Bisphenol A

1.7.1. Generalidades

O Bisfenol A (BPA), quimicamente designado por 2,2-bis-4-hidroxifenil-propano, é um composto orgânico constituído por duas moléculas de fenol ligadas por uma ponte de metilo e dois grupos metilo (Figura 6) e foi primeiramente sintetizado pelo químico russo Aleksander Dianin, em 1891 (88, 89).

Figura 6. Representação esquemática da molécula de BPA e de alguns dos materiais que

contêm este composto. A molécula de BPA é constituída por duas moléculas de fenol ligadas por uma ponte de metilo e dois grupos metilo e este composto tem sido utilizado no fabrico dos mais variados materiais plásticos.

Desde a década de 50, o BPA tem sido sobretudo utilizado no fabrico de materiais plásticos, nas mais diversas áreas, como por exemplo embalagens de alimentos e bebidas, biberons, e materiais industriais, como canos de água (Figura 6). Este composto também se encontra amplamente distribuído em tintas, vernizes, produtos de próteses dentárias, matérias de enchimento, entre outros (Figura 6) (88, 90, 91). O BPA entra nos organismos através de três vias diferentes: ingestão de alimentos e bebidas contaminadas, pois este pode ser libertado da embalagem ao longo do tempo, especialmente quando submetido a ligeiros aumentos de temperatura, ou quando está em contacto com ambientes ácidos ou básicos; inalação provocada pela libertação de BPA, por parte das indústrias, para a atmosfera; e, por fim, absorção cutânea (92-96).

O BPA é considerado um disruptor endócrino, pois este tem a capacidade de se comportar como algumas hormonas, causando alterações na sua função fisiológica, bem como, nos órgãos alvo onde estas atuam. Assim, existem já alguns estudos que provaram que o BPA possui atividades estrogénicas, androgénicas e consegue ainda ligar-se a recetores localizados na tiroide (89, 97-102).

Foram também já descritos efeitos não-genómicos inerentes a este composto químico (103). Neste sentido, foi demonstrado que o BPA é capaz de interferir com algumas vias de sinalização celular, podendo ser o responsável pelo desenvolvimento de vários tipos de cancro, como por exemplo, o cancro de mama, pâncreas, hipófise, córtex cerebelar e coração (104-108). Outros estudos têm sugerido possíveis ligações entre a exposição ao BPA e o aparecimento de doenças do sistema imunológico, obesidade, diabetes, distúrbios reprodutivos e neuro-endócrinos (109, 110).

1.7.2. Efeitos do BPA no Sistema Cardiovascular

As doenças cardiovasculares (CVD) são atualmente uma das maiores causas de mortalidade e morbidade precoce em todo o mundo. Neste sentido, foram realizados vários estudos epidemiológicos que indicam que a exposição ao BPA pode estar associada ao aumento do risco de contrair CVD, como a insuficiência cardíaca, angina de peito, enfarte do miocárdio, HTA e doença arterial periférica.

A primeira associação entre a prevalência de CVD e a exposição ao BPA foi documentada por Lang et al. Neste estudo, os autores associaram as elevadas concentrações urinárias de BPA com o diagnóstico de doença arterial coronária, angina de peito e enfarte do miocárdio (111). Outros associaram determinados níveis de exposição ao BPA, a outras doenças cardíacas (111- 113). Shankar et al. procederam à medição da pressão arterial sistólica e diastólica e encontraram uma correlação positiva entre as elevadas concentrações de BPA na urina em doentes previamente diagnosticadas com HTA (114). Estudos posteriores tentaram também estabelecer um nexo de causalidade entre a exposição ao BPA e outras CDV, como a HTA. No entanto, devido às limitações epidemiológicas inerentes à seleção das amostras populacionais delineadas, não foi possível estabelecer quaisquer correlações (115, 116).

As causas que estão por detrás da cardiotoxicidade do BPA não estão ainda bem esclarecidas. Neste sentido, Yan, S. et al, demonstraram que os efeitos pró-arrítmicos do BPA em células cardíacas de ratos fêmea tinham sido provocados por uma rápida alteração do metabolismo do Ca2+ _{nos miócitos (108, 117). O BPA aumenta rapidamente tanto a recaptação (através da}

fosforilação e ativação do recetor de rianodina) como a libertação (através da via do AMPc e PKA) de Ca2+ _{a partir do retículo sarcoplasmático, estimulando a atividade dos miócitos dos}

ratos fêmea (118). No entanto, contrariando estes efeitos excitatórios, outros autores demostraram que o BPA inibe os canais L-VOCC dos miócitos cardíacos dos ratos fêmea (117). Outros autores realizaram estudos in vivo, também em ratos, nos quais provaram que o BPA induz a produção de espécies reativas de oxigénio (ROS), bem como um decréscimo de NO, podendo ambas as condições causar vasoconstrição (119).

1.7.3. Efeitos do BPA nos canais iónicos

Como já foi referido anteriormente, os canais iónicos desempenham um papel fundamental na contractilidade e na condução elétrica do coração, bem como na função fisiológica dos vasos. Vários estudos têm mostrado que, em doses elevadas, o BPA pode afetar o funcionamento dos canais iónicos no sistema cardiovascular. Asano et al. demonstraram que em concentrações compreendidas entre 10M e 100M, o BPA ativa canais BKCa em células musculares lisas

humanas das artérias coronárias (120). Estes investigadores concluíram que esta ativação é dependente da subunidade β1 reguladora, de modo não-genómico reversível e dose- dependente (120). O mecanismo pelo qual o BPA aumenta a atividade destes canais não está

ainda esclarecido. No entanto, estes autores sugerem que este efeito do BPA está, pelo menos em parte, associado à ligação deste a um local extracelular dos BKca, não descartando a

hipótese de existência de local de ligação intracelular (120).

Deutschmann et al. relataram que, dependendo da concentração, o BPA inibe canais L-VOCC em miócitos ventriculares de rato (121). Rottgen et al. indicaram que o BPA pode ativar também a subunidade α dos canais BKCa, através da ligação do químico a um domínio

extracelular (122).

Do ponto de vista genético, Sun Kim et al. determinaram uma diminuição nos níveis de expressão do gene CaBP-9k das células do intestino e rim de ratos fêmea grávidas, assim como dos recetores de catiões potenciais transitórios TRPV6 (intestino) e TRPV5 (rim). Os TRPV5 e TRPV6 são os grandes responsáveis pelo transporte do cálcio do lúmen destes órgãos para a corrente sanguínea, nos mamíferos. Os autores concluíram que efetivamente o BPA exerce um efeito negativo de base genética no aporte de cálcio, uma vez que após a administração deste agente os níveis de cálcio sérico estavam diminuídos (123).