Lipoproteínas de densidade alta (HDL)

As HDL removem o colesterol do plasma e dos tecidos extrahepáticos, transportando-o para o fígado. Na superfície hepática, a HDL transfere o colesterol e os ésteres de colesteril para o interior do hepatócito. A partícula de HDL com menor conteúdo de lipídeos retorna ao plasma. No fígado o colesterol pode ser convertido em sais biliares, que são excretados na vesícula. O risco de aterosclerose (depósito de colesterol nas artérias) diminui com a elevação dos níveis de HDL e aumenta com a elevação da concentração das LDL.

Como foi descrito, a molécula de HDL possui importante função na manutenção dos níveis plasmáticos de colesterol dentro de valores compatíveis com a ausência de risco para aterosclerose coronária, pois possibilita a retirada do colesterol livre do plasma esterificando-o com o triglicerídeos através da LCAT, transferindo este colesterol à molécula de VLDL e LDL favorecendo o consumo do colesterol pelas células periféricas e pelo próprio fígado.

A HDL é captada pelos hepatócitos onde tem o seu colesterol degradado em ácidos biliares ou excretados como colesterol livre na bile.

Por todos esses fatores, a HDL é considerada uma lipoproteína de proteção contra a aterosclerose coronariana, sendo denominado vulgarmente, como o bom colesterol. Em contrapartida, a LDL ganhou a

“fama” de mau-colesterol por ser a partícula aterogência.

Figura: Transporte de colesterol das LDL plasmáticas para dentro da célula por endocitose mediada por receptor. As LDL ligam-se, por suas apolipoproteínas a receptores da membrana plasmática, em depressões revestidas (1). Por invaginação (2), a depressão forma uma vesícula revestida (3) que, em seguida, perde o invólucro de clatrina (4). A vesícula resultante funde-se com um endossomo (5), cujo pH ácido determina a dissociação entre as LDL e os seus receptores. Estes e as LDL concentram-se em regiões distintas do endossomo, que se divide em duas partes: uma estrutura alongada contendo os receptores (6) e uma vesícula contendo as LDL (7). A estrutura com os receptores vazios funde-se com a membrana plasmática, reciclando os receptores para novos ciclos de endocitose (8). A vesícula contendo as LDL funde-se com um lisossomo (9) cujas hidrolases liberam aminoácidos, a partir das apolipoproteínas, e ácidos graxos e colesterol, a partir dos ésteres de colesterol (10).

Figura - Formação da placa ateromatosa. A) o LDL em excesso deposita-se na parede dos vasos formando a estria gordurosa; B) a HDL pode retirar o colesterol pela ação da LCAT; C) o LDL em excesso se oxida e é endocitado por macrófagos; D) os macrófagos tornam-se células espumosas, incapazes em digerir a LDL oxidada; E) as células espumosas acumulam-se na camada íntima das artérias levando a sua destruição; F) a lesão contínua leva a fibrose e calcificação da placa ateromatosa, impedindo a passagem de oxigênio para o miocárdio, levando ao infarto.

Fig. Transporte de lipídios aos tecidos pelas lipoproteínas plasmáticas. Os retângulos azuis voltados para o lúmen do vaso sangüíneo representam a lipase lipoproteica. Q: quilomícron; RQ: remanescente de quilomícron.

Fig. Esquema simplificado da remoção de colesterol dos tecidos por HDL. As HDL são sintetizadas pelo fígado e intestino delgado como partículas discóides, as HDL nascentes. O excesso de colesterol dos tecidos é transferido, sob a forma de ésteres de colesterol, para as HDL nascentes, que se convertem em partículas esféricas, as HDL maduras.

Estas podem transferir colesterol para outras lipoproteínas (VLDL e LDL) ou serem incorporadas pelo fígado, onde o colesterol excedente pode ser convertido em sais biliares e excretado. As outras partículas contendo alto teor de colesterol, VLDL e LDL, também são transferidas para o fígado, para excreção do colesterol.

3.5. BIOQUÍMICA DA RESPIRAÇÃO E DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BASE.

3.5.1. HEMOGLOBINA – a proteína das hemácias que liga o O

.

A hemoglobina é uma proteína tetramérica presente nas hemácias cuja principal função é o transporte do oxigênio dos pulmões aos tecidos periféricos. A hemoglobina também transporta CO2 e prótons, dos tecidos periféricos aos pulmões, para subseqüente excreção.

