Durante os últimos 25 anos observou-se um aumento progressivo de doenças invasivas e infecções sistêmicas causadas por fungos, sendo estas uma causa importante de letalidades, principalmente em pacientes imunodeprimidos (IMWIDTHAYA e POUNGVARIN, 2000; STEENBERGEN e CASADEVALL, 2000). Fatores iatrogênicos têm sido responsabilizados por este aumento na incidência de casos, tais como os tratamentos com fármacos imunossupressores em transplantados e doentes com câncer, a nutrição parental, o aumento do número de indivíduos com AIDS e o uso indiscriminado de antibióticos (ALVARADO et. al., 2002). A terapia atual utilizada contra essas infecções é afetada pela toxicidade relacionada aos medicamentos, interações medicamentosas, farmacocinética comprometida e ao desenvolvimento de resistências (MAERTENS e BOOGAERTS, 2000).
Estudos sobre relação estrutura-atividade para fármacos, realizados por Schiaffella e colaboradores (1999), demonstram que os derivados mais ativos para o tratamento de infecções causadas por fungos são aqueles que apresentam no núcleo benzotiazínico um grupo metila em N-4, uma cadeia lateral em C-6, C-7 ou C-8, e um grupo carbonila, enxofre como tioéter ou sulfóxido no C-3. A presença do substituinte azólico 1H-imidazol-1-il na cadeia lateral também influencia positivamente na atividade antifúngica (FRINGUELLI et. al., 2005).
Compostos benzotiazínicos também demonstraram atividade contra a artrite reumatóide, uma doença crônica e progressiva associada com inflamação sistêmica. Essa doença afeta diretamente a função física e mobilidade, resultando em um elevado índice de morbidade a curto e longo prazo. O fármaco de escolha
para o tratamento é o metotrexato (GUBNER et. al., 1951), porém, este se acumula no interior das células como poliglutamato, ocasionando uma diminuição dos níveis de folatos, fator crucial para a ocorrência dos efeitos adversos. Para reduzir estes efeitos, Matsuoka e cols (1997), sintetizaram um novo derivado: N- {[4-[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-7-il]-Carbonil}-L- ácido homoglutâmico (MX-68). Este derivado foi criado focalizando a atividade antireumática, portanto, foi projetado para resistir à ação da folilpoliglutamato sintetase. A troca do resíduo glutamato do metotrexato por um homoglutamato e substituição do ácido aminobenzóico por um anel 1,4-benzotiazínico levou o composto a ser ativo (FRINGUELLI et. al., 2005).
A histamina é conhecida por mediar respostas alérgicas e inflamatórias através dos receptores histamínicos e desempenhar um importante papel na asma e dermatite atópicas e rinite alérgica. Conseqüentemente, muitos antagonistas dos receptores histamínicos foram desenvolvidos, no entanto, a ação inibitória desses compostos sobre os receptores da muscarina, serotonina e até mesmo dos diferentes tipos de receptores da histamina, são propensos a causar efeitos adversos no sistema nervoso central (SNC). O derivado 7-{3-[4-(2- Quinolinilmetil)-1-piperazinil ] propoxi } - 2,3- dihidro - 4H -1,4-benzotiazin-3-ona foi sintetizado (TIMMERMAN et. al., 1999) e mostrou ser um potente e seletivo antagonista do receptor histamínico, sem atividades anti-serotoninas ou anticolinérgicas. Após a administração sistêmica em cobaias, o derivado resultou em efeitos anti-histaminérgicos, sugerindo ser útil no tratamento de doenças alérgicas como dermatite atópica e eczema. Os efeitos observados nas alterações histopatológicas resultaram em inibição da reação asmática, como hiperplasia do epitélio das vias aéreas, edema e infiltração perivascular por eosinófilos,
confirmando a utilidade em tratamento de pacientes asmáticos (FRINGUELLI et. al., 2005).
Tawada e cols (1990) sintetizaram derivados tiolactâmicos das 1,4- benzotiazinas, possuindo grupos benzílicos em C-2. Esses compostos demonstraram potente atividade inibidora da enzima aldose redutase in vitro, porém não apresentaram atividades in vivo no princípio, sendo posteriormente notadas em compostos com substituintes ramificados em C-2 - como o grupo isopropílico (FRINGUELLI et. al., 2005). Em hiperglicemia, a enzima aldose redutase catalisa a conversão do excesso de glicose em sorbitol. O acúmulo intracelular de sorbitol causa o desenvolvimento de complicações do diabetes, tais como neuropatia, retinopatia, nefropatia e catarata (KADOR et. al.,1985).
Cecchetti e cols (1987) propuseram a troca da cadeia lateral na molécula de oxipropanolamina por um derivado da 1,4-benzotiazina para a obtenção de uma molécula que apresente propriedades β-bloqueadoras e diuréticas (GIFFORD e BORAZANIAN, 1989). Fringuelli e colaboradores (2005) introduziram a cadeia lateral 2-(4-cloro-3-sulfamoilbenzamido)-etil na molécula de oxipropanolamina modificada, mantendo a atividade β-bloqueadora (grupo 2- amidoetil) e acrescentando a atividade diurética pela molécula de o- clorobenzenosulfonamida. Estas modificações resultaram em uma eficácia no tratamento da hipertensão, que necessita de fármacos β-bloqueadores e diuréticos para um tratamento satisfatório.
Um estudo com o núcleo 1,4-benzotiazínico foi realizado por Cecchetti e cols em 2003. Eles adicionaram um grupo retirador de elétrons na posição C-6 e um anel lactâmico, amidas acíclicas, ciclopentenona, cadeias acilas - todos ligados a uma função oxo - em diferentes distâncias do núcleo 1,4-benzotiazínico,
como substituintes na posição N-4. Todos os compostos foram testados com o objetivo de avaliar a atividade vasodilatadora in vitro, comparando-se à levocromacalina, um enantiômero biologicamente ativo da cromacalina. A principal observação feita nesses estudos é que os compostos mais potentes são aqueles que possuem núcleo 1,4-benzotiazínico (FRINGUELLI et. al., 2005).
Com o objetivo de reduzir os efeitos adversos cardíacos, tais como falência cardíaca, bradicardia e assistolia, Fujita e cols (1990) mudaram o núcleo benzodiazepínico por um núcleo benzotiazínico nos medicamentos existentes no mercado utilizados para o tratamento de doenças como angina, hipertensão, doença cardíaca isquêmica e algumas arritmias (GIBSON et. al.,1986). Os compostos testados apresentaram potente atividade antagonista de canais de cálcio in vitro. Os íons cálcio são importantes componentes celulares, envolvidos na regulação de diversas funções das células e os níveis citosólicos de cálcio são controlados por diversos mecanismos. Em particular, os canais de cálcio voltagem-dependentes são importantes para regular o influxo de cálcio, fazendo com que os bloqueadores dos canais de cálcio sejam utilizados no tratamento para as doenças acima citadas.
Além das atividades mencionadas, os compostos derivados das 1,4-benzotiazinas apresentam atividade antitumoral in vivo, atribuída à sua atividade citotóxica direta contra as células neoplásicas. Inoue e cols (1998) demonstraram que a diidro-1,4-benzotiazina-6,7-diona é o último metabólito tóxico produzido pela oxidação do 4-S-cisteaminoilfenol pela tirosinase. Em 2003, Fringuelli e cols analisaram o mecanismo de ação dos derivados 1,4- benzotiazínicos e observaram que esses compostos induzem a apoptose dos timócitos através de um complexo sistema de transdução de sinal.