Ensaios clínicos em curso

A quimioimunoterapia com agentes anti-VEGF tem vindo a ser considerada uma modalidade com capacidade de gerar sinergismo terapêutico. A quimioterapia e o agente biológico parecem aumentar a imunogenicidade do microambiente tumoral e consequentemente a eficácia da imunoterapia. Atualmente o estudo de fase II, MODUL, que utiliza a combinação Capecitabina/5-FU com Bevacizumab e Atezolizumab (anti-PD-L1) e o de fase II/III, CHECKMATE-9X8, com FOLFOX, Bevacizumab e Nivolumab, ambos como primeira linha no CCR metastático com MSI-H, tentam corroborar a hipótese anterior. O estudo de fase III, COMMIT/SWOG1610, compara os efeitos da primeira linha terapêutica com Atezolizumab em monoterapia versus Atezolizumab com mFOLFOX6 e Bevacizumab 69.

Dois estudos de fase II avaliam o resultado terapêutico da radioterapia: um compara os efeitos da monoterapia com anti-PD-1 versus anti-PD-1 com radioterapia nos tumores sólidos metastáticos; o segundo utiliza Nivolumab com Ipilimumab e radioterapia no CCR metastático com MSI-H 69.

CHECKMATE-8HW, fase III, compara o tratamento em monoterapia com Nivolumab versus combinação de Nivolumab com Ipilimumab versus quimioterapia no CCR metastático com MSI-H 69.

Tendo em conta os casos não responsivos ao tratamento com inibidores dos checkpoints imunes ou com resistência de novo aos mesmos, um estudo de fase II utiliza a combinação de Nivolumab com Relatimab (anti-LAG-3) em tumores sólidos metastáticos. LAG-3 é um recetor inibitório que está aumentado nos linfócitos T infiltrantes durante a exaustão linfocitária, cooperando na evasão tumoral 48,69.

Por fim, dois estudos em fase II utilizam a combinação de inibidores dos checkpoints imunes com vacinas (DPX-Survivac) ou vírus oncolíticos (RP1, Herpes Simplex Virus 1 (HSV1) geneticamente modificado). As vacinas libertam péptidos tumorais imunogénicos através de vetores virais recombinantes, células tumorais modificadas ou células dendríticas, estimulando a proliferação e efetividade de linfócitos T CD8+ antitumorais. Por sua vez, os vírus infetam e causam lise das células tumorais com libertação de antigénios e reconhecimento dos mesmos pelas células linfocíticas 69.

5. Conclusão

A MSI-H é um subtipo molecular do CCR com características histopatológicas bem definidas, das quais se destacam o microambiente tumoral imunogénico. O seu valor preditivo de outcomes favoráveis nos estadios iniciais e a baixa probabilidade de metastização são cientificamente reconhecidos 62. O valor prognóstico da MSI-H no CCR metastático permanece dúbio, todavia alguns estudos defendem o seu valor negativo 3,39, de acordo com os piores outcomes após terapêutica citotóxica em comparação com tumores MSS.

A introdução de agentes biológicos anti-VEGF, como o Bevacizumab, em combinação com agentes citotóxicos, trouxeram uma melhoria nos resultados clínicos destes doentes, aprofundando a relevância da imunogenicidade tumoral na MSI-H 43–45. Em 2017 e 2018, a introdução de Pembrolizumab, Nivolumab e Ipilimumab nos esquemas terapêuticos 31,36,48 melhorou a qualidade de vida e os outcomes dos doentes oferecendo durabilidade da resposta clínica e benefício sustentado na sobrevida, segundo os endpoints de CHECKMATE-142, KEYNOTE-162 e KEYNOTE-177

29,31,47,49,50. Embora os resultados dos ensaios clínicos sejam encorajadores, alguns doentes não respondem à imunoterapia ou desenvolvem mecanismos de resistência que culminam com a recidiva ou progressão tumoral 63.

Com o intuito de compreender as características tumorais e a implicação deste subgrupo molecular nos resultados clínicos e decisão terapêutica individualizada, diversas variáveis foram estudadas nesta dissertação: o padrão de metastização, o papel da metastasectomia, a consequência nos outcomes da mutação BRAF, RAS e do diagnóstico de Síndrome de Lynch e as características do microambiente tumoral (expressão de PD-L1, expressão de linfócitos T infiltrantes e carga mutacional tumoral). A expressão de linfócitos T infiltrantes e a carga mutacional tumoral comprovaram, de forma robusta, melhorar a resposta à imunoterapia e oferecer prognósticos mais favoráveis, porém a padronização e definição de valores a partir dos quais a resposta tumoral é favorável, é essencial para a sua aplicação como biomarcadores preditores de resposta clínica 30,51,55.