A hemoglobina normal de adulto, a HbA consiste de quatro cadeias polipeptídicas:

duas α (cada uma com 141 resíduos de aminoácidos) e duas β (cada uma com 146 resíduos de aminoácidos) representada por α2β2 e estabilizadas por pontes de hidrogênio e interações eletrostáticas. Outra forma encontrada em baixos teores (1 a 3,5%

do total) no adulto é a HbA2 composta por cadeias α2δ2. A HbF formada por α2γ2 predomina no feto, em 60 a 90% no recém nascido e <1% após um ano. Cada uma das cadeias de hemoglobina contém um grupo prostético, o heme (molécula de protoporfirina IX contendo um átomo de Fe2+) (Figura 1-17), que se ligam de forma não covalente às cadeias peptídicas.

Nas cadeias α, o heme está encaixado entre a His−58 e a His−87, enquanto nas cadeias β, o encaixe ocorre entre a His−63 e His−92.

Com respeito à estrutura secundária, cada cadeia de hemoglobina consiste de várias regiões α−hélice separadas umas das outras por segmentos não−helicoidais. A estrutura terciária envolve várias voltas e espirais, tendo cada cadeia uma forma esferóide.

Figura 1-17 - O grupamento heme e seu anel tetrapirrólico ligado ao ferro reduzido. Estrutura do grupo heme da hemoglobina oxigenada. a) O íon Fe2+

liga-se aos átomos de nitrogênio dos núcleos pirrólicos (numerados de I a IV) do anel porfirínico (em preto, com as cadeias laterais em cinza), à molécula de oxigênio e ao grupo imidazólico da histidina proximal (His 87). b) Representação tridimensional do heme.

Apesar das estruturas primárias das cadeias α e β da hemoglobina diferirem significativamente daquela da mioglobina, as conformações secundária e terciária são bastante semelhantes.

Entre os dímeros estão presentes uma rede de interações eletrostáticas e pontes de hidrogênio que se rompem e são substituídas pela formação de novas ligações no decorrer da oxigenação reversível da hemoglobina. Na oxigenação não ocorrem alterações na estrutura terciária de cada subunidade, mas as cadeias α e β sofrem alterações rotacional e posicional de diferentes magnitudes causando um novo empacotamento das subunidades.

Em presença de oxigênio, os átomos de ferro da desoxihemoglobina se dirigem ao plano do anel heme. Esse movimento é transmitido à histidina proximal (F8), que se move em direção ao plano do anel e aos resíduos ligados.

Fig. A ligação do oxigênio ao Fe2+ do grupo heme provoca o deslocamento do ferro para o plano do anel porfirínico, que se torna mais achatado, deslocando a histidina proximal e iniciando uma série de alterações estruturais na hemoglobina.

Enquanto a mioglobina apresenta grande afinidade pelo oxigênio, a hemoglobina demonstra uma afinidade inicial lenta que se torna progressivamente mais rápida. Esse fenômeno é conhecido como interação cooperativa, uma vez que a ligação do primeiro O2 à desoxi−hemoglobina facilita a ligação de O2 às outras subunidades na molécula. De modo inverso, a dissociação do primeiro O2 da hemoglobina completamente oxigenada, Hb(O2)4, tornará mais fácil a dissociação de O2 das outras subunidades da molécula. A oxigenação da hemoglobina é acompanhada por mudanças conformacionais nas proximidades do grupo heme. A estrutura quaternária da hemoglobina desoxigenada (desoxi−Hb) é descrita como estado conformacional T (tenso) e aquela da hemoglobina oxigenada (oxi−Hb) como estado conformacional R (relaxada). A afinidade do O2 é mais baixa no estado T e mais alta no estado R. Em função da cooperatividade em associação e dissociação do oxigênio, a curva de saturação de oxigênio para a hemoglobina difere da observada para a mioglobina.

Curva de ligação da mioglobina e hemoglobina pelo oxigênio.

Além das modificações estruturais de

proteínas causadas pela

oxigenação/desoxigenação, a ligação do O2 à hemoglobina é afetada por substâncias chamadas efetores alostéricos (ver Capítulo sobre Enzimas): CO₂, H+ e 2,3−bifosfoglicerato (2,3−BPG).