O presente estudo abordou a relação dos níveis de vitamina D com a gravidade da doença pulmonar em lactentes e pré-escolares com diagnóstico de FC realizado a partir da TNN.
Nos pacientes com FC a síndrome de má absorção está presente devido à insuficiência pancreática exócrina, que pode acarretar em deficiência de vitaminas lipossolúveis, como a vitamina D. Por esta razão, procurou-se comparar o grupo FC com um grupo de lactentes e pré-escolares com diagnóstico de SR, com função pancreática normal, e que não apresentam a síndrome da má absorção. O grupo SR faz parte de uma coorte no qual se verificou a gravidade da doença pulmonar em relação aos níveis de vitamina D de lactentes e pré-escolares com diagnóstico de SR.
Os grupos FC e SR foram semelhantes em relação à faixa etária.O sexo foi uma variável que apresentou diferença entre os grupos FC e SR.Como esperado, houve predomínio do sexo masculino no grupo SR (64,7%) comparado ao grupo FC (46,6%). De acordo com o registro do Grupo Brasileiro de Estudos em FC (GBEFC), a FC acomete ambos os sexos em proporções semelhantes6.
O sexo masculino é considerado fator de risco para maior prevalência e gravidade de sibilância recorrente31,32,35,62. Há diferenças estruturais pulmonares entre os sexos feminino e masculino desde a fase inicial da gestação, no qual, o sexo feminino apresenta estrutura melhor desenvolvida que meninos na mesma idade gestacional63.
O padrão de crescimento na fase pós-natal das vias aéreas e parênquima pulmonar também difere entre os sexos. Apesar de apresentarem maior volume pulmonar, lactentes do sexo masculino tem vias aéreas de calibre mais estreito e maior camada de músculo liso, o que confere maior resistência ao fluxo de ar, sendo esta uma das causas do predomínio de meninos com SR63,64.
Em contrapartida, na FC, alguns estudos observaram piores desfechos para pacientes do sexo feminino, com idade mais precoce de colonização por
Pseudomonas aeruginosa, maior risco de hospitalização, déficit no ganho de peso e
Os níveis de vitamina D foram analisados em relação ao sexo nos pacientes do grupo FC. Não houve associação dessas variáveis nas duas avaliações. Semelhante à este estudo, McCauley et al (2014) não observaram diferença na distribuição das dosagens de vitamina D entre os sexos57.
Em relação a etnia, houve diferença entre os grupos FC e SR. A FC afeta em sua maior proporção a população caucasiana67-69. Neste estudo observou-se que 77,8% dos sujeitos do grupo FC eram brancos. O GBEFC constatou uma proporção de 68,7% de pacientes de etnia branca dentre os 3.806 registros6.
No grupo SR, a proporção de sujeitos de etnia branca foi menor quando comparado ao grupo FC, sendo 55,1% dos sujeitos. Garcia-Marcos et al. (2010) avaliaram 28.687 crianças em 16 centros participantes do Estudo Internacional de Sibilância em Lactentes (EISL) e observaram maior risco de SR entre crianças com descendência afro-americana32.
A influência étnica pode ter um impacto no maior número e gravidade dos episódios de SR no primeiro ano de vida, evidenciado pelo registro de descendência afro-americana em mais de 30% dos sujeitos com SR no Brasil32. Alvarez-Alvarez et al. (2016) observaram que a maior prevalência de SR na América Latina, comparada a países europeus, está relacionada com a descendência Africana na América Latina, com menor escolaridade e menor condição socioeconômica70.
Neste estudo, os níveis de vitamina D foram avaliados em relação à etnia dos pacientes do grupo FC, e não houve associação dessas variáveis nas primeiras e segundas avaliações. Sabe-se da influência do tipo de pigmentação da pele para a absorção da radiação UVB e a fotossíntese da vitamina D44,72. Sujeitos com pigmentação da pele tipo II (branca) tem uma absorção de 20 a 30% da radiação, enquanto que sujeitos com pigmentação de pele tipo V (negra) absorvem 2 a 5%. A melanina na pele absorve a radiação UBV, reduzindo o número de fótons disponível para a reação com as moléculas de 7-DHC44,72.
