Fig ura 4 . Preva lência id a de- específ ica da BPH e do PCA em pró st a ta s hu ma na s necro psia da s . S ão ap r esentad o s o s p er ce ntu ais d e ó r gão s afetad o s p o r clas ses d e id ad e (d ado s d e Bo stwick e t al. , 19 9 2 ).
1 .2 .1 Pa p el do s a nd ró g eno s p ro stá tico s d iid ro testo stero na e testo stero na
Dihid r o testo ster o na (D HT ) é c er ca d e 5 a 1 0 vezes m a is p o tente q u e a testo ster o n a e d e semp e nha im p o r tante p apel na p r o gr es são d a BP H, med iand o ef eito s a nd r o gê nico s na hip er p las ia. Na p ró stata, ao co ntrár io d o p lasm a, o s ní veis d e D HT são alto s e maio res qu e o s d a testo ster o na. Além d is so , o s ní veis d e DHT intr ap r o stático e levam - se co m o ava nço d a id ad e do s ho m ens, em d etrim ento d e u m d eclí n io na cir c u lação d a testo stero na, su ger ind o , p o r tanto , seu p ap el ex acer b ad o na BP H ( Djav an et al. , 2 0 10 ).
A testo st ero na é co n ver tid a em DHT em r eaç ão catalisad a p elas iso enzim as 5 - alf a r ed u tase ( 5 AR) 1 e 2 . A enz ima d o tip o 2 é enco ntr ad a p red o m inanteme nt e na p r ó stata e em o u tro s tecid o s ge nitais. A d o tip o 1 tem d istr ib u ição mais amp la, send o enco ntr ado na p ele, no fígad o e tam b ém n a p ró stata. T ecid o s co m ele vad as co nc entr a çõ es d essas enz imas, co m o o tecid o p ro stático , são , p or tanto , o s p rincip a is sítio s d e co n ver são d a testo stero na e m
Classes de idades
(%)
32 D HT. Deco rr e q u e est a co n ver são am p lific a o s efe ito s d a te sto ster o n a cir cu lant e, em fu nção d a fo r m ação lo cal d e u m and r ó geno ma is p o tente. Dad o o p ap el centr a l d a DHT co m o o mais po tente and r ó ge no , ho m en s co m d eficiên cia d a 5 AR t ip o 2 tem p ró stat as p eq u enas e r u d im entar es e não d esenvo lvem BP H q u and o ad u lto s ( Cu nha et al. , 2 004 ; Dja van et al. , 2 0 10 ).
1 .2 .2 A terap ia med ica men to sa
Os antago nista s do adr eno r r ecep to r tip o alf a 1 (ou α -b loq u eado r es o u b lo qu eado res alfa- ad r enér g ico s) s ão imp o rtantes no tratam e nto d a BP H. Um m elho r e ntend im ento no fu ncio nam ento d o s r ecep to res p ara o ho r mô nio ad r enér gico qu e está envo lvid o na d o enç a p r o stática tem levad o ao au mento d o u so d o s α -b lo qu eado r es no tr atam e nto , su b stitu ind o a c iru r gia d e r em o ção p ro stática p o r fár m aco ter ap ia. Os α -b lo quead o res avaliad o s ap r esent am e feito s im ilar so b r e a hip er p las ia p r o stática, melho r and o o s s into mas em ap ro xim ad ame nt e 3 5 % d o s caso s no s q u ais a r azão m áxim a d e f lu xo u rinár io p asso u d e 1 ,8 p ara 2 ,5 mL/s. D ian te d iss o , co nclu i- se q u e o s α - b loq u eado r es têm ef icácia co m p ar ável na m elho ria do s sinto m as d a do ença p r o státic a ( Djava n et a l. , 2 010 ).
