Citomegalovirus (CMV) ou Herpesvírus 5 é um DNA vírus, membro da subfamília
Betaherpesviridae, da família Herpesviridae e tem o nome derivado da palavra grega herpein,
que significa rastejar, caminhar de forma lenta. Os herpervírus são bastante disseminados, sendo que a maioria das espécies animais apresenta pelo menos um herpesvírus(50). Alguns herpesvírus infectam mais de uma espécie, sendo que até o momento já existem mais de 200 membros da família Herpesviridae identificados, dos quais oito são denominados herpesvírus humanos, que são o Herpes simples tipo 1 e 2, o vírus Epstein-Barr, o vírus da varicela zoster, o vírus herpes humano tipo 6,7 e 8 e o citomegalovírus (CMV)(51,52).
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O primeiro relato relacionado com o CMV é de 1881, quando Ribbert observou estruturas celulares semelhantes aos protozoários em tecidos de recém-nato falecido com suspeita de sífilis congênita(53). Em 1921, Goodpasture e Talbot sugeriam que as células aumentadas e com inclusões intranucleares encontradas na posteriormente descrita “doença de inclusão citomegálica” seriam causadas por um agente viral. Somente por volta de 1956, Smith, Weller e Rowe isolaram, cada um separadamente, o CMV humano e o murino. Em 1960, Weller propôs a denominação citomegalovírus(53,54). Sua denominação relaciona-se com o seu principal efeito citopático, que é a formação de grandes células com inclusões citoplasmáticas e nucleares.
O CMV infecta assintomaticamente a maioria dos seres humanos, com taxas de soroprevalência mundiais entre 40 a 100 % dos adultos conforme a população estudada, variando de 40 a 70% nos grupos socioeconômicos elevados e maior que 90 % em grupos socioeconômicos menos favorecidos(55,56).
O CMV varia em tamanho de 120 a 260 nanômetros (nm) de diâmetro e tem um genoma na faixa de 150 milhões de dáltons. A transmissão ocorre através do contato com secreções fluidas como saliva, urina, sangue, leite materno, secreções genitais ou transplante de órgãos sólidos e de medula óssea(54).
A aquisição inicial é bimodal com o primeiro pico durante a gravidez (transmissão vertical) e primeira infância e um segundo pico na idade adulta, principalmente através do contato sexual. A transmissão vertical do CMV da mãe para o feto ou para o recém-nascido é bastante comum, sendo importante epidemiologicamente na manutenção do vírus na população. Esse tipo de transmissão do CMV pode ser transplacentária (tanto de mulheres com reativação ou infecção primária), intraparto ou via aleitamento materno (a forma mais comum de transmissão da mãe para o filho). Os órgãos infectados utilizados para transplante são uma fonte potencial de infecção pelo CMV. Também pode ser transmitido por outras formas de contato físico como o beijo, por exemplo, e através de materiais contaminados com sangue pela injeção de drogas. É caracterizado por possuir ciclos reprodutivos longos, aumento das células infectadas e múltiplos sítios de latência(54).
A primo-infecção é habitualmente assintomática em imunocompetentes, podendo levar em 5% dos casos a uma síndrome mononucleose-like, com quadro de febre prolongada, fraqueza, astenia, sudorese, mialgia, hepatomegalia, esplenomegalia ou ambos e adenopatia. Por outro lado, pode ser grave e mesmo fatal se ocorrer antes do nascimento ou em indivíduos imunocomprometidos. Como os outros herpesvírus, o CMV fica latente no organismo dos
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indivíduos imunocompetentes e a infecção torna-se crônica, podendo recidivar caso os pacientes apresentam imunossupressão(57).
Os principais reservatórios do CMV são as células fibroblásticas, as mieloides e as endoteliais. Acometimento intestinal em imunocompetentes é incomum, porém tem sido descrito, mas frequentemente associado a pacientes idosos e com comorbidades(58). Situações onde os indivíduos tornam-se imunossuprimidos como os portadores de Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), receptores de transplantes de órgão e de medula óssea, com câncer, submetidos a quimioterapia, usuários crônicos de corticoides e outros imunossupressores são considerados de risco para reativação do CMV, caracterizando este vírus como agente oportunista(57). A infecção ativa pelo CMV em pacientes imunocomprometidos pode estar associada a doenças de difícil tratamento, tais como pneumonite, retinite, meningoencefalite, neuropatias, vasculites, miocardites, hepatites, esofagites, gastrites e colites(59,60).
