1. INTRODUÇÃO
1.3 BERBERINA (BBR)
Berberina (Figura 2)192 é um alcaloide isoquinolínico, do tipo protoberberina, de sabor amargo e cor amarela. É utilizado há pelo menos 3.000 anos na medicina ayurvédica e chinesa e também se faz presente em várias fórmulas na medicina japonesa, indiana e coreana193-203. A BBR foi identificada nas raízes, rizomas e casca do caule de muitas plantas, como Hydrastis canadensis (goldenseal), Coptis chinensis (coptis ou fio de ouro), Berberis aquifolium (Uva Oregon), Berberis vulgaris (Bérberis) e Berberis aristata (árvore do açafrão)193-203. Historicamente, a BBR também tem sido utilizada como corante, devido à sua cor; tradiocionalmente seu uso é baseado nas suas propriedades antimicrobianas19,193-203. Além dessa propriedade, ela exerce outras atividades biológicas tais como antioxidante, antifúngica, antiviral, anti-inflamatória, anti-tumoral, antidiarreico, antidislipidemia e antidiabética19,193-203.
1.3.1 Atividades biológicas da BBR
Estudos preliminares sugerem que a BBR pode melhorar a qualidade de vida e diminuir as taxas de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva crônica198,204,205. Estudos clínicos e pré-clínicos tem mostrado que a BBR pode auxiliar na regulação da glicemia e na prevenção e tratamento da diabetes mellitus198,206-208. Também tem sido utilizada como tratamento para a hipercolesterolemia, devido sua capacidade de reduzir triglicerídeos, colesterol e níveis de lipoproteína de baixa densidade198,209-211.
Ainda, pesquisas indicam que a BBR é benéfica para tratamento do câncer212, obesidade, aterosclerose213, artrite reumatóide, doenças cerebrovasculares, febre, dores de cabeça, pressão arterial elevada, alterações do sistema imune, síndrome do intestino irritável, leucemia, leucopenia, doenças no fígado, osteoporose e doenças respiratórias214.
A BBR possui múltiplos efeitos neuroprotetores e melhora o desenvolvimento, a função e a sobrevivência dos neurônios, enquanto protege essas células encefálicas215. Além disso, há evidência de que a BBR possui ação neuroprotetora nas doenças neurodegenerativas216, incluindo Doença de Alzheimer216, doença de Parkinson217 e doença de Huntington218.
Esse composto bioativo tem apresentado efeitos neuroprotetores em vários modelos de lesão encefálica219-221. Em um modelo de lesão encefálica crônica, gerado pela administração de tricloreto de alumínio em ratos, a ingestão de doses da BBR quatro horas após a administração de alumínio evitou que os ratos apresentassem comprometimento na aprendizagem, memória e lesão neuronal no hipocampo216,219, assim como, inibiu a diminuição das atividades de CAT e SOD, o aumento da atividade da acetilcolinesterase, conteúdo de malondialdeído (MDA) e atividades da enzima monoamina oxidase-B (MAO-β), bem como a expressão de RNAm da MAO-β e de proteína216,219.
Em um estudo com modelo de oclusão da artéria cerebral média, a BBR produziu melhora no resultado neurológico e reduziu a isquemia/reperfusão (I/R) induzida por infarto encefálico, 48 h após a oclusão da artéria cerebral média. Atividade atribuída a inibição da geração de EROs, e posterior liberação dos fatores pró-apoptóticos de citocromo C e fatores indutores de apoptose em mitocôndrias219,220. A BBR mostrou efeitos anti-apoptóticos contra a isquemia,
diminuindo o fator de hipóxia induzida-α (HIF-1α), a caspase 9, caspase 3, e aumentando o inibidor de apoptose (Bcl-2)/promotor de apoptose (Bax)204 e pelo aumento da fósforo-ativação de Akt219,221-224.
Em modelo pré-clínico de doença neurodegenerativa induzida por Dizocilpina (MK-801), utilizando ratos neonatos, a administração de BBR, via intraperitoneal, demonstrou efeitos neuroprotetores em neurônios danificados. Os efeitos provavelmente se deram, através de bloqueio de transporte de K+ e diminuição do limiar do potencial de ação225, redução da produção do TNF-α, IL-1β, e prostaglandina E2 a partir da micróglia ativada17. Houve também, inibição da produção excessiva de glutamato219,226,227, redução da atividade da metaloproteinase de matriz-9228, diminuição da produção de óxido nítrico (ON) em células oligodendrogliais219,229, aumentando o heme oxigenase-1 de RNAm e a expressão de proteína230, e a atenuação da sobrecarga de cálcio (Ca2+) intracelular2019,231 são outros mecanismos propostos para efeitos neuroprotetores e anti-neuroinflamatórios da BBR.