O p r incip al ho r m ô nio a nd r ó ge no c ircu lant e, a t esto ster o na, é co nv er t id o em d iid r o testo stero na ( DHT ) atr avés d a ação d a enzim a 5 - alfa r ed u tase ( 5 α R) . Além d e s er ne ce ss ár io p ar a o cr esc imento e o fu ncio name nto no r ma is d a p ró stata, a D HT tam b ém se enco ntr a en vo lvid a no d ese nvo lvime nto d a BP H e n a inic iaç ão e pr o gressão d o cânc er p rostát ico . Do is inib id o r es d e 5 α R, a f ina ster id a e a d u tasterid a, têm s id o estud ad as extens ivament e em tr iagens clí nica s d e p acie ntes co m BP H. F in aste r id a é u m inib id o r d a 5 α R tip o 2 , e nq u anto a d u taster id a é u m in ib id o r dup lo d a 5α R, inib ind o amb as as iso enzim as. O s co m po sto s r elacio n ad o s têm se mo strad o inib id o r es sér ico s d o D HT, em bo r a a du taster id a seja ma is ef iciente. E m gr a nd e es ca la, tr iag ens clí nica s em ho me ns co m sinto m as d e BPH, inib id o r es d e 5 AR red u zem o vo lu me p r o stático , melho r am o s sinto m as, r ed u zem o s r is co s d e r ete nção u rin ár ia agu d a e aju d am no d ecréscimo d a ap lic aç ão d e cir u r gias r elac io nad as à BP H. E ss es med icamento s ab aixam o s ní veis sér ico s d e antíg eno p ro stático
33 esp ecí f ico (PS A) em ap r o xim ad ame nte 5 0 % em 6 meses, as s im co m o r edu zem o vo lu m e p ro stático em 2 5 % em 2 a no s d e trat am ento . O s inib id o r es d a e nzim a 5 AR tamb ém ap rese ntam cap acid ad e d e redu zir o s r isco s r elat ivo s ao cânc er d e p ró stata co mo b enefí cio secu nd ário d a r esp o sta ao tr atam ento p ar a a BP H ( Djavan et al. , 20 10 ; T angu a y et al. , 2 00 9) .
1 .3 O cân cer d e p ró sta ta (PCA )
Segu nd o o INCA (2 014 ) , 6 8 .80 0 no vo s caso s d e câ ncer d e p ró stata ser ão d ia gno st icad o s no Br as il em 2 0 14 e 13 .12 9 m or tes cau sad as p o r esta d o ença aco nteceram em 2 011 . E ste câncer é a s egu nd a neo p las ia ma is fr eq ü ente em ho m ens, atrá s so m ent e d o câncer d e p ele não - me lano m a. O cânc er d e p ró stata tem inú m er as car acter íst icas p ecu liar es. Um a d elas é a d ep end ência d e and r ó geno s. Ind ivíd u o s pr é - ad o lesce ntes castr ad o s ( eu nu co s,
ca stra ti) nu nca d esenvo lveram PC A.
O PCA co ns ist e -s e em u m crescente p r oblem a d e saú d e pú b lica no mu nd o o cid ent al, além d e ser u m do s líd er es d e aco metim ento em ho m ens d e id ad e a vançad a, cu ja incid ênc ia au men ta p r incip alme nt e na sep tu agés ima d écad a d a v id a. Acr ed ita- s e q u e, em p ar te, o au m ento d a in cid ência seja cau sad o p elo e nve lhec imen to d a p op u lação . No entanto , co m o acréscimo d as estatí st icas , tem- se ver if icad o qu e, p o ssive lm ente, a não d etecção p r eve nt iva d o antí geno esp ecí f ico d a p ró stata (PSA) , co m po ster io r tr atame nto ef icaz, t em co ntr ib u íd o p ar a o avanço d e caso s no m und o (Schu lz et a l. , 2 0 03 ).
