type I. Gene Ther 7: 1875-1883.
4. Conclusões finais e perspectivas
A TG para MPSI começa a refletir o tipo de abordagem científica já evidenciada
em modelo animal de grande e pequeno porte (Ciron et al., 2006; Watson, Bastacky et al.,
2006). A comparação da eficiência desses protocolos se torna complicada nesse contexto,
uma vez que os demais trabalhos de injeção intracerebral de vetores referem-se a outros
tipos de DAL. A produção in situ de enzima recombinante foi obtida através de injeções
intracerebrais de vetores virais realizadas em fase neonatal ou intrauterina para modelo
murino de MPS VII (Daly et al., 1999; Passini and Wolfe, 2001; Passini et al., 2003;
Karolewski and Wolfe, 2006). Em fase adulta, essa mesma abordagem permitiu a
restauração de níveis enzimáticos para MPS VII (Stein et al., 1999; Cearley and Wolfe,
2007) e melhora de função comportamental foi detectada nesses animais adultos tratados
(Liu et al., 2005; Liu et al., 2007). No caso de MPSIIIB, a administração intraparenquimal
ou intracisternal de vetores AAV também resultou em melhora de função cognitiva
(Cressant et al., 2004; Fu et al., 2007). Para MPSI, contudo, à exceção dos trabalhos
relacionados à avaliação comportamental do modelo murino (Reolon et al., 2006; Pan et
al., 2008), a função cognitiva após TG somente foi avaliada para o protocolo aplicado em
fase neonatal (Hartung et al., 2004).
Em relação à TG ex vivo, a introdução de células-tronco de medula óssea em
modelo murino de Niemann Pick levou a produção sustentável de enzima e normalização
de função cerebral transitoriamente (Jin and Schuchman, 2003; Shihabuddin et al., 2004).
A expressão transiente do transgene também foi detectada em modelo canino de MPSI com
células progenitoras hematopoiéticas, devido à resposta imune (Shull et al., 1996; Lutzko
et al., 1999a; Lutzko et al., 1999b) e para MPS VII (Sakurai et al., 2004). No caso do
modelo murino da doença de Fabry, a injeção de progenitores hematopoiéticos
modificados via lentivetor restaurou os níveis enzimáticos sistêmicos (Yoshimitsu et al.,
clínico para MPSIIIB (Cheng and Smith, 2003), mostrando que a translação da pesquisa
pré clínica para a clínica é possível. Recentemente, um estudo pré clínico sobre reposição
enzimática em modelo canino de MPSI propôs um novo regime de imunossupressão que
reduziu enormemente o título de anticorpos neutralizantes contra IDUA – uma dificuldade
enfrentada rotineiramente na clínica, durante a reposição enzimática (Dickson et al., 2008).
Já foi sugerida a adoção desse protocolo como medida potencializadora da terapia (Ponder,
2008), o que reforça a importância da pesquisa básica para a medicina translacional.
Nos últimos anos, relatos de incidentes relacionados aos protocolos de TG têm
recrutado a atenção da mídia, mais do que os sucessos. A ciência tem discutido esses
resultados adversos e proposto soluções para uma série de dilemas éticos. Entre os maiores
tópicos controversos relacionados à TG estão a biosegurança, a transferência gênica in
utero, a regulação da pesquisa envolvendo linhagem germinativa e a transferência gênica
em modelo animal (Wilson, 2007; Kimmelman, 2008). Nos últimos anos temos vivenciado
a questão das leucemias induzidas envolvendo retrovetores, dos protocolos bem sucedidos
para imunodeficiência severa, amaurose congênita de Leber (entre outros), da aprovação
do primeiro produto clínico de TG (Gendicine), dos dois casos fatais envolvendo vetores
Ad e AAV, da genotoxicidade dos vetores integrativos, entre outros (Wilson, 2007;
Bainbridge et al., 2008; Friedmann, 2008; Kimmelman, 2008; Maguire et al., 2008).
Como resposta prática, tem-se estruturado centros para a produção de vetores virais AAV
com certificação de qualidade para o uso clínico (Moullier and Snyder, 2008). Para retro e
lentivetores, testes de biosegurança padronizados estão sendo desenvolvidos, com o intuito
de facilitar a qualificação dos estoques para emprego em estudos in vivo (Manilla et al.,
2005; Schambach et al., 2006; Schambach et al., 2007; Bauer et al., 2008). Essas
avaliando novos fármacos baseados nessa terapia avançada. Atualmente, vários protocolos
clínicos em andamento para uma ampla gama de patologias e de vetores já avaliam
segurança e eficácia da TG na clínica, inclusive para doenças pediátricas (Aiuti and
"... fechou o livro (sinal de identificação de uma irmandade secreta) e ela teve vontade de saber o que ele estava lendo”. Milan Kundera (A insustentável leveza do ser)
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