O número limitado de doentes com CCR metastizado com MSI-H limita a capacidade de realização de ensaios clínicos pela necessidade de colaboração multicêntrica. Uma das grandes limitações cursa com a dificuldade na interpretação dos resultados pela diminuta amostra 39.

Depreende-se, contudo, que o valor da MSI-H no prognóstico depende das características intrínsecas tumorais cuja heterogeneidade implica uma abordagem pessoal e individualizada. Definir padrões da imunobiologia tumoral, através de métodos de sequenciação molecular com o objetivo de caracterizar de forma transversal os biomarcadores tumorais e identificar assinaturas

que beneficiarão de regimes com imunoterapia. Conhecer a relação entre os biomarcadores no microambiente tumoral irá traduzir-se numa abordagem personalizada com correta estratificação da gestão terapêutica e maior previsão dos resultados e responsividade tumorais. Métodos moleculares com monitorização da resposta imune antes e após a imunoterapia, compreendendo os mecanismos de resistência e efetividade antitumoral do sistema imune, permitirão alcançar maior durabilidade e benefício clínico dos inibidores dos checkpoints imunes 51,61.

Na atualidade estão a decorrer vários ensaios clínicos que visam definir o papel da imunoterapia como primeira linha terapêutica e a possibilidade da combinação de inibidores de checkpoints imunes para ultrapassar as resistências tumorais adquiridas 48.

Esta dissertação reúne as publicações científicas mais recentemente publicadas de um subgrupo tumoral minoritário em constante estudo e evolução terapêutica. Devido à heterogeneidade tumoral, mais estudos são necessários para apurar a utilidade clínica da MSI como biomarcador e o seu impacto no prognóstico do CCR em estadio avançado.

Anexos

Figura 2. Vias moleculares de sinalização do EGFR pela ativação do recetor e resistência à terapêutica anti-EGFR, com manutenção da proliferação e diferenciação celulares. Via constituída pela sinalização dos oncogenes RAS, RAF e fosforilação MEK/ERK. Bloqueio da via de sinalização com anticorpos monoclonais anti-EGFR (Panitumumab e Cetuximab) por inibição da sinalização intracelular 70.

Figura 3. Mecanismo do sistema de MMR. As 4 proteínas principais do sistema MMR (MSH2, MSH6, MLH1 e PMS2) formam heterodímeros cuja função é a de reconhecimento e correção de erros de inserção, deleção e de incorporação das bases que ocorrem durante a replicação do DNA 71.

Figura 4. Consensus Molecular Subtype, permite classificar o CCR em quatro robustos subtipos de acordo com as suas características biológicas distintivas e expressão genética e molecular. CIMP, Fenótipo Metilador da Ilhas CPG; MSI, Instabilidade de Microssatélites; SCNA, Somatic Copy Numbers Alterations; TGF-ꞵ, Transforming Growth Factor Beta

Figura 5. Via de bloqueio PD-(L)1. a. Em pacientes com MSI-H há uma elevada carga mutacional com consequente aumento de neoantigénios. b. Os neoantigénios são apresentados às células tumorais através dos complexos de histocompatibilidade (MHC). c. Após apresentação antigénica, as células T são ativadas, tendo a capacidade de iniciar uma sucessão de eventos moleculares, como a produção de IFN-𝛄. Porém, esta cascata de eventos aumentará a expressão tumoral de PD-L1, o qual se liga ao recetor PD-1 expresso na célula T, inibindo a sua ativação - tolerância imunológica. d. O anticorpo anti-PD-1 tem a capacidade de eliminar estes sinais inibitórios, permitindo a ativação da célula T e consequentemente a atividade antitumoral36.

Bibliografia

1. Fujiyoshi K, Yamamoto G, Takenoya T, et al. Metastatic Pattern of Stage IV Colorectal Cancer with High-Frequency Microsatellite Instability as a Prognostic Factor. Anticancer Res 2017;37(1):239–247.

2. Awidi M, Ababneh N, Shomaf M, et al. KRAS and NRAS mutational gene profile of metastatic colorectal cancer patients in Jordan. PloS One 2019;14(12):e0226473.

3. Jin Z, Sanhueza CT, Johnson B, et al. Outcome of Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Mayo Clinic Experience. The Oncologist 2018;23(9):1083–1091. 4. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018:

GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68(6):394–424.

5. World Health Organization. Cancer [Internet]. Available from: https://www.who.int/westernpacific/health-topics/cancer; [cited 2020 Dec 26].

6. What Is Cancer? - National Cancer Institute [Internet]. 2007. Available from: https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer; [cited 2020 Dec 26]. 7. Dekker E, Tanis PJ, Vleugels JLA, Kasi PM, Wallace MB. Colorectal cancer. Lancet Lond Engl

2019;394(10207):1467–1480.