A etio lo gia d o câncer d e p r ó stata é insu f icie ntem ente e ntend id a, u m a ve z q u e existem vár io s fato r es p r esent es na car cino gêne se p r o stát ica. Fato r es g enét ico s, asp ecto s r e lacio nad o s a háb it o s d e nu tr ição , r ela çõ es co m vír u s, id ad e, d entr e o u tro s ( Schu lz et a l. , 2 003 ; Ru ijter et a l. , 1 999 ) , car acter izam a d o ença co m asp ecto s mu lt if ato r iais. Atu alme nt e, u m cresc ente nú m er o d e d iagnó st ico s d e PCA é d etectad o atr avé s d a elev aç ão sér ic a d o s ní ve is d e a ntí ge no esp ecí f ico p ro stát ico ( PSA) . Antes d a in vest igaç ão r o tine ir a d o PSA, m u ito s caso s er am id e nt if icad o s p ela s into m ato lo gia c lí nica o u p elo exam e d igit al d o r eto (DRE ) co nhec id o sim p lesme nt e co m o to qu e r etal. Os caso s
34 d iagno st ic ad o s d e cânc er , co m caract er íst icas esp ecí f icas d a neo p las ia m align a d o ó rgão , co mo , p or exemp lo , a m etást as e, o s ní v eis d e PSA as su mem v alo r es b em m aio r es q u e 1 0 ng/m L. Co n tr aria nd o estes d ad o s, mu ito s ca so s atu ais são d etectad o s atr av és d e va lo r es lo calizad o s e ntr e 2 , 5 -1 0 ng/m L e co m co nf ir m ação h isto p ato ló gica d a m o r fo lo gia po r b ió p sia ( Sc hu lz et a l. , 2 0 03 ) . Os tu mo r es na p r ó stata ap r esentam u m m icro amb iente q u e in clu em m od if icaçõ e s nas célu las e str o mais ( f ib r ob lasto s, m io f ib r o b lasto s, célu las m u scu lare s lisas, ner vo s, vaso s s a n gu íneo s), nas cé lu las ep ite liais e n a p er sistênc ia d e cé lu las mo no nu c lear es e p o limo rfo nu cle ar es (PM Ns) p resent es n a inf lamação ( Fr anco et al. , 2011 ). Dia nte d e taman ha co m p lex id ad e m o r fo fis io ló g ica, e xistem d iver so s achad o s na lit er atu ra q u e bu scam co mp reend er o s meca nism o s ce lu lar es e mo le cu lare s q u e exp licam a car cino gênese p r o stática. Ep id em io lo gicame nt e, o s ho m ens d e id ad es a vançad as temem p e la d eterm inação do d iag nó st ico d e d o enças p r o stát icas, p rin cip alm ente em fu nção d a ne ce ss id ad e do toq u e r etal p ar a a nato m icam ent e m elho r d escr e ver o vo lu m e d a glând ula e, em fu nção d isso , asp ecto s r elacio n ad o s ao gr au d e instr u ção , nac io na lid ad e e natu r alid ad e, háb ito s, d entr e o u tro s, são im p o r tantes no d ese nvo lv im ento do cânc er ( Palap attu et al. , 2 00 9 ; Gr ivas et al. , 2 012 ; Br awle y, 2 01 2) .
O PCA aco mete p r edo mina ntem ente ho me ns id o so s, razão p ela q u al s e atrib u i cr esc imento lento . E ntr eta nto , têm sid o enco ntr ad o s caso s em ind ivíd uo s jo vens. E m u m ca so p ar ticu lar , u m ind iv íd uo d e 34 ano s fo i d iagno st ic ad o co m cânc er d e p r ó stata me tas tát ico , cu jo s sinto mas assem elhar am- se ao lin fo ma ( A hn et a l. , 1 99 7) , p ro vave lm ente d ev id o a o u tra car act er íst ica co mu m d este tip o d e tu mo r qu e é a m etastat iz ação p ara o s linfo no d o s e p ara medu la ó ssea. O b lo qu eio ou a p r ivação and r o gê nic a fa ze m p ar te do tr atame nto do câncer ava nçad o, se nd o u tilizad as d r o gas q u e b lo qu eiam a sí ntese d e testo ster o na, su a co nver são em d iid r o testo ster o na o u su a inter ação co m o recep to r d e and r ó geno s.