O CMV apresenta significativa variabilidade genética(61). Existem controvérsias a respeito de como esta variabilidade genética pode estar associada ao tropismo celular, a doença pelo CMV e a severidade dos sintomas, mas, é possível que certas combinações de diferentes variações genéticas possam definir ou prever o curso clínico da infecção(61-63). O indivíduo infectado pelo CMV pode apresentar evidências de infecção com cepas distintas em tempos diferentes, assim como estar coinfectado com cepas distintas ao mesmo tempo(61,62). Esta variabilidade genética representa um desafio no desenvolvimento de vacinas e também problemas em relação a resistência a drogas antivirais(64).
Pacientes com DII são considerados de risco para reativação do CMV, não só pelo uso frequente de drogas imunossupressoras e pelo déficit nutricional que frequentemente apresentam, mas também pela própria fisiopatogenia da DII, onde se observa diminuição da função das células “natural killer” associada ao tropismo que o CMV tem pelo tecido inflamado, levando ao risco aumentado de infecção ativa.(65-67).
A teoria mais aceita atualmente é que o CMV apresenta tropismo pelo tecido inflamado, podendo causar injúria e necrose. Um importante papel na patogênese das úlceras do trato gastrointestinal é a isquemia causada pelo estreitamento do lúmen dos vasos pelas células endoteliais citomegálicas(68,69). Pacientes com DII apresentam níveis elevados de TNF- α e IFN-γ. Essas citocinas estimulam a reatividade viral. A reativação do CMV também libera citocinas pró-inflamatórias, particularmente a IL-6 que irá exarcerbar a colite da DII, gerando um ciclo vicioso(70). Apesar desta teoria, observam-se pacientes com DII com infecção ativa
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pelo CMV que melhoram com uso de corticoide e não requerem terapia antiviral, possivelmente relacionada a genótipos não patogênicos(70-72).
Pesquisas revelaram associação do CMV com várias manifestações autoimunes como anemia hemolítica, granulocitopenia e doenças autoimunes, como a doença do enxerto contra o hospedeiro(73,74). Estudos associaram o CMV com uma proteína humana CD 13 (N- aminopeptidase) e autoanticorpos contra esta proteína são frequentemente encontrados em indivíduos pós-transplante de medula óssea infectados pelo CMV que desenvolvem a doença do enxerto contra hospedeiro(73). Estudo realizado por este mesmo grupo de pesquisadores, em portadores de DII, pesquisou autoanticorpos citotóxicos CD 13 específico no soro de 28 pacientes com RCU e 26 pacientes com DC que apresentavam 90% de positividade para CMV no tecido intestinal e compararam com indivíduos saudáveis. Autoanticorpos CD 13 específicos foram encontrados em 66% dos pacientes com RCU e 58% dos pacientes com DC, com anticorpo CMV IgG-CMV positivo e em nenhum do grupo controle. Concluiram que os autoanticorpos podem contribuir para a inflamação crônica da DII(74).
Colite é a apresentação mais frequente nos pacientes imunocomprometidos caracterizada por diarreia, hematoquezia, dor abdominal, febre, anorexia e perda de peso. A colite por CMV pode mimetizar um quadro de exarcebação da DII(75) onde o indivíduo apresenta, em ambas as situações, diarreia sanguinolenta, dor abdominal e febre. A coexistência de colite pelo CMV com DII desafia clínicos e patologistas a estabelecer o diagnóstico correto(72).
É importante saber a diferença entre CMV infecção onde o indivíduo está infectado com o vírus, mas não apresenta características clínicas de dano tecidual causado pelo vírus, e CMV doença onde a reativação do vírus leva a dano tecidual e sintomas clínicos. A infecção pelo CMV pode ser latente ou ativa. Na infecção latente o indivíduo é portador do vírus porém não há replicação viral e na infecção ativa o vírus está se replicando no sangue periférico ou nos órgãos(76). Um número significativo da população mundial está infectada pelo CMV, mas a maioria dos casos não apresenta doença(74).
O diagnóstico clínico da infecção ativa ou da doença pelo CMV é difícil de ser firmado, sendo necessário a utilização de exames laboratoriais. Os métodos disponíveis para diagnóstico da infecção e da doença pelo CMV apresentam diferentes sensibilidades e especificidades de acordo com Kandiel et al(64) e Pillet et al(57) (quadros 1 e 2) e são: sorologia (dosagem das imunoglobulinas anti-CMV das classes IgM e IgG), cultura, histologia
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(hematoxilina-eosina HE e imunohistoquímica IHQ), identificação de antígenos virais (antigenemia) e ácidos nucléicos através da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)(54,61).