Hibbs et al. (2015), ao avaliarem 289 lactentes, observaram menor peso de nascimento, menor idade gestacional, e maior prevalência de sibilância em lactentes afrodescentes, com indicativos de maior gravidade, tais como hospitalizações por insuficiência respiratória71.
Diferenças entre peso de nascimento e idade gestacional também foram observadas entre os grupos. O grupo SR apresentou maior porcentagem de
pacientes nascidos pré-termo e com menor peso. O estudo de Blanken et al. (2016) realizado com 3.952 lactentes com sibilância no primeiro ano de vida observou que a idade gestacional maior que 35 semanas teve associação com menor prevalência de SR, enquanto, o peso ao nascimento não foi uma variável significativa73.
Contrário a este, um estudo realizado por Pérez-Yarza et al. (2015) com 766 lactentes prematuros identificou que o baixo peso ao nascimento foi fator de risco para o desenvolvimento de SR no primeiro ano de vida74.
Dela Bianca et al. (2010) avaliaram 1.054 lactentes brasileiros e observaram associação entre maior peso de nascimento e menor número de episódios de SR no primeiro ano de vida, assim como, Patheric et al. (2016), que associaram peso de nascimento menor que 2.500 gramas com maior risco de chiado35,75.
O trabalho de Darrah et al. (2016) observou que o peso de nascimento de pacientes com FC nascidos a termo foi menor quando comparado com a média nacional dos Estados Unidos76. Hoo et al. (2012) observaram menor peso de nascimento e idade gestacional em lactentes diagnosticados com FC, comparado à um grupo de lactentes saudáveis77.
O perfil familiar, caracterizado através da escolaridade materna, mostrou que entre as mães com menor nível de escolaridade, 87,5% eram do grupo SR. Blanken et al. (2016) e Verduci et al. (2016) não encontraram associação entre a escolaridade materna e a ocorrência de SR em lactentes62,73. Demirel et al (2014) estudaram os fatores associados à gravidade da doença dos pacientes diagnosticados com SR e não observaram diferença da escolaridade dos pais do grupo de pacientes comparado ao grupo controle78.
Na FC um menor status socioeconômico, determinado também pelo nível de escolaridade materna, pode estar relacionado ao atraso no diagnóstico, acesso limitado à assistência especializada e à medicações, e adesão ao tratamento, fatores relacionados à inadequado ganho de peso, menor altura e IMC, pior função pulmonar e colonização por Pseudomonas aeruginosa65,67,79.
No grupo FC, não foi possível observar associação entre a escolaridade materna e o uso de suplementação vitamínica com os níveis de vitamina D. Como abordado anteriormente, uma maior proporção de mães do grupo FC apresentaram maior nível de escolaridade e fizeram uso de suplementação vitamínica na gestação
comparado as mães do grupo SR. Não foram encontrados estudos avaliando a relação direta das dosagens séricas de 25(OH)D com as variáveis acima citadas.
Considerando a suplementação vitamínica durante a gestação, os resultados foram diferentes entre os grupos FC e SR. No grupo FC, 88,6% das mães relataram fazer uso de suplementação, versus 64,5% no grupo SR. Em uma revisão sistemática com meta-análise, Beckhaus et al. (2015) demonstraram o efeito protetivo da suplementação vitamínica materna para a SR na infância, no qual maior ingesta de vitamina D durante a gestação associou-se à redução do risco de SR em lactentes80.
Lai et al. (2017) evidenciaram a correlação dos níveis de 25(OH)D maternos com o cordão umbilical, além da associação entre baixos níveis de vitamina D no cordão umbilical com aumento da resistência mecânica do sistema respiratório dos lactentes81. Anderson et al. (2015) avaliaram 5044 crianças entre zero e cinco anos de idade e constataram associação da suplementação materna de vitamina D durante a gestação com redução do risco de SR nos lactentes de até 35%82. Por outro lado, Gazibara et al (2016) não encontraram associação entre os níveis maternos de 25(OH)D durante a gestação e a apresentação de sibilância recorrente em lactentes83.
