Aterosclerose e Estatinas

A aterosclerose é uma doença inflamatória, progressiva e caracterizada pelo acúmulo de lípides e componente fibroso em grandes artérias. O processo crônico da aterosclerose envolve o endotélio arterial culminando com complicações aterotrombóticas, podendo ser causado por uma resposta inflamatória e estresse oxidativo desencadeados por partículas de lipoproteína de baixa densidade (LDL) oxidada devido a presença de radicais livres (PAI et al., 2004; STEPHENS; KHANOLKAR; BAIN, 2009).

Atualmente a doença arterial coronariana (DAC) e o acidente vascular cerebral (AVC), principais manifestações clínicas da aterosclerose, constituem as maiores causas de morbidade e mortalidade no mundo ocidental (NISSEN et al., 2006). Projeções da Organização Mundial da Saúde para 2020 indicam que estas doenças continuarão aumentando em países do leste europeu e em nações em desenvolvimento, consolidando a perspectiva de maior causa de morte no mundo (WHO, 2004). No Brasil, as doenças cardiovasculares representam a principal causa de morte nos indivíduos acima de 40 anos (BRASIL, 2006), além do mais, seu tratamento representa um grande ônus financeiro (RIBEIRO et al., 2005).

A doença aterosclerótica se manifesta em nível das artérias coronárias como angina de peito e infarto do miocárdio; nas artérias carótidas e cerebrais como acidente vascular cerebral; nas artérias dos membros inferiores como a claudicação intermitente, caracterizada como dor com a marcha que alivia com o repouso; e como lesões cutâneas, levando ao risco de amputação nos casos mais graves se não tratado (PALINSKI; NAPOLI, 2002).

Dentre os fatores de risco para doenças cardiovasculares estão a idade, hipercolesterolemia, diabetes mellitus, tabagismo, hipertensão arterial sistêmica, hipertrigliceridemia, obesidade e história familiar de cardiopatia isquêmica; além da qualidade da dieta e estilo de vida (RODRÍGUEZ-MORÁN et al., 2008; SARAÇ et al., 2007; SBC, 2007; STEPHENS et al., 2004).

O papel das dislipidemias na gênese da aterosclerose coronariana está bem estabelecido. A hipercolesterolemia é um dos mais importantes fatores de risco para o desenvolvimento das doenças cardiovasculares, principalmente a aterosclerose. O colesterol plasmático está distribuído entre três classes de lipoproteínas, incluindo a lipoproteína de baixa densidade (LDL), a lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e a de alta densidade (HDL). O risco para as doenças cardiovasculares (DCV) está possivelmente correlacionado com a LDL colesterol (LDL), desde que essa partícula esteja inversamente

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associada com a HDL (SHOJI et al., 2009). As concentrações elevadas do colesterol total e LDL, diminuição da HDL e aumento nos teores de triacilgliceróis, também predispõem à doença coronariana. (SEMAN et al., 1999; ROMALDINI et al., 2004). Apesar disso, alguns mecanismo fisiopatológicos de desenvolvimento das DCV ainda permanecem parcialmente elucidados. Atualmente, vem aumentando o interesse no desenvolvimento de marcadores alternativos, como os marcadores plasmáticos de estresse oxidativo, que podem ter um papel importante na predição de risco cardiovascular (STEPHENS; KHANOLKAR; BAIN, 2009).

A utilização do oxigênio nos sistema biológico leva a formação de espécies reativas de oxigênio (ERO’s), que podem causar danos à biomoléculas (DNA, lipídeos e proteínas). O estresse oxidativo é descrito como um desequilíbrio entre agentes pró-oxidantes e componentes antioxidantes, o que pode ser conseqüência de uma inadequada ingestão de nutrientes (SIES; STAHL; SEVANIAN, 2005). Os desequilíbrios da peroxidação lipídica das estruturas celulares nas doenças cardiovasculares ocorrem devido ao aumento na produção de radicais livres e deficiência nos mecanismos de defesa antioxidantes (STEPHENS; KHANOLKAR; BAIN, 2009; SOLIMAN, 2008).

A oxidação da LDL na parede arterial pode levar a formação de aldeídos altamente reativos, principalmente malondialdeído (MDA) e 4-hidroxinonenal, que reagem com proteínas da matriz extracelular na parede arterial. A ativação da resposta imune contra componentes da matriz extracelular na placa aterosclerótica pode ser considerada fundamental no desenvolvimento da aterosclerose e suas complicações, pois promove a instabilidade da capa fibrosa da lesão aterosclerótica. Os macrófagos e os linfócitos produzem citocinas pró- inflamatórias, como fator de necrose tumoral-alfa (FNT-α), interferon-gama (IFN-γ), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8) que mantêm o estímulo quimiotático para as células do sistema imune e inibem a síntese de colágeno pelas células musculares lisas (ORTIZ-MUÑOZ et al., 2009; DUNÉR et al., 2009).

Segundo Artwohl et al. (2009), as altas concentrações de ácidos graxos saturados circulantes, oriundos da dieta, induz à apoptose de células musculares lisas do sistema vascular, contribuindo para a progressão prematura da aterosclerose, ou mesmo para a instabilidade da placa aterosclerótica. Por outro lado, existe o efeito protetor de alguns tipos de gorduras, como é o caso dos ácidos graxos monoinsaturados e polinsaturados, que contribuem para a prevenção do aparecimento de trombos e arritmias cardíacas (CALDER, 2008; ERKKILA et al., 2008).

