Cariótipo, cromossomas e genes

Quando falamos de Trissomia 21, referimo-nos a uma alteração da estrutura cromossómica, considerada normal para uma determinada espécie de seres vivos, que integra um número de cromossomas ao qual é atribuída a designação de “cariótipo”.

No caso dos seres humanos o cariótipo é constituído por 46 cromossomas divididos em vinte e dois pares de autossomas e dois cromossomas sexuais,

heteressomas (Figura 1).

A única forma de verificar se existem alterações cromossómicas num determinado indivíduo (com a correspondente especificação do tipo), é através do estudo do cariótipo (Castro, 2006, p. 39).

Costa, no seu estudo de 2009 (p. 7), refere que a estrutura de cada cromossoma não é invariável e os dois braços que o constituem apresentam dimensões diferentes. O curto, superior, chamado p (de petit) e o longo, inferior, chamado q dividem-se por meio duma constrição primária denominada centrómero, cuja posição define diferentes classes de cromossomas:

Metacêntricos - Centrómero a meio do cromossoma e os dois braços de tamanho semelhante;

Submetacêntricos - Centrómero excêntrico, tornando os dois braços de tamanho diferente;

Acrocêntricos - Centrómero próximo de uma extremidade, braço curto muito pequeno.

Os cromossomas são numerados de acordo com o seu tamanho e a posição do centrómero: do maior para o menor e dos metacêntricos para os acrocêntricos (Figura 1).

O par de cromossomas sexuais, ou heterocromossomas, é formado por um cromossoma submetacêntrico grande, X, e um acrocêntrico pequeno, Y. Um

indivíduo do sexo feminino possuirá dois cromossomas X e um do sexo masculino terá um X e um Y.

Ainda de acordo com Costa (2009, pp. 10-12), as células somáticas euplóides (do grego eu-bom ploid-conjunto) têm 46 cromossomas, cujo número pode sofrer variações por anomalia de divisão celular (não-disjunção). De acordo com o referido anteriormente, no Homem o número diplóide característico (em células somáticas) é 46 e o número haplóide (em gâmetas) é 23. Qualquer número que é múltiplo exacto do número haplóide é euplóide.

Figura 1 - Imagem de um cariótipo de trissomia 21 de tipo simples/livre (retirado de http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations/trisomy em 3 de Abril de 2009).

Assim, e em função do número de cromossomas resultante da divisão celular, as anomalias numéricas são classificadas do seguinte modo:

Poliplóide - Célula com múltiplo exacto do número haplóide (por exemplo, triploidia =3n), frequente em produtos de abortamento, geralmente resultante da fecundação por mais de um espermatozóide (dispermia), fecundação de um óvulo diplóide que não sofreu redução na meiose I, reincorporação ou supressão da eliminação de um globo polar, ou erro mitótico na singamia, i.e., na fase em que os pronúcleos masculino e feminino se juntam para formar o zigoto. A tetraploidia resulta da falha de complementação da primeira divisão de clivagem do zigoto.

Aneuplóide (alteração num dos pares de cromossomas) - Célula com defeito ou excesso de cromossomas, não múltiplo de n, por não disjunção na meiose I, II ou na mitose. A principal causa de aneuploidia é a não disjunção que acarreta uma distribuição de um par de cromossomas homólogos para as células filhas, de modo que uma delas recebe os dois cromossomas de um par e a outra não recebe nenhum. A não disjunção é devida a uma falha de separação dos cromossomas de um par. Se a não disjunção ocorre na meiose I, o gâmeta com n + 1 cromossomas conterá o representante paterno e o materno deste cromossoma. Se ela envolve os dois cromátideos de um cromossoma na meiose II, o gâmeta com n + 1 cromossomas conterá um complemento duplo do cromossoma paterno ou do materno. A não disjunção pode ocorrer ocasionalmente em sucessivas divisões de meiose, ou na gametogénese masculina e feminina, de modo que podem ser formados zigotos com um número de cromossomas bastante bizarros, embora estes “multissómicos” tenham sido descritos apenas em relação ao cromossoma X. Tem sido observada aneuploidia dupla (trissomia para dois cromossomas diferentes, ao mesmo tempo). A não disjunção pode também ocorrer na mitose após a formação do zigoto, sendo a não disjunção das metades de um único cromossoma (cromátideos), como na meiose II. Se isto acontece numa divisão inicial de clivagem, estabelecer-se-á uma linhagem de células trissómicas e outra de células monossómicas. A trissómica pode persistir, mas a monossómica provavelmente não. Novamente, X é uma excepção, porque as linhagens XO são viáveis.

Dentro da categoria de aneuplóide pode-se ter: monossomia, trissomia e polissomia:

Monossomia - Célula com um cromossoma em falta, num total de 45 cromossomas, i.e. 2n-1, (exemplo 45, X). Erros de não-disjunção podem ser responsáveis por esta anomalia que, na maioria dos casos, é letal. Pode ser apenas parcial, anotando a falta de uma porção de um cromossoma, mantendo o total de 46 cromossomas.

Trissomia (Figura 1) - Célula com um cromossoma em triplicado, num total de 47 cromossomas, i.e. 2n+1, (exemplo 47, XY, +18). Pode ser parcial, denunciando a presença de uma porção extra de um cromossoma, mas mantendo o total de 46.

Polissomia - Célula contendo mais de duas cópias de um cromossoma (exemplo 48, XXX) .

No caso concreto da T21, são três as formas possíveis (Voivodic, cit. por Castro, 2006, p. 38; Escribá, 2002, pp. 14-15; Ornelas e Souza, 2001, p. 79; MacLean, 2000, p. 78):

Trissomia 21 simples (livre ou homogénea) – surge por força da não disjunção do cromossoma 21 e acarreta a existência de um cromossoma extra no par 21. É o tipo mais frequente de T21, ocorre em cerca de 95% dos nascimentos e está estatisticamente relacionada com o aumento da idade das mães.