Ou tr a car acter í stic a p ecu liar d o cânc er d e p ró stata é a co mu m r eco r r ênc ia ap ó s p r ivaç ão and r o gê nica na fo rm a d o câncer d e p ró stata r esis tente à castr ação . O r ecep to r d e and r ó geno p ar ece ter p ap el fu nd ament al n est a p r o gress ão , po r ap resentar m u taçõ es, amp lif icaçõ es o u ativação ind ep end e nt e d e liga nt es, to d as co m c o ntr ib u ição p r o váve l p ar a a
35 so b r evivência d as cé lu las ep iteliais em b aixa s co nce ntr açõ es d e a nd r ó geno s cir cu lant es (Fe ld ma n a nd Feld ma n, 2 00 1 ; Sharm a et a l. , 2013 ) .
Além d estes m ecanismo s b asead o s no recep to r d e and ró geno , têm s id o r epo r tad as vár ia s fo r mas d e alt er açõ es cr o mo ssô m icas, inclu ind o a cr o mop lexia ( Baca et al. , 2013 ; To mlin s et al. , 20 07 ) , co ntr ib u ind o p ar a a in ic iaç ão , cr escim ento /p ro gr essão tu mo r al, metást as e e ind ep end ênc ia ho r mo nal.
Po r mu ito temp o tem sid o po stu lado ex ist ir u ma r elação í nt ima e ntr e o estr o m a e o ep itélio p r o stático s, tanto d u r ante o d ese nvo lv im ento q u anto n a p ro gr es são tu mo r al ( Cu nha et a l. , 2 004 ) . E ste co n ceito fo i b em exp lo r ad o po r p esqu isad o res inter essad o s na p r o teína p s2 0 , exp ress a p o r célu la s mu scu lar es lisas e co m cap acid ad e d e r egu lar o cresc ime nto d e cé lu las ep itelia is ( d etalham e nto a segu ir ).
Ou tro asp ecto im p o r tante é a p r o gressão t u mo r al, q u e fo i d escr it a co m o u m p ro cesso co ntí nu o d e d esestru tu ração d a o r gan iz ação ep itelia l p o r Glea so n ( 19 77 ) e q u e car acter iz a p ar te d o siste ma d e c lassif icação d a p ro gr es são tu mo r al. A F igu r a 4 mo stra algu ns asp ecto s histo ló gico s d a o r ga nização p ro stática no PCA.
36 Fig ura 5. Aspect o s da o rg a niza çã o g la ndula r co rrespo ndent es a o s diferente s g ra us de Glea so n . Na p ró stata no r mal ( A), o b ser va - se a exist ênc ia d e ácino s d es en vo lvid o s e o rganização em fe ixes d as célu las mu scu lar es lisas. No G leaso n 1 ( B) , no ta- s e a p ro p agação d e estru tu ras gland u lar es p eq u enas, ao lad o d aqu elas d e asp ecto no rm al. No Gle aso n 2 ( C), exist e ap ar ente d esd ifer enc iação d as célu las ep itelia is, q u e são p red o m inant em ent e ach atad as, e d as célu las m u scu lar es lisa s ad jace ntes. No Glea so n 3 ( D) , existe u ma p red o m inân cia d e estr u tu r as ep ite liais d iminu ta s e co m célu las p o u co d ifer enc iad a s. No Gleas o n 4 ( E ) , a estru tu ra gland u lar é p r atic am ent e p erd id a, co m algu ma in filtr ação estro m al. No Gle aso n 5 ( F), há p red o m inân cia d e cé lu las tu m o rais ind if er enciad as, s em o r gan ização gland u lar e q u e p er m eiam o s co m po ne ntes estr o mais. SM C= célu las mu scu alr es lisas (R ep ro du zid o d e Tabo ga et a l, 2 008 ).
37
1 .4 A fa mília WAP
A p ro teína p s2 0 (WA P-typ e fou r-d isu lfid e co re do ma in 1 ; p s20 - p ro teína d o estr o ma p ro stático , 20 kDa) , fo i id e nt ific ad a em 198 7 co mo u m co mp o ne nte d o mesênq u ima u r o genita l d e rato cap az d e in ib ir o cresc ime nto d e célu las NBT - II d e car cino ma d e b ex iga in vitro ( Ro wle y e T ind a ll, 1 9 87 ) . E m exp er im ento s sem elhant es, fo i id e nt if icad o q u e o s m esmo s co m p o nent es in ib ir am o cr escim ento d a linhagem celu lar (PC3 ) d er iv ad a d e carc ino m a p ro stático ( Ro wle y et a l. , 1 995 ) . A p s2 0 e co ntém u m d o mínio WAP ( p r o teína acíd ic a d o so ro e u m nú cleo co m 4 ligaçõ es d issu lfeto entre 8 r esíd uo s d e cisteí na ( Bo u char d et al. , 200 6) .