Hornsby et al. (2017) realizaram um estudo prospectivo em dois grupos de gestantes, um com alta dose de suplementação vitamínica e outro com baixa dose, entre a 10ª e 18ª semanas de gestação. Foi avaliado o efeito na resposta imune inata e adaptativa dos neonatos, na qual se observou aumento nos níveis circulantes de 25(OH)D das gestantes, além de maior peso e estatura de nascimento das crianças nascidas de mães que realizaram alta dose de suplementação comparado às gestantes com baixa dose. No entanto, o principal resultado do estudo constatou melhor produção de citocinas pró-inflamatórias e aumento na produção de IL-17A em resposta a estímulo de cultura de células mononucleares do cordão no grupo que recebeu alta dose de suplementação84. Esses achados evidenciam a capacidade da vitamina D de promover ação antimicrobiana de IL-17A no neonato, importante no mecanismo de defesa pulmonar84.
Quanto ao tempo de aleitamento materno exclusivo, não se observou diferença entre os grupos FC e SR. Silvers et al. (2009) acompanharam 1.011 lactentes e constataram que maior duração do aleitamento materno, exclusivo ou
não, foi significativo na redução de desfechos respiratórios adversos aos 15 meses de idade. Observou-se que cada mês de aleitamento materno exclusivo reduziu em 12% (OR 0.88, IC95%: 0.82–0.94) o risco de sibilância recorrente85
.
Para pacientes com FC, não há um consenso sobre o tempo de aleitamento materno e a evolução da doença pulmonar. Colombo et al. (2007) avaliaram crianças entre cinco e 18 anos com FC, dos quais 62% receberam aleitamento materno por um período médio de três meses. Constatou-se que o maior tempo de aleitamento materno estava relacionado a menor número de infecção respiratória nos primeiros três meses de vida, mas não encontrou associação com os valores de peso e altura na população estudada79.
Parker et al. (2004) avaliaram 863 sujeitos de 30 centros de referência em FC através da aplicação de um questionário abordando dados clínicos e demográficos, e constatou associação entre o aleitamento exclusivo por seis meses em pacientes com FC ou mais com menor gravidade da doença, determinada pelo número de cursos de antibioticoterapia intravenosa nos dois anos anteriores ao estudo86.
Os níveis séricos de vitamina D dos dois grupos foram dosados em duas avaliações, e comparados entre si. Na primeira avaliação, esses níveis foram maiores no grupo FC comparado com o grupo SR, enquanto que na segunda avaliação essa diferença já não é observada. Para determinar os fatores que podem influenciar os níveis de vitamina D, os hábitos de exposição solar e a suplementação vitamínica foram investigados para os dois grupos.
Para níveis de vitamina D consideramos como valores de referência 20,0ng/ml e 30,0ng/ml de acordo com as recomendações internacionais52. A SBP determinam deficientes os níveis de vitamina D abaixo de 20,0ng/ml, insuficientes os níveis entre 20,0 e 29,9ng/ml e suficientes dosagens acima de 30,0ng/ml51. Os desfechos esperados para níveis adequados de vitamina D incluem ausência de raquitismo, supressão de PTH sérico, mineralização óssea, adequada absorção de cálcio e baixa taxa de fraturas ósseas51,52,87,88.
Níveis de vitamina D abaixo de 19,9ng/ml, ou seja, deficientes, estão relacionados com a redução da absorção de cálcio e fósforo no intestino, aumento dos níveis de PTH, e consequentemente aumento da reabsorção óssea, com redução de sua densidade mineral, predispondo osteopenia e osteoporose52. No
entanto, dosagens entre 20,0 e 30ng/ml ainda não garantem metabolismo ideal de cálcio e homeostase óssea, pois observou-se que os níveis de PTH atingem um platô quando os níveis 25(OH)D estão acima de 30,0ng/ml, e portanto, são considerados insuficientes52.
Alvarez et al. (2016) também utilizaram os valores de referência de 20,0 e 30,0ng/ml para avaliar os níveis séricos de vitamina D de 50 crianças e adolescentes entre zero e 18 anos sem síndrome de má absorção, admitidos em uma unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP), e constataram correlação entre esses valores de referência de 25(OH)D e marcadores de estresse oxidativo no sangue periférico, em que estes se encontravam em menor concentração em sujeitos com níveis de vitamina D acima de 30,0ng/ml comparado aos sujeitos com níveis abaixo de 20,0ng/ml53.
Neste estudo, a porcentagem de casos com nível de vitamina D abaixo de 19,9ng/ml foi menor no grupo de FC na primeira avaliação comparado ao grupo SR. Na segunda não houve caso de pacientes com resultado menor que 19,9ng/ml no grupo FC.