O diagnóstico sorológico é realizado pela detecção de anticorpos produzidos contra o CMV. Apesar dos testes sorológicos serem solicitados rotineiramente por diversos métodos como a reação de fixação do complemento, Enzyme - Linked Immunosorbent Assay (ELISA), radioimunoensaio, imunofluorecência indireta e quimioluminescência, as detecções de IgM e IgG tem papel limitado no diagnóstico de infecção ativa pelo CMV ou doença. Embora a sensibilidade e a especificidade dos testes sorológicos sejam adequadas, a exigência de amostras pareadas de soro limita a utilidade de tais exames no estabelecimento de um diagnóstico temporal(64). Os níveis de anticorpos IgM caem com dois a três meses em indivíduos imunocompetentes e geralmente tornam-se indetectáveis com 12 meses embora ocasionalmente podem persistir por mais de dois anos após a infecção aguda, e portanto, fornecer resultados enganosos, se um teste anterior não estiver disponível(77). Esta característica dificulta o diagnóstico de infecção primária, pois deixa o clínico na dúvida se a IgM é oriunda da infecção recente ou é apenas IgM residual. Dessa forma, a alternativa para resolver a questão é o imunoensaio de avidez da IgG, uma vez que, até os três primeiros meses após a infecção primária, as IgG produzidas apresentam uma baixa avidez ao reagir com os antígenos do CMV. Assim, a detecção de IgG anti-CMV de baixa avidez evidencia uma infeção recente. Caso seja detectada IgG anti-CMV de alta avidez, em concomitância com a IgM anti-CMV, fica caracterizada uma infeção de longo prazo com a presença de IgM residual(78).
Pacientes imunocomprometidos algumas vezes não apresentam elevação da IgM(79). Anticorpos IgG pode indicar infecção passada ou recente. Recoleta na convalescência (após 15 dias) pode evidenciar viragem sorológica ou aumento de quatro vezes ou mais na convalescência em relação ao soro colhido na fase aguda. Ser soropositivo não permite distinguir infecção da doença pois 40 a 100 % da população são IgG positivo sem doença pelo CMV. Esses testes tem papel elevado em excluir CMV infecção; se o paciente é soronegativo, ele não tem infecção (a não ser que tenha sido testado na primeira semana do contágio) e não apresentará CMV doença(80).
Cultura do CMV, considerada no passado como padrão ouro, é um método direto que pode ser feita com amostras de sangue, tecido, urina ou saliva. Hemocultura apresenta sensibilidade de 45% a 78% e elevada especificidade. É pouco utilizada na prática clínica pois além de demorada (mais de 21 dias), não permite quantificação do vírus, pode apresentar
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resultado falso negativo e apresenta menor sensibilidade que as novas técnicas como a antigenemia e a PCR(79,81). Detecção do CMV pela cultura é reservado para laboratórios especializados capazes de isolar cepas virais, determinar seu tropismo e resistência a drogas antivirais. Esta técnica apresenta a vantagem de detectar replicação viral e permite diagnosticar infecção ativa(57). Um método rápido de cultura (um a dois dias) onde se detecta antígenos precoces em culturas de fibroblastos com o uso de anticorpos monoclonais (Shell Vial) apresenta melhor sensibilidade porém não é de uso na prática clínica(57,82).
A colonoscopia com biópsia permite estudo macroscópico das lesões com retirada de material para histologia onde rotineiramente se faz a coloração pela HE e, na suspeita de colite pelo CMV, a reação de IHQ. Os trabalhos a respeito dos achados endoscópicos na colite pelo CMV são geralmente em pacientes com SIDA e transplantados(83).
Os achados da colite pelo CMV nos pacientes com DII são variados e incluem eritema, exsudato, microerosões, edema difuso da mucosa, múltiplas erosões, úlceras profundas e pseudo-tumores. Esses achados não permitem distinguir a exarcerbação da DII com a infecção pelo CMV superposta. Úlceras largas com limites bem definidos são encontradas na RCU grave mais também são sugestivas de infecção pelo CMV(81,84-86).
Poucos estudos de achados colonoscópicos de RCU complicada pela infecção pelo CMV foram encontrados na literatura(85,87,88). Suzuki et al.(88) (2010), compararam os achados colonoscópicos de pacientes com RCU e CMV com os sem CMV e concluíram que achados específicos das lesões ulceradas podem facilitar o diagnóstico precoce. Nesse trabalho, a presença de ulcerações irregulares demonstrou sensibilidade de 100%, ulcerações largas com especificidade de 95%, úlceras penetrantes e úlceras longitudinais, sensibilidade e especificidade maiores que 70%. Esses achados implicam na realização de exames específicos para diagnóstico da infecção pelo CMV. A colite pelo CMV pode afetar exclusivamente o cólon direito em mais de 30% dos casos, portanto, a retossigmoidoscopia flexível com biópsia apresentam baixa sensibilidade nessas circunstâncias(89). O CMV pode ser encontrado em mucosa macroscopicamente normal(65).