As p ro teína s WAP m a is estu d ad as são a ela fin e ant ileu co p ro tein as e – d o is inib id o r es d e ser ina p r o teases co m ativid ad e a nt im icro b iana e a nt iinf lam ató r ia. A lém d est as, p o d em ser inc lu íd as a ano sm ina 1 , ep p in e WFDC2 , além d a WFD C1 /p s2 0 . M u ito s do s gene s q u e co d ific am a s p r o teínas WAP estão agr u p ado s no cr o m o sso m o 2 0, exceto o WFD C1 , qu e se lo caliza no cro mo sso mo 1 6. O mo d elo fu ncio nal d a famí lia WA P é, p o r tanto , atu ar co mo inib id o r d e ser ina -p ro teases, já co nhecid o p ara o u tro s membr o s d esta m esma fam ília ( Bo u char d et al. , 200 6 ; Lar s en et a l. , 2 0 00 ; Watso n et al. , 2 00 4) . A aná lise imu no histo q u ím ica r eve lo u qu e a p s2 0 é enco ntr ad a lar g am ent e no tec id o mu scu lar liso d e vár io s tecid o s, tend o co mo po ssí veis alvo s o s fato res d e cr escim ento , d e regu lação e d e r em o d elação d a m atr iz e xtr acelu lar e d a p ro gress ão d e car cino mas, atu and o , inclu s ive, co m o po ssíve l su p r esso r tu m or al ( L arsen et al. , 2 0 00 ; Lar se n et a l. , 1 99 8 ; Watso n et al. , 2 00 4) .
O ge ne WFDC1 , q u e cod if ica a p s2 0 , enco ntra - se m ap ead o , co mo a nter io r ment e citad o , no cr o mo sso mo 16 ( 16q2 4 ) , cu ja re gião d o ge no m a é asso ciad a a u m nú m er o d e có p ias ano r mais, p erd a d e heter o zigo sid ad e e asso ciação co m o câncer p ro stát ico ( E lo et al. , 19 97 ), assim co mo em ou tro s tip o s tu m o r ais, inclu ind o o cânc er d e p u lmão e c ar cino ma h ep ato celu lar ( Lar s en et al. , 2 000 ) . Utiliza nd o - se ar r anjo d e hib r id iz ação co m p ar ativa d e alt a r eso lu ção , r ecent eme nte fo i id entif icad o u m nú mero d e tu mo r es p ro stático s co m d ele ção do lo cu s qu e co ntém o WFDC1 ( Lar s en et al. , 20 0 0) .
38 Fig ura 6. Lo ca liza çã o e mo tif do g ene W FDC1 . O ge ne W FDC 1 lo caliz a- se no cro mo sso mo 16 e ap rese nt a u m mo tif d e 5 0 amino ácid o s qu e estab ele cem 4 p o ntes d issu lfeto entr e o s 8 r esíd uo s d e cisteí na. ( Bo u char d , 2 00 6) .
