C LASSIFICAÇÃO E I NDICAÇÕES T ERAPÊUTICAS

Existem várias formas de classificar os diferentes fármacos benzodiazepínicos, como através da sua duração de ação, indicação terapêutica ou até pela sua estrutura química. A forma mais utilizada para a classificação de BZD tem em conta o seu T1/2 (Tempo de semi-vida) e os metabolitos ativos originados, uma vez que estes últimos vão prolongar o efeito terapêutico da BZD original. Assim sendo, as BZD que produzem vários metabolitos ativos, bem como as que têm T1/2 longos, acumulam-se mais lenta e extensamente no organismo, sendo classificadas como BZD de longa duração de ação. As substâncias que não produzem metabolitos ativos ou produzem metabolitos inativos, assim como as que têm T1/2 curto, são consideradas BZD de curta duração de ação (Tabela 10).52 _{De um modo geral, as BZD podem ser classificadas como:}

→ Duração de ação ultra-curta - T1/2 < 6 horas → Duração de ação curta - T1/2 < 10 horas

Ana Telma da Silva Pereira Leal, abril de 2019

→ Duração intermédia - Se 10 horas > T1/2 < 30 horas → Duração de ação longa - T1/2 > 30h

Relativamente às indicações terapêuticas sabe-se que a escolha de determinada molécula para aplicação na prática clínica é baseada, sobretudo, nos seus aspetos farmacocinéticos. Tal como já foi referido, as BZD estão indicadas como ansiolíticas no tratamento da ansiedade patológica, hipnóticas em casos de insónia patológica, relaxantes musculares em espasmos musculo-esqueléticos e como anticonvulsivantes na terapêutica anti- epiléptica e de situações convulsivas. Podem ser utilizadas como amnésicos anterógrados em cirurgias ou ainda no tratamento da abstinência alcoólica.56

• Ansiedade - As BZD são indicadas para tratar estados agudos de ansiedade, quando esta assume um caráter grave e incapacitante e não apenas para o tratamento sintomático. Deve ser utilizada apenas uma substância ativa sempre que possível e por um curto período de tempo, pois o risco de dependência, habituação e consequências funcionais psicomotoras é elevado. Estes riscos dependem diretamente da dose utilizada e da duração do tratamento, que não deve ser superior a 12 semanas. Existe, por isso, um algoritmo direcionado à regulamentação da prescrição de BZD ansiolíticas e de acompanhamento do doente (Anexo XIX).55 _{As substâncias} ativas mais prescritas para estas situações são o alprazolam, o lorazepam e o oxazepam devido à sua capacidade de não se acumularem extensamente no organismo relativamente a outras BZD, apesar de por vezes se utilizarem também BZD de longa duração, como o diazepam.

• Insónia - A insónia define-se como uma perturbação do padrão normal do sono, caracterizando-se frequentemente por dificuldade em adormecer e/ou manter o sono. As fases do ciclo do sono que estão envolvidas na sua manutenção são, essencialmente, a fase REM (Rapid Eye Movements) e a fase NREM (Non-Rapid Eye Movements), também chamado de fase do sono de ondas lentas. Enquanto que a fase REM é caracterizada por movimentos oculares rápidos, estando associada a sonhos e ondas cerebrais de elevada frequência, a fase NREM corresponde ao nível mais profundo do sono, caracterizada por ondas cerebrais de baixa frequência.57 _{Está cientificamente comprovado que as BZD reduzem o tempo de início do sono,} bem como a frequência de despertares noturnos no seguimento da fase REM, aumentando assim a duração total do sono.58 _{A DGS recomenda que o tratamento da insónia patológica com} BZD não ultrapasse as 4 semanas, pelas mesmas razões de a terapêutica da ansiedade não ser prolongada. Para o efeito, as BZD mais aconselhadas são o triazolam, o temazepam e o flurazepam. São por vezes utilizados o lorazepam e o oxazepam, especialmente em idosos e indivíduos com doenças hepáticas, por terem T1/2 curtos e não apresentarem metabolitos ativos. O algoritmo de procedimento da terapêutica com BZD em insónia patológica, que provoque um desgaste intenso do doente, encontra-se no Anexo XX. Tal como para o tratamento da ansiedade, este algoritmo destaca uma redução progressiva antes da interrupção da BZD, dado que a suspensão abrupta da terapêutica pode originar irritabilidade e agravamento da insónia.55,56

