Diariamente, há um renovação de cerca de 400g de proteínas o que significa que, durante o dia, cerca de 400g de proteínas são degradadas porém a mesma quantidade está sendo produzida o que garante uma certa estabilidade na quantidade total de proteínas no organismo.
Esta taxa de renovação, denominada de taxa de turnover, implica na necessidade da obtenção de aminoácidos essenciais na dieta além da síntese dos não-essenciais.
Apenas 11 aminoácidos são sintetizados no organismo, porém a arginina é sintetizada, mas totalmente consumida no ciclo da uréia o que a torna indispensável na dieta e a cisteína e a tirosina são sintetizadas a partir da metionina e fenilalanina (aminoácidos essenciais) o que faz com somente nove aminoácidos sejam verdadeiramente independentes da alimentação.
Entretanto, uma alimentação completa apresenta uma grande quantidade de aminoácidos, sejam essenciais ou não ou que favorece a uma absorção de aminoácidos sempre acima das necessidades diárias.
Desta forma, o catabolismo dos aminoácidos é intenso após uma refeição protéica, permitindo a formação de grande quantidade de uréia, resultado da degradação do grupamento amino, como visto anteriormente.
O cetoácido resultado das reações de transaminação e desaminação., entretanto, possuem diversos destinos metabólicos que podem ser reunidos em dois grandes grupos: 1) os cetogênicos; e 2) os glicogênicos. O primeiro grupo (os cetogênicos) corresponde aos que são degradados em acetil-CoA (de forma direta ou indireta, na forma de acetoacetil-CoA) e fornecem energia de forma imediata no ciclo de Krebs. São fenilalanina, tirosina, triptofano, lisina, isoleucina, treonina e leucina.
A acetil-CoA produzida pelos aminoácidos cetogênicos não pode ser convertida em glicose, o que vai induzir à entrada obrigatória no Ciclo de Krebs para a produção de energia. Desta forma, um excesso de catabolismo destes aminoácidos levará ao desvio para a produção de ácidos graxos, colesterol e corpos cetônicos de maneira idêntica a um excesso de acetil-CoA oriundo do catabolismo de carboidratos e lipídios. Os demais fornecem intermediários do ciclo de
Krebs (oxalacetato, fumarato, succcinil-CoA e α-cetoglutarato) bem como o piruvato.
Esses produtos podem ser convertidos em glicose através da neoglicogênese e, assim, produzirem energia para as reações metabólicas celulares, sendo os aminoácidos que os produzem chamados de glicogênicos por este motivo. Alguns aminoácidos cetogênicos (fenilalanina, tirosina, triptofano, isoleucina e teronina) podem ser utilizados como substratos para a neoglicogênese além de produzir acetil-CoA, sendo chamados, portanto, de glicocetogênicos. A Figura 10-30 demonstra a entrada esquemática dos aminoácidos no metabolismo energético.
Figura 12: Resumo do catabolismo dos aminoácidos.
Aminoácidos são agrupados de acordo com os seus principais degradativos produtos finais. Alguns aminoácidos são listados mais de uma vez, porque as diferentes partes dos seus esqueletos de carbono são degradados a diferentes produtos finais. A figura mostra as mais importantes vias catabólicas em vertebrados, mas há pequenas variações entre as espécies de vertebrados. Treonina, por exemplo, é degradada pelo menos através de duas diferentes vias, bem como a importância de um determinado caminho pode variar com o organismo e as suas condições metabólicas. Os aminoácidos glicogênicos e cetogênicos também são delineados na figura, pelo sombreamento colorido.
Repare que cinco dos aminoácidos são ambos glicogênicos e cetogênicos. Os aminoácidos que são degradados a piruvato também são potencialmente cetogênicos. Apenas dois aminoácidos, leucina e lisina, são exclusivamente cetogênicos.
3.2.2. Metabolismo de nucleotídeos
Os nucleotídeos são sintetizados a partir de precursores metabólicos:
aminoácidos, ribose−5−fosfato, CO2 e NH3
(via “de novo”).
O organismo humano também recicla nucleotídeos a partir dos produtos de degradação de ácidos nucléicos e de co-fatores nucleotídeos (via de recuperação).
Apesar do suprimento alimentar de nucleotídeos, as vias biossintéticas e de recuperação são tão eficientes que não há necessidade de purinas e pirimidinas da dieta.