Trissomia 21 por translocação: deve-se à sobreposição/união do cromossoma 21 adicional (3º cromossoma) a um outro par (geralmente os pares 14 ou 22). A sua expressão fenotípica e comportamental não difere da T21 simples/livre e ocorre em 2% a 4% dos casos.

Mosaicismo – ocorre em apenas 1% a 2% dos casos sendo atribuível a um erro numa das primeiras divisões celulares o que faz com que apenas as células resultantes desse erro estejam afectas pela T21 (o percentual de células afectadas depende do momento em que ocorre a alteração cromossómica).

No seu trabalho de 2009, Costa (pp. 12-16) refere que os erros na divisão celular ocasionam, invariavelmente, anomalias estruturais resultantes dos rearranjos causados pelas rupturas (quebras) cromossómicas e que são geralmente reparadas por mecanismos celulares resultando numa combinação anormal. As referidas rupturas ocorrem, em maior quantidade, por acção de clastogénios, agentes do tipo das radiações ionizantes, algumas infecções víricas e/ou substâncias químicas. Quando estão envolvidas duas ou mais rupturas, estes mecanismos são incapazes de reconhecer a ordem correcta das terminações, pelo que podem resultar num ou mais cromossomas estruturalmente anómalos. As anomalias estruturais resultantes de quebras podem estar equilibradas, havendo apenas rearranjo de material sem alteração de fenótipo, ou em desequilíbrio, por perda ou ganho de genes nos segmentos envolvidos e com consequências fenotípicas.

Regra geral, a perda é mais grave do que o excesso de material. Os tipos estáveis de aberrações são delecções, duplicações, translocações, inserções e

isocromossomas. Os tipos instáveis, que não sofrem uma divisão celular normal, são os dicêntricos, acêntricos e anéis.

Assim, os tipos de anomalia estrutural que podem ocorrer são variados e têm consequências mais ou menos graves consoante a extensão do material genético deslocado. De seguida enumeramos essas anomalias prestando particular atenção às que estão associadas às T21:

Duplicação - Duplicação de parte de um cromossoma, resultando numa trissomia para essa região (caso da trissomia 21 de tipo livre). As consequências clínicas dependem da zona envolvida, havendo quase sempre alterações de fenótipo;

Translocação - Transferência de material entre cromossomas (trocas de pedaços entre cromossomas não homólogos) envolve ruptura e rearranjo anormal dos mesmos. As translocações são designadas equilibradas se o material cromossómico, ainda que deslocado, está completo, e em desequilíbrio se houver alteração quantitativa do genoma. Em algumas translocações em aparente equilíbrio pode haver alterações fenotípicas por modificação/inactivação da expressão dos genes translocados, chamado efeito de posição, com consequências semelhantes às da delecção. Nos indivíduos portadores de translocações, a fecundação pode ser reduzida, visto que, entre dois cromossomas homólogos portadores de diferentes arranjos de 14 genes, se torna difícil, ou até mesmo impossível, o emparelhamento que deve ocorrer na prófase da meiose. As translocações podem ser robertsoneanas, entre dois cromossomas acrocêntricos, ou recíprocas, entre dois cromossomas não homólogos com troca mútua de material (é um tipo especial no qual as quebras ocorrem no centrómero e são trocados braços inteiros de cromossomas);

Mosaicismo - Coexistência de duas ou mais linhas celulares, geneticamente distintas, no mesmo indivíduo, com origem no mesmo zigoto;

Inserção - Deslocação de parte de um cromossoma seguida de inserção num cromossoma diferente. Trata-se de uma forma de translocação. A segregação num indivíduo portador desta anomalia pode originar gâmetas com monossomia ou polissomia da parte inserida;

Delecção - Ruptura de um cromossoma com perda de material. O portador de uma delecção terá uma monossomia para a região envolvida

e as consequências clínicas dependem do tamanho, da função e dos genes da região perdida, mas normalmente as monossomias autossómicas conduzem a morte embrionária ou a síndromes malformativos;

Inversão - Resulta de duas rupturas num cromossoma, rotação do segmento e reinserção em ordem inversa. Tal como a translocação, pode ser uma alteração equilibrada no indivíduo, mas determinando risco de anomalia para a descendência;

Cromossoma em anel - Formam-se por duas delecções terminais de um cromossoma e junção dos topos. Provoca, geralmente, inactivação do cromossoma;

Isocromossoma - Por divisão horizontal do centrómero, os cromossomas ficam com braços isólogos, portanto com duplicação de um braço e ausência (delecção) do outro. Um portador de um isocromossoma terá monossomia de um braço e trissomia de outro braço;

Cromossoma Dicêntrico - Cromossoma com dois centrómeros que resulta da fusão de dois segmentos cromossómicos, ambos com centrómero;
Cromossoma Marcador - Cromossoma de pequenas dimensões e origem

indeterminada que surge para além do número diplóide de cromossomas e pode, ou não, ser responsável por síndromes dismórficos. O significado clínico desta anomalia é ambíguo, dado o desconhecimento da sua origem;

Locus Frágil - Constrições ou rupturas parciais, de tamanho variável, que podem surgir em algumas zonas cromossómicas;

Heteromorfismos ou polimorfismos - Algumas pequenas variações entre os cromossomas são comuns na população, não têm consequências fenotípicas aparentes e são quase sempre herdadas;

Quimera - Indivíduo que possua mais do que uma linha celular, originadas em zigotos diferentes. Podem resultar de: fusão de dois zigotos gémeos, dupla fertilização de óvulo e do corpúsculo polar ou pela troca de células hematopoiéticas de gémeos dizigóticos;