• Espasmos musculo-esqueléticos - A utilização de BZD como relaxantes musculares deve-se à sua ação na redução do tónus do músculo esquelético. Assim, podem ser utilizadas

Ana Telma da Silva Pereira Leal, abril de 2019

em casos de espasmos musculares, bastante frequentes em indivíduos com paralisia e lesões da medula espinal e com esclerose múltipla.52 _{Também podem ser usadas em casos de} envenenamento por estricnina para reduzir a contração muscular, embora as BZD não sejam antídotos desta, nem atuem por um mecanismo semelhante.

• Convulsões - O diazepam, quando administrado por via intravenosa, controla de forma bastante eficaz crises convulsivas que coloquem a vida em risco. Relativamente às crises epiléticas, o clonazepam é o fármaco de eleição, devido ao efeito anticonvulsivante seletivo, sendo amplamente utilizado no tratamento de epilepsia.56

• Cirurgias - As BZD provocam um ligeiro estado de amnésia anterógrada, ou seja, a diminuição da capacidade de consolidar novos conhecimentos, sem comprometer as memórias de fatos passados. Por esta razão e por terem melhor perfil de segurança, o diazepam, o clordiazepóxido e o lorazepam são utilizados na indução da anestesia em cirurgias, apesar de não serem tão eficazes como os barbitúricos.52

• Abstinência alcoólica - A síndrome de abstinência alcoólica resulta de uma interrupção súbita do abuso prolongado de bebidas alcoólicas. Isto acontece devido ao etanol interferir com os sistemas glutamatérgicos e provocar diminuição dos níveis de GABA no SNC e a diminuição da sensibilidade e resposta dos seus recetores, o que resulta em hiperatividade do SNC na ausência de álcool. Os sintomas de privação de etanol podem variar de suaves a severos, sendo que os sintomas típicos de tremores, insónias e pesadelos, suores, náuseas e vómitos, normalmente desaparecem alguns dias após a interrupção da ingestão de etanol. No entanto, uma minoria dos doentes desenvolve quadros clínicos severos como convulsões, delírios e alucinações que podem ser fatais. As BZD são os medicamentos mais eficazes e seguros na prevenção da síndrome de abstinência alcoólica grave, particularmente quando envolve convulsões e delírios. No tratamento de desintoxicação alcoólica, as BZD mais utilizadas são o diazepam, o clordiazepóxido e o lorazepam.54

Tabela 10 - Classificação das principais BZD e indicações terapêuticas com base na sua duração de ação e nas Normas da DGS, respetivamente - Adaptado52,55,56

Benzodiazepina Tempo de semi-vida (horas) Duração de ação Indicações terapêuticas

Triazolam

Midazolam 1,5 a 5 Ultra-curta

Hipnótico

Hipnótico e anestésico IV

Oxazepam, 5 a 10 Curta Ansiolítico e hipnótico

Temazepam 9,5 a 12,5 Curta a intermédia Hipnótico

Lorazepam 10 a 15

Intermédia Ansiolítico e hipnótico

Alprazolam 12 a 15 Ansiolítico

Clordiazepóxido 5 a 30*

Longa

Ansiolítico e relaxante muscular

Diazepam 20 a 70 Ansiolítico, relaxante muscular e

anticonvulsivo IV

Flurazepam 2 a 3* Hipnótico

Clonazepam 18 a 39 Anticonvulsivo e ansiolítico

Bromazepam Cerca de 40 Ansiolítico

*Classificado com duração de ação longa devido à metabolização em metabolitos ativos, IV: Via Intravenosa

Ana Telma da Silva Pereira Leal, abril de 2019