Os nutrientes antioxidantes, a exemplo das vitaminas E e C, os carotenóides e alguns minerais, como o selênio, cobre e zinco, são capazes de seqüestrar as ERO’s e impedir sua

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ação oxidativa sobre as membranas (SIES; STAHL; SEVANIAN, 2005). A vitamina E atua de forma protetora na doença cardiovascular, devido aos mecanismos de inibição da oxidação da LDL e na diminuição da adesão de monócitos e plaquetas ao endotélio (JIALAL; GRUND, 1992). A vitamina C, por sua vez, age transferindo elétrons para radicais de tocoferol em membranas ou lipídeos, evitando também a oxidação da LDL (KNEKT; RITZ; PEREIRA, 2004). O cobre e o zinco são minerais essenciais na defesa antioxidante do corpo, principalmente por serem incorporados na enzima CuZn superóxido dismutase (CuZn-SOD), enquanto o selênio participa da estrutura da enzima glutationa peroxidase (GPx) (KOSAR et al., 2006).

As células também possuem um sistema de defesa contra as ERO’s, representado pelas enzimas antioxidantes, que apresentam substratos específicos e diferentes estruturas e localização. Dentre as principais enzimas antioxidantes estão a superóxido dismutase (SOD), a catalase e a glutationa peroxidase (GPx) (NIKI et al., 2005).

No tratamento da aterosclerose preconiza-se uma abordagem multifatorial e simultânea em relação a todos os fatores de risco, priorizando-se inicialmente a mudança do estilo de vida, incluindo a terapia nutricional, a atividade física, a abstenção do tabagismo, associadas ou não ao tratamento farmacológico específico (SBC, 2007).

A angioplastia com balão tem recebido ultimamente maior atenção no tratamento do paciente com doença arterial oclusiva periférica, pelo fato de ser um procedimento relativamente de baixo risco, pouco invasivo e com possibilidade de repetição. O desenvolvimento dos sistemas de guias e cateteres representa um avanço importante na técnica da angioplastia transluminal percutânea, tornando o procedimento possível em situações anatômicas desfavoráveis, quer seja pela configuração da lesão ou do calibre do vaso afetado (OSTERNE et al, 1999; PEREIRA; GRUDTNER, 2003).

Os benefícios da terapia com hipolipemiantes em pacientes com hipercolesterolemias e fatores de risco para DAC são bem documentados, principalmente em indivíduos idosos (KJEKSHUS et al., 2007; STOCKL et al., 2008). Recomenda-se também o uso de inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A Redutase (HMG-CoA redutase), uma das enzimas chave na síntese intracelular do colesterol, que apresentam efeitos na função vasomotora do endotélio, na inflamação e na trombose. Além da redução do colesterol sérico, as estatinas têm ação reguladora na função endotelial, aumenta a estabilidade de placas ateroscleróticas, diminuem o estresse oxidativo, a inflamação e a resposta trombogênica (KINLAY, 2005; CAMPO; CARVALHO, 2007).

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As estatinas são os fármacos mais utilizados nas hiperlipidemias em nível de prevenção primária e secundária, com o propósito de diminuir as concentrações de lipoproteínas plasmáticas ricas em colesterol e reduzir os riscos de DAC. As formas comerciais mais usadas são: lovastatina (Mevacor®), pravastatina (Pravachol®), sinvastatina (Zocor®), fluvastatina (Lescol®), atorvastatina (Lipitor®) e rosuvastatina (Crestor®) (CAMPO; CARVALHO, 2007).

As estatinas atuando como inibidores da enzima HMG-CoA redutase, agem consequentemente impedindo a conversão da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG- CoA) em ácido mevalônico e inibindo os primeiros passos da biossíntese de colesterol na via do Mevalonato (Figura 1). O próximo produto dessa cascata é o isopentenil pirofosfato (IPP), o qual serve de substrato para a isopentenil transferase Sec tRNA (selenocisteína tRNA), que está relacionada com a expressão gênica das selenoproteínas (CARLSON et al., 2004; MOOSMANN; BEHL, 2004a).

De acordo com Moosmann e Behl (2004b), a inibição da isopentilação da Sec tRNA resulta na redução significativa das selenoproteínas. Esse efeito pode explicar os efeitos adversos das estatinas sobre o sistema imune, neuromuscular e hormonal (hormônios tireoidianos).

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IPP – Isopentenil pirofosfato.

FONTE: Adaptado de Moosmann e Behl (2004a).

FIGURA 1 – Via do Mevalonato: biossíntese de Isoprenóides e efeito das estatinas.

De uma maneira geral, as estatinas são fármacos bem tolerados pelo organismo, no entanto é possível observar alguns efeitos indesejáveis discretos, como distúrbios gastrintestinais, aumento das concentrações plasmáticas das enzimas hepáticas, insônia, miosite e rabdomiólise (THOMPSON; CLARKSON; KARAS, 2003). Esses efeitos adversos durante o tratamento com estatinas são raros e dependentes da dose. No entanto, para identificar possíveis efeitos adversos recomenda-se a dosagem das concentrações basais de creatinofosfoquinase (CK) e de transaminases (especialmente de ALT) e a repetição na primeira reavaliação ou a cada aumento de dose (LINARELLI; POTT JÚNIOR, 2008; SBC, 2007).

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Takarada et al. (2009) identificaram que o efeito protetor do tratamento com estatinas deve-se ao fato destes fármacos aumentarem a capa fibrosa sobre a placa aterosclerótica coronariana, o que produz uma baixa vulnerabilidade da placa e evita o infarto agudo do miocárdio.

Nissen et al. (2006) observaram que uma terapia de alta potência com estatina utilizando 40mg/dia de rosuvastatina, alcançou a redução da LDL e o aumento na concentração de HDL, resultando em regressão significativa da aterosclerose. Pacientes idosos que fizeram uso de rosuvastatina apresentaram redução no número de internações oriundas de complicações cardiovasculares; porém não houve redução sobre o número de mortes (KJEKSHUS et al., 2007).