN, 2010). Carrozzo et al. (2001) encontraram maior prevalência do alelo do antígeno leucocitário humano DR6 (HLA-DR6) em pacientes com LPO e infecção pelo HCV (58%) do que no grupo controle sem hepatite C (18%). Estes resultados sugerem que a ocorrência do LPO em pacientes com hepatite C está associada ao HLA-DR6.

Contudo, apesar das evidências de que a infecção causada pelo HCV possa participar da etiologia do LPO, os efeitos fisiopatológicos do HCV nas lesões de LPO ainda não estão totalmente esclarecidos (FAHRI; DUPIN, 2010).

A relação do LPO com distúrbios psicológicos tem sido bastante estudada, porém a verdadeira relação entre estes não é bem estabelecida. Não se pode afirmar se as alterações emocionais são fatores etiológicos ou exacerbadoras do quadro clínico do LPO, ou se são fatores secundários decorrentes do conhecimento da existência da doença por parte do paciente (HIROTA, 2007).

Vallejo e Zarabozo (2000), com o objetivo de avaliar a ansiedade no LPO, reuniram 40 pacientes com a doença, sendo que 16 e 24 destes apresentavam lesões reticulares e atrófico- erosivas, respectivamente. Foi estabelecido um grupo-controle composto por 40 pacientes com hiperplasia fibrosa, granuloma piogênico ou candidíase. Utilizou-se a Hamilton Anxiety

Scale (HAS), que mostrou níveis de ansiedade mais elevados nos pacientes com LPO do que do grupo-controle. Ainda, foi observado que os pacientes com lesões atrófico-erosivas apresentaram níveis de ansiedade significativamente maiores do que aqueles com lesões reticulares.

Vallejo et al. (2001) verificaram o grau de ansiedade e depressão em 80 pacientes com LPO, sendo suas lesões classificadas em erosivas ou não-erosivas. O grupo-controle foi constituído por 80 pacientes com ulceração aftosa recorrente, úlcera traumática e hiperplasia fibrosa ou fibroepitelial. A ansiedade foi avaliada pela HAS e a depressão através da

Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Os escores obtidos em ambas as escalas foram maiores no grupo com LPO do que no grupo controle, e entre os pacientes com LPO, aqueles com lesões erosivas apresentaram níveis tanto de ansiedade como de depressão mais elevados.

Koray et al. (2003) investigaram a relação entre os níveis de ansiedade em 40 pacientes com LPO. O grupo-controle foi composto por outros 40 pacientes que haviam recebido tratamento odontológico geral. Na avaliação da ansiedade foi aplicado o

Spielberger’s State-Trait Anxiety Inventory (STAI), sendo observados escores de ansiedade mais elevados nos portadores de LPO do que no grupo-controle. Os autores concluem que o LPO está intimamente relacionado à ansiedade, porém enfatizam que a etiopatogenia dessa doença é complexa e possivelmente dependente da interação de fatores genéticos e ambientais, bem como do estilo de vida dos indivíduos.

Araya, Alcayaga e Esguep (2004) pesquisaram a relação entre ansiedade, depressão e estresse com a presença de lesões orais. Foram incluídos na pesquisa 18 pacientes com ulceração aftosa recorrente, 9 com LPO, 7 com síndrome do ardor bucal e 20 sem alterações aparentes, que compuseram o grupo controle. Os instrumentos de medida foram a Hospital

Anxiety and Depression Scale (HADS) para avaliar a ansiedade e depressão, e o Test de

Experiencia Reciente (TER) para averiguar o estresse. Os autores verificaram que todos os distúrbios investigados foram mais freqüentes nos indivíduos com lesão do que naqueles saudáveis. Altos níveis de ansiedade foram observados nas três lesões estudadas, o estresse elevado foi visto principalmente na ulceração aftosa recorrente e no LPO, e estados depressivos foram especialmente característicos da síndrome do ardor bucal.

Chaudhary (2004) objetivou comparar os graus de ansiedade, depressão e estresse em portadores de LPO com dois grupos-controle: um positivo e outro negativo. O grupo-controle positivo foi constituído por pacientes com síndrome do ardor bucal ou síndrome da dor e disfunção miofascial, entidades nas quais a associação com distúrbios psicológicos é reconhecida, e o grupo-controle negativo incluiu indivíduos sem alterações orais. O General

Health Questionnaire-version 28 (GHQ-28) foi utilizado para avaliar o nível de estresse, enquanto que a HADS foi escolhida para averiguar a ansiedade e a depressão. No grupo do LPO, os escores em ambos os instrumentos foram superiores aos obtidos no grupo-controle negativo, ao passo que no controle positivo, não foi observada diferença significativa, o que pode sugerir a possível participação destas alterações psicológicas na etiopatogenia do LPO.