Componentes das nucleobases de pirimidina e purina. pirimidinas e purinas são fundamentalmente diferentes. Para as pirimidinas, o anel de pirimidina é construído em primeiro lugar e, em seguida, ligado à ribose 5'-fosfato para formar um nucleotídeo. Em contraste, a síntese de purinas começa diretamente a partir de pirimidina são carbamoil-fosfato, que surge a partir do glutamato e HCO3
-(1A) e o aminoácido aspartato. Estes dois componentes
estão ligados formando o N-carbamoil aspartato (1B) e, em seguida, convertido em dihidroorotato por fechamento do anel (1C).
Nos mamíferos, as etapas de 1a a 1c ocorrem no citoplasma, e são catalisadas por uma enzima multifuncional. No passo seguinte (1D), o dihidroorotato é oxidado a orotato por uma desidrogenase dependente de FMN. O orotato é então ligado (1E) com fosforribosil difosfato (PRPP) para formar a orotidina monofosfato (OMP). Finalmente, uma descarboxilação (1F) sobre o OMP, produz uridina monofosfato (UMP).
Observe as vias biossintéticas para a pirimidina nucleotídeos (2). O primeiro produto, UMP, é fosforilado primeiro em difosfato e, em seguida, em trifosfato (UTP).
Então, a enzima CTP-sintetase, converte UTP em CTP. Nucleotídeos de pirimidina também são reduzidos a desoxirribonucleotídeos ao nível de difosfato, CTP primeiro tem de ser hidrolisado por uma fosfatase para produzir CDP antes de pode ser produzido o dCTP (desoxi citidina trifosfato).
A desoxitimidina trifosfato (dTTP), componente do DNA é sintetizada a partir de UDP em vários passos. A timina base, que só ocorre no DNA, é formada por metilação de dUMP ao nível de nucleosideo monofosfato. A timidilato sintase e a sua enzima auxiliar, a diidrofolato redutase são enzimas alvo importantes para fármacos citostáticos.
Síntese de Purina Nucleotídeos
A biossíntese de purinas é iniciada com fosforribosil difosfato (PRPP). A formação do anel começa com a transferência de um grupo amino, do qual o mais tarde será o N-9 (2a).
Posteriormente, a glicina e um grupo formil obtido a partir de THF (tetrahidrofolato), fornecem os átomos restantes do anel de cinco membros (2b, 2c). Antes de o anel de cinco membros ser fechado (no passo 2f), os átomos de N-3 e C-6 do anel de seis membros serão
formado não se acumula, sendo rapidamente convertido em AMP e GMP.
A síntese de nucleotídeos de purina (1) começa com IMP. A base contém hipoxantina, é convertida em dois passos para cada adenina ou guanina. Os nucleosídeos monofosfatos AMP e GMP que são formados, são então fosforilados por cinases de nucleosídeo-fosfato para produzir o ADP e o GDP, e estes são finalmente fosforilados nos trifosfatos de ATP e GTP. Os nucleosídeos trifosfatos servem como componentes para o RNA ou podem funcionar como coenzimas. A conversão dos ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos ocorre ao nível dos difosfatos e é catalisada pela ribonucleosídeo difosfato redutase.
CURIOSIDADE BIOQUÍMICA - Como as células cancerígenas sofrem rápida divisão celular, as enzimas da síntese de nucleotídeos, incluindo a timidilato−sintase e a diidrofolato−redutase, são altamente ativas.
Os compostos que inibem essas reações são usados na terapia contra o câncer. Por exemplo, o análogo da dUMP, a 5−fluorodesoxiuridilato, inativa a timidilato−sintase. “Antifolatos” como o metotrexato são inibidores competitivos da diidrofolato−redutase pois competem com o diidrofolato pela ligação com a enzima. Em presença de metotrexato, a célula cancerígena não regenera o tetraidrofolato necessário para a produção de dTMP e a célula morre.Muitas células não cancerígenas, cujo crescimento é mais lento, não são tão sensíveis ao efeito do medicamento.