É possível notar que nos grupos FC e SR o número de casos com dosagens menores que 19,9ng/ml, e entre 20,0ng/ml e 30,0ng/ml diminui, ao passo que aumenta a porcentagem de crianças com dosagens maiores que 30,0ng/ml comparando a primeira a segunda avaliações. Não houve diferença entre os grupos na distribuição dos casos de acordo com a dosagem de vitamina D.Vale ressaltar que não houve intervenção de suplementação vitamínica entre a primeira e a segunda avaliações, visto que as amostras foram coletadas em período de consulta médica, e que o resultado da primeira dosagem foi verificado no momento da segunda avaliação. No entanto, ao serem questionados em relação aos hábitos de exposição solar e uso de suplementação vitamínica, os pais ou responsáveis eram orientados pela equipe médica responsável, o que pode gerar um viés em relação aos resultados da segunda avaliação.
Comparando os achados desse estudo com outros trabalhos foi possível observar variação entre as dosagens de vitamina D encontradas. Simoneau et al. (2014) observaram uma prevalência de pacientes FC entre 10 meses e 12 anos com níveis de vitamina D abaixo de 20,0ng/ml de 7,0%, e de 36% de casos abaixo de 30,0ng/ml89. Norton et al. (2015) avaliaram os níveis de vitamina D em crianças com
FC entre um e 18 anos de idade em dois momentos distintos, e constatou uma prevalência de casos com níveis abaixo de 30,0ng/ml de 26,0% e 23,0% na primeira e segunda avaliação, respectivamente90. Yadav et al. (2014) avaliaram crianças com idade média de 5,7 anos e observou-se que 96,3% dos casos apresentavam deficiência de vitamina D91.
McCauley et al. (2014) por sua vez avaliaram crianças e adolescentes com FC de seis a 18 anos. A prevalência encontrada de casos abaixo de 20,0ng/ml foi de 4,0%, e de 11,0% de casos com dosagens entre 20,0 e 30,0ng,ml57. Brodilie et al. (2012) avaliaram níveis de vitamina D de crianças e adolescentes com FC, com idade entre um e 16 anos, e observaram que apenas 10% dos sujeitos avaliados com insuficiência pancreática apresentaram dosagens acima de 30,0ng/ml92.
Nota-se que a baixa porcentagem de casos com dosagens de vitamina D abaixo de 19,9ng/ml encontrada neste estudo foi semelhante aos resultados da literatura, enquanto o de casos abaixo de 30,0ng/ml variou entre os autores. Por outro lado, grupos amostrais avaliados diferiram em relação à idade em cada estudo.
No grupo SR observa-se maior prevalência de casos com dosagem de vitamina D abaixo de 20,0ng/ml comparada ao grupo FC em ambas as avaliações. Em um estudo com 1.213 crianças canadenses, Niruban et al. (2014) observaram uma proporção de 15,6% de casos com níveis de vitamina D abaixo de 19,9ng/ml, e entre esses, 11,4% apresentavam episódios de SR93. Hammar et al. (2014) avaliaram crianças de zero a quatro anos de idade, com diagnóstico de SR, e observaram uma prevalência de 39% de casos com níveis de vitamina D abaixo de 30,0ng/ml. Este estudo observou uma proporção maior de pacientes com níveis de vitamina D abaixo dos recomendados pelas diretrizes internacionais94.
Apesar da diferença nos valores de vitamina D entre os grupos FC e SR, não houve associação entre as variáveis idade gestacional e o peso de nascimento com os níveis de vitamina D para ambos os grupos.
O grupo FC não mostrou associação dos níveis de vitamina D com tempo de aleitamento materno exclusivo, assim como o grupo SR. Hammar et al. (2014) observaram diferença no tempo de aleitamento materno entre os grupos controle e de lactentes com SR, no entanto, a relação direta com os níveis de vitamina D não foi estudada94.
Quanto aos hábitos de exposição solar, não houve diferença quando comparou-se a frequência semanal de exposição solar entre os grupos FC e SR. Observou-se, no entanto, uma associação significativa entre a frequência semanal de exposição solar e os níveis de vitamina D do grupo FC na primeira avaliação.Dentre os pacientes que nunca eram expostos ao sol, 75,0% tiveram dosagens de vitamina D menores que 30,0ng/ml, associação não observada na segunda avaliação. No grupo SR não houve associação em ambas as avaliações.