Ou tr as p esqu isas têm mo str ad o qu e a exp ressão d e p s2 0 é s ignif ica ntem ente var iáv el em câncer d e p ró stata. M cAlha n y e co lab o r ado r es ( M cAlha n y et al. , 2 003 ) mo str ar am q u e a p ro gr essão d o câncer p ro stático é car act er izad a p ela p er d a d a exp r essão n o estr o m a d a p s20 co m eventu al o u o cas io na l gan ho d a exp r essão d a p s20 no ep itélio p ro stático , su ger ind o , p o r tanto , u m a p ro gr essão d e u m fenó tip o tu mo ral d o ep itélio m ais agr ess ivo , além d a tr ans ição ep ité lio -m esênq u ima o bser vad a. E ssa car a cter ís tica d a p s2 0 a tr an sfo r ma em u m p o tenc ia l m ar cad o r b io ló gico d a d eter mina ção d a p ro gr es são e do d ese nvo lv im ento d a d o ença. T u xho rn e co lab o r ado r es ( T u xho r n et al. , 2 002 ) fizeram u m e stu d o co m im p lantes xeno gr áf ico s d o cânc er d e p ró stata e r ev elar am q u e a p s20 tam b ém co ntrib u i na a ngio gênese e tu mo r igê nese, a lém d e atu ar na est ab ilização d a matriz extra celu lar e d a n eo vascu lar ização tu mo r al ( an gio gê nese) , po ssiv elme nte as so ciad a a su a fu nção d e in ib id o r d e p ro tease, as sim co mo tam b ém d eve est ar as so ciad a à m ud ança d a int eração célu la -m atr iz, r esu lta nd o em crescent e m igração celu lar .
Watso n e co lab o rad or es (2 0 04 ) d esenvo lver am u ma an álise m o lecu lar d o ge ne WF DC1 em 21 p acie nte s co m câncer d e p ró stata e u tiliz ar am 5
39 linh age ns celu lar e s d ifer ente s d e câ ncer p ro stático , no intu ito d e in vest igar m u taçõ es r elacio n ad as ao d esenvo lvim e nto neo p lá sico e alter açõ es n a e xp r essão gê nica. Os au to res co nc lu em q u e as m u taçõ es invest igad as n ão se co r relac io nam co m o câncer, q u e a exp r es são d o ge ne WFD C1 tem r elação e xp o nenc ial co m o co nteú do d e m ú scu lo liso p r esent e nas amo str as e d eter m inad o p or h isto lo g ia. Co nclu ír am tam b ém q u e tam anho amo str al fo i in su f icie nte p ar a d eter m inar co r r elação e ntr e a exp ressão d e W FD C1 e o PCA, emb o ra ap ar ecesse red u zid a. A lém d isto , o s au to r es d escr evem a existên cia d e u m transcr ito em algu m as d as am o stra s, c u jo seqü enciame nto d emo nstr o u não p o ssu ir a r egião co d ificad a p elo éxo n 3 . Se tr ad u zid o , este RNA m p r od u zir ia u ma d eleção d e 28 amino ác id o s na p ro teína final.
Fig ura 7 . Esquema ilust ra t ivo d a s va ria n tes d e sp licing do g en e W FDC1 . O sp licin g alter nat ivo ger and o um tr anscrito co m o éxo n 3 d elet ad o
fo i d e scr ito p o r Watso n et a l. ( 2 0 0 4), cu ja p r o teína exp r es sa ter ia 2 8 amino ácid o s a me no s.
40
1 .5 I n fla ma ção , B PH e exp ressã o do g en e WFDC1
Ap ó s atingir a id ad e adu lta, a p ró stata se inser e nu m a fase d e m anu tenção , cu ja o co rr ência d a p rolifer ação d as cé lu las p r o státicas d iar iame nt e se d á nu ma r azão d e 1 a 2%, co ntr ab a lanc ead a p o r u m a razão sem elha nt e d e mo r te p ro gr amad a ou ap opto se. A p er d a d esse eq u ilíb r io d eve tamb ém co ntr ib u ir p ara a BP H. Algu ns estu do s têm d esta cad o qu e po ssí veis alt er açõ es no s d ifer en tes est ágio s d o cr escime nto pr o stático co ntr ib u em p ar a a etio p ato gênese d a BP H. Algu mas p esq uisa s in vitro d ão supo rte ao p ap el centr a l d a inf lam ação na gênese d a hip er plas ia. O s nó du lo s estr o mais d e BP H ap r esentam inf iltr ad o s d e lin fó cito s B, linfó c ito s T e m acr ó fago s. E ss as célu la s s e acu mu lam em vo lta d o s d u cto s ep ite liais e int er r o mp em a secreção