Degradação de nucleotídeos
Degradação de purina nucleotídeos
O purina nucleotídeo guanosina monofosfato (GMP, 1) é degradado em dois passos, primeiro - à guanosina e, em seguida, a guanina (Gua). A guanina é convertida por desaminação em outra base de purina, a xantina. Na via de degradação para o monofosfato de adenosina (AMP), ocorre desaminação, gerando inosina monofosfato (IMP). Da mesma maneira como em GMP, a base de purina hipoxantina é liberada do IMP.
Uma única enzima, xantina oxidase [3], converte tanto hipoxantina em xantina e xantina em ácido úrico. Um grupo oxo é introduzido no substrato em cada um destes passos de reação. O grupo oxo é derivado de
oxigénio molecular; outro produto da reação é o peróxido de hidrogénio (H2O2), o qual é tóxico e tem de ser removido por peroxidases.
Quase todos os mamíferos realizam uma maior degradação do ácido úrico com a ajuda da enzima uricase, com a abertura do anel de alantoína, que é então excretada. No entanto, os primatas, incluindo os seres humanos, não são capazes de sintetizar alantoína. O ácido úrico é, por conseguinte, a forma de excreção das purinas nestas espécies. O mesmo se aplica para as aves e muitos répteis. A maioria dos outros animais continuam a degradação de purinas para chegar à ácido alantoide, uréia e glioxilato.
Hiperuricemia (Gota)
O fato da degradação das purinas em seres humanos cessarem já no estágio de ácido úrico pode levar a problemas, uma vez que, em contraste com alantoína, o úrico ácido é pouco solúvel em água. Desta forma, quando grandes quantidades de ácido úrico são produzidos ou seu metabolismo é perturbado, concentrações excessivas de ácido úrico podem ocorrer no sangue (hiperuricemia). Isto pode resultar na acumulação de cristais de ácido úrico no corpo. A deposição destes cristais nas articulações pode causar ataques muito dolorosos de gota. A maioria dos casos de hiperuricemia é devida a distúrbios na excreção de ácido úrico pelos rins (1). Uma dieta rica em purina (carne) também pode ter efeitos desfavoráveis (2). A doença hereditária rara, síndrome de Lesch - Nyhan, a partir de resultados um defeito em hipoxantina fosforibosiltransferase (A, enzima [ 1 ]) . A reciclagem das bases de purina causada por esta síndrome leva a hiperuricemia e a graves distúrbios neurológicos. A hiperuricemia pode ser tratada com alopurinol, um inibidor competitivo de xantina oxidase. Este substrato análogo difere do substrato hipoxantina apenas na arranjo dos átomos no anel-5 .
Degradação de pirimidina nucleotídeos Na degradação de nucleotídeos de pirimidina (2), as bases livres de uracila (Ura) e timina (Thy) são inicialmente lançadas como intermediários importantes. Ambas são
metabolizadas de maneira semelhante. O anel pirimidina é primeiro reduzido e, em seguida, sofrem uma clivagem hidrolítica. Na próxima etapa, surge B-alanina por clivagem de CO2 e NH3 como produto da degradação de uracila. Quando existe degradação adicional, B-alanina é quebrada para se obter acetato, CO2 e NH3. Propionato, CO2 e NH3 surgem de forma semelhante a partir do B-aminoisobutirato, o produto da degradação de timina.
3.2.3. Metabolismo do grupo heme
O grupo heme é um grupo orgânico funcional presente em várias proteínas, como a hemoglobina ou os citocromos e algumas enzimas, como a catalase. O grupo participa de reações de óxido-redução ou no transporte de núcleo de ferro em seu interior. O grupo deriva de 8 resíduos de glicina e de succinil-CoA. Os núcleos pirrólicos estão unidos entre si através de pontes meteno. Cada núcleo pirrólico, nas posições de 1 a 8, podem ter substituições que podem ser de acetil, propionil, metil, etil e vinil.
Figura: O grupamento heme e seu anel tetrapirrólico ligado ao ferro reduzido. Estrutura do grupo heme da hemoglobina oxigenada. a) O íon Fe2+ liga-se aos átomos de nitrogênio dos núcleos pirrólicos (numerados de I a IV) do anel porfirínico (em preto, com as cadeias laterais em cinza), à molécula de oxigênio e ao grupo imidazólico da histidina proximal (His 87). b) Representação tridimensional do heme.
Informações adicionais sobre o grupo heme podem ser vistos no ítem 3.5 desta apostila.