O tempo diário de exposição solar em minutos foi diferente entre os grupos FC e SR na primeira avaliação, nos quais se observa que 80,6% dos pacientes expostos ao sol por menos de 15 minutos diários são do grupo SR. No entanto, essa diferença não é observada entre os grupos na segunda avaliação.
No grupo FC, 75% dos pacientes que relataram nunca serem expostos ao sol tiveram dosagens de vitamina D abaixo de 30,0ng/ml na primeira avaliação. A recomendação geral do tempo mínimo diário de exposição solar é de oito minutos diários para lactentes, e 17 minutos para crianças maiores, embora esse tempo possa variar de acordo com o tipo de pigmentação da pele45,51. Niruban et al. (2014) não observou associação entre o tempo de exposição solar, avaliado em horas, e os níveis de vitamina D em lactentes com SR93.
O período do dia em que ocorre a exposição solar não apresentou diferença entre os grupos FC e SR nas duas avaliações realizadas. Maior porcentagem de casos em ambos os grupos foi exposto ao sol antes das 11 horas da manhã e após às 15 horas da tarde, e essa variável não teve associação com os níveis de vitamina D. A maior incidência de radiação solar ocorre no período de quatro horas próximas ao meio-dia, aproximadamente entre 11 horas e 15 horas, devido ao ângulo zenital44,95. No entanto, a exposição solar nesse período não é recomendada por especialistas devido ao risco de câncer de pele, o que pode explicar o comportamento observado nos grupos estudados51.
Não houve diferença quanto ao uso de protetores solar entre os grupos FC e SR em ambas as avaliações. O uso de protetor solar não foi fator determinante na dosagem dos níveis de vitamina D para os dois grupos FC e SR, semelhante ao resultado do estudo de Niruban et al. (2014) com lactentes com SR93. Por sua propriedade foto-absorvente, os protetores reduzem significativamente, ou até
mesmo bloqueiam a absorção da radiação UVB pela pele, como observado pelo estudo in vivo de Matsouka et al. (1990)96.
Libon et al. (2017) avaliaram os níveis de vitamina D de acordo com o uso de protetores solar, e constataram um pico de vitamina D nos dois dias seguintes para o grupo que não fez uso do protetor, enquanto o grupo que utilizou não apresentou aumento algum dos níveis de vitamina D, evidenciando a influência do uso do protetor solar na absorção da radiação e, consequentemente, nos níveis de vitamina D97.
As estações do ano em que foram realizadas as dosagens da vitamina D não foram diferentes entre os grupos FC e SR em ambas as avaliações, o que indica que os grupos foram avaliados nos mesmos períodos de primavera e verão, e de outono e inverno.
Nos período de outono e inverno, o ângulo de penetração da radiação UVB muda devido à inclinação da Terra e sua posição em relação ao sol, sendo o verão o período de maior radiação, influenciando portanto o processo de síntese de vitamina D44,95.
Neste estudo, não houve associação entre os níveis de 25(OH)D e as estações em que foram dosados para o grupo FC. Neville e Ranganathan (2011) não observaram associação entre os níveis de vitamina D em lactentes com FC com exposição solar e sazonalidade98.
Contrário a este estudo, Sexauer et al. (2015), Rovner et al. (2007) e Robberecth et al. (2011) avaliaram pacientes com FC e puderam observar a influência sazonal, em que meses de outono e inverno se associaram com menores dosagens de vitamina D99-101. Em um estudo populacional, Looman et al. (2017) observaram associação entre a estação do ano e as dosagens de vitamina D na população geral102.
No grupo SR, observou-se associação significativa entre as dosagens de vitamina D e a sazonalidade na segunda avaliação, na qual maior número de sujeitos foi avaliado no período de primavera e verão, e observou-se aumento no número de casos com dosagens acima de 30,0ng/ml comparado à primeira avaliação.
Niruban et al. (2014) observaram variação dos níveis de vitamina D de lactentes com sibilância entre as estações do ano, mas, assim como com o tempo
de exposição diária e uso de protetor solar, não houve associação significante93. Määtä et al. (2017) observaram associação entre menores concentrações séricas de