A BBR teve seu consumo aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) o qual tem significativo efeito antioxidante232,233. Elimina a atividade de radicais livres, portanto é capaz de absorver e neutralizar os radicais livres, e eliminar o oxigênio reativo, ou decompor peróxidos. A BBR é capaz de aumentar a atividade de CAT, SOD e GPx e é capaz de aumentar o conteúdo de GSH provavelmente por estimulação do ciclo de g-glutamil e/ou regeneração de GSH enzimática a partir de glutationa oxidada232-235. É um potente inibidor da peroxidação lipídica e pode reduzir a geração de ON de uma forma dependente da concentração232. Desta forma, a sua capacidade de sequestrar radicais livres e reduzir a produção de ON leva a inibição da produção de ONOO- 232,236.
Estudo de Lu e colaboradores237, mostrou que a BBR diminui a ação do LPS ou interferon- γ (IFN-γ) induzido por i-NOS, COX-2, e a expressão de citocinas pró- inflamatórias; inibe a expressão de i-NOS e COX-2, e a ativação de ERK através da ativação da AMPK, mostrando que a BBR diminui distúrbios metabólicos por meio de múltiplas vias, incluindo a diminuição da expressão de mediadores inflamatórios. Além disso, a BBR também suprimiu IL-1B e TNF-α através da inibição da sinalização da via NF-kB237.
A BBR apresenta capacidade de atravessar a BHE, bem como sua pequena estrutura, que permite agir sobre uma série de alvos moleculares193,218. É um dos pilares da sua eficácia como um agente anti-inflamatório e antioxidante no SNC193,218.
Devido à extensa gama de efeitos da BBR é provável que ela possa auxiliar na redução da toxicidade celular, diminuindo a neuroinflamação218. O outro pilar é a sua segurança218. Como não houve efeitos tóxicos graves documentados até mesmo em altas doses por via oral, devido a esta característica crucial, tem sido clinicamente utilizado de forma segura na China durante décadas até mesmo para o tratamento a longo prazo e é amplamente disponível em lojas de saúde nos EUA não necessitando de receita médica218. Portanto, com o mesmo sucesso em modelos animais, a BBR poderia avançar rapidamente através de ensaios clínicos (para doenças específicas)206. A BBR mostra um potencial terapêutico promissor e merece grande interesse e investimento em investigação para o desenvolvimento futuro e exploração para as possibilidades deste multifacetado composto botânico não tóxico206.
1.3.2 Absorção, distribuição e excreção da BBR
Em duas revisões sistemáticas219,238 foi descrito que a BBR pode ser absorvida no trato gastrointestinal de humanos e também em órgãos de ratos após administração oral. Entretanto, sua biodisponibilidade absoluta é baixa219,238. A BBR exibe concentrações plasmáticas extremamente baixas, mas variáveis após administração oral em humanos239, limitando assim seu uso clínico240.
A BBR tem um log P = -1,5 e parece ser um composto hidrofílico240, sua biodisponibilidade é geralmente inferior a 1%, e a rápida biotransformação também é responsável pelas baixas concentrações plasmáticas239. Hua e colaboradores241, verificaram que a concentração máxima de BBR no plasma humano era de 0,4 ng/ml após uma dose oral única de 400 mg. Em outro estudo, a concentração máxima de BBR foi de 4 ng/ml após administração oral de 100 mg/kg em ratos239.
Esta baixa biodisponibilidade limita o uso clínico da BBR, e várias estratégias foram testadas para melhorar sua biodisponibilidade219. Uma formulação de micropartículas mucoadesivas secas por pulverização de BBR foi preparada e aumentou a biodisponibilidade da BBR em 6,98 vezes, formulação de microemulsão oral da BBR resultou 6,47 vezes maior biodisponibilidade oral219.
Estudos de distribuição de tecidos indicaram que a BBR pode ser amplamente distribuída em órgãos de ratos (Figura 3) incluindo o fígado, rins, músculo, pulmões, cérebro219,238, coração, pâncreas219 e a concentração de BBR na maioria dos tecidos estudados foi maior do que no plasma após a administração de 4 h238. Além disso, a
excreção de BBR em ratos após administração (200 mg/kg) foi avaliada, depois de 48h de administração, 22,8% da dose administrada foi recuperada na bile, urina (0,0939%) e fezes (22,7%) 219,238. Em estudos em humanos, apenas 0,013% foi eliminado diretamente na urina após administração oral de BBR (0,2 g/dia) 219,238.
Segundo Wang e colaboradores238, existem algumas informações importantes sobre a administração oral da BBR, sendo que há má absorção no intestino e a maioria da dose oral permaneceu no interior do lúmen do trato gastrointestinal, que foi excretado nas fezes finalmente238. Depois da absorção a partir do trato gastrointestinal, a BBR pode ser amplamente distribuída nos órgãos, enquanto sua concentração no plasma é baixa e a parte da BBR que foi absorvida pelo corpo pode ser convertida em múltiplos metabólitos, sendo que a BBR e seus metabólitos existem simultaneamente in vivo238.
Figura 3 – Farmacocinética da BBR adaptado de Wang et al, 2017238.