Os achados histológicos mais característicos, secundários ao efeito citopático do vírus (mudança no aspecto celular) são as células volumosas, cerca de duas a quatro vezes maior que as células circunvizinhas, com núcleos largos pleomórficos que contêm inclusões intranucleares eosinofílicas e pequenas inclusões citoplasmáticas. A inclusão pode ter o diâmetro da metade do núcleo e estar circundada por um halo claro nitidamente demarcado da membrana celular, aspecto típico “olhos de coruja”(66,82,90)
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ocorrer devido a erro de amostragem e erros de análise com estudos mostrando uma variação na sensibilidade de 10 a 87%(91). O método histológico convencional, com coloração pelo HE, requer um exame cuidadoso por um patologista treinado, pois as inclusões não são facilmente vistas nesta coloração e porque as células infectadas nem sempre são citomegálicas, com 37,5% de resultado falso-negativo nos pacientes com doença gastrointestinal pelo CMV(92).
O diagnóstico histológico pode ser considerado o padrão ouro para o diagnóstico da doença com o auxílio de método mais acurado como a IHQ(64,93). A IHQ consiste num método que localiza antígenos específicos em tecidos ou células baseado na reação antígeno- anticorpo. A IHQ é significativamente mais sensível que a coloração pela HE e deve ser considerada como parte da rotina na avaliação dos pacientes com DII com exarcebação intensa ou refratariedade ao corticoide antes da associação com outras drogas ou opção cirúrgica(91,94,95). A sensibilidade da IHQ para detectar infecção pelo CMV varia de 78% a 93%(94,96).
A antigenemia é um método laboratorial semiquantitativo da carga viral por determinar a proporção do antígeno pp65 no núcleo dos neutrófilos infectados no sangue do paciente ao se analisar 150.000 a 200.000 células. Esta técnica tem sido usada para vigilância da infecção pelo CMV em pacientes imunocomprometidos. Exige processamento de material fresco, é laboriosa e, quando realizada por imunofluorescência, produz resultados dependentes de uma interpretação subjetiva(57). Este teste é realizado com amostra sanguínea e líquido cefalorraquidiano, com uma sensibilidade de 60 a 100% e uma especificidade de 83 a 100%(80,97,98). A antigenemia vem sendo progressivamente substituída pelos testes moleculares. Os pacientes com DII não apresentam níveis elevados de antigenemia não sendo este método de boa sensibilidade para diagnóstico de infecção neste grupo de pacientes(99-101).
Nos últimos anos, as técnicas de biologia molecular vem sendo amplamente utilizada na detecção genômica de CMV, possuindo sensibilidade superior à do isolamento viral em cultura celular e da antigenemia(101). As duas principais técnicas usadas são a hibridização in
situ por captura e a PCR sendo esta última mais sensível(102).
A PCR é uma técnica rápida (em torno de 6 h) e de alta sensibilidade baseada na amplificação seletiva de sequências específicas do ácido nucleico viral. É muito utilizada, apesar do seu alto custo e de sua difícil execução(103,104). A PCR pode fornecer resultados qualitativos ou quantitativos, apresentando vantagens como maior flexibilidade com os materiais em teste, permitindo armazená-los a - 20ºC até o processamento, e a possibilidade de repetir os testes em caso de resultados duvidosos, devido à utilização de pequenos volumes
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do material clínico(101). Atualmente, a metodologia mais recomendada para o diagnóstico da doença pelo CMV é a PCR quantitativa em tempo real, podendo ser com amostra sérica, tecidual ou fecal, evitando-se assim, resultados falso-positivos pela técnica do PCR qualitativo(57,105-109). A pesquisa do DNA nas fezes é uma técnica atrativa por não ser invasiva, poder detectar infecção quando localizada no cólon direito, portanto, fora do alcance do retossigmoidoscópio, por apresentar sensibilidade maior que nas amostras séricas e ser órgão específico. Também pode apresentar sensibilidade maior que com amostra de tecido colônico dado a possibilidade de erros de amostragem que pode ocorrer quando se realiza biópsia(64). A sensibilidade do PCR varia de 65% a 100% e a especificidade de 40 a 92%(80), com valor preditivo negativo de 94 a 100% e valor preditivo positivo de 32 a 68%(76). Carga viral elevada correlaciona com doença sintomática e pode ser útil para monitorar resposta ao tratamento(110), sendo assim considerada uma ferramenta para o diagnóstico pois permite