8. Anderson AS, Caswell S, Macleod M, et al. Awareness of Lifestyle and Colorectal Cancer Risk: Findings from the BeWEL Study. BioMed Res Int 2015;2015:871613.

9. Gupta R, Sinha S, Paul RN. The impact of microsatellite stability status in colorectal cancer. Curr Probl Cancer 2018;42(6):548–559. In press.

10. Müller MF, Ibrahim AEK, Arends MJ. Molecular pathological classification of colorectal cancer. Virchows Arch Int J Pathol 2016;469(2):125–134.

11. Evrard C, Tachon G, Randrian V, Karayan-Tapon L, Tougeron D. Microsatellite Instability: Diagnosis, Heterogeneity, Discordance, and Clinical Impact in Colorectal Cancer. Cancers 2019;11(10).

12. Direção Geral de Saúde. Rastreio do Cancro Colo-rectal [Internet]. Available from: https://www.dgs.pt/em-destaque/rastreio-do-cancro-colo-rectal.aspx; [cited 2020 Dec 29]. 13. Brenner H, Jansen L, Ulrich A, Chang-Claude J, Hoffmeister M. Survival of patients with

symptom- and screening-detected colorectal cancer. Oncotarget 2016;7(28):44695–44704. 14. Atkin W, Wooldrage K, Parkin DM, et al. Long term effects of once-only flexible sigmoidoscopy

screening after 17 years of follow-up: the UK Flexible Sigmoidoscopy Screening randomised controlled trial. Lancet Lond Engl 2017;389(10076):1299–1311.

15. Argilés G, Tabernero J, Labianca R, et al. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol 2020;31(10):1291–1305. 16. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for

diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol 2017;28:iv22–iv40.

17. Tong G-J, Zhang G-Y, Liu J, et al. Comparison of the eighth version of the American Joint Committee on Cancer manual to the seventh version for colorectal cancer: A retrospective review of our data. World J Clin Oncol 2018;9(7):148–161.

18. Bhullar DS, Barriuso J, Mullamitha S, Saunders MP, O’Dwyer ST, Aziz O. Biomarker concordance between primary colorectal cancer and its metastases. EBioMedicine 2019;40:363–374. In press.

19. Weiser MR, Jarnagin WR, Saltz LB. Colorectal cancer patients with oligometastatic liver disease: what is the optimal approach? Oncol Williston Park N 2013;27(11):1074–1078. 20. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D, ESMO Guidelines Working Group.

of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2016;27(8):1386–1422.

22. Yoshino T, Arnold D, Taniguchi H, et al. Pan-Asian adapted ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer: a JSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO, KACO, MOS, SSO and TOS. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2018;29(1):44–70. 23. Stintzing S, Miller-Phillips L, Modest DP, et al. Impact of BRAF and RAS mutations on first-line

efficacy of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab: analysis of the FIRE-3 (AIO KRK-0306) study. Eur J Cancer Oxf Engl 1990 2017;79:50–60.

24. Nakayama I, Shinozaki E, Matsushima T, et al. Retrospective study of RAS/PIK3CA/BRAF tumor mutations as predictors of response to first-line chemotherapy with bevacizumab in metastatic colorectal cancer patients. BMC Cancer 2017;17(1):38.

25. Van Cutsem E, Huijberts S, Grothey A, et al. Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results From the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2019;37(17):1460–1469.

26. Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2020;21(4):497– 507.

27. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Primary tumor location as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2015;107(3).

28. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015;372(26):2509–2520.

29. André T, Shiu K-K, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med 2020;383(23):2207–2218.

30. Schrock AB, Ouyang C, Sandhu J, et al. Tumor mutational burden is predictive of response to immune checkpoint inhibitors in MSI-high metastatic colorectal cancer. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2019;30(7):1096–1103.

31. Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2020;38(1):11–19. 32. Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation

status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2014;20(20):5322–5330. 33. O’Neil BH, Wallmark JM, Lorente D, et al. Safety and antitumor activity of the anti-PD-1

antibody pembrolizumab in patients with advanced colorectal carcinoma. PloS One 2017;12(12):e0189848.

34. Marisa L, Svrcek M, Collura A, et al. The Balance Between Cytotoxic T-cell Lymphocytes and Immune Checkpoint Expression in the Prognosis of Colon Tumors. J Natl Cancer Inst 2018;110(1).

35. Llosa NJ, Cruise M, Tam A, et al. The vigorous immune microenvironment of microsatellite instable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints. Cancer Discov 2015;5(1):43–51.

36. Boyiadzis MM, Kirkwood JM, Marshall JL, Pritchard CC, Azad NS, Gulley JL. Significance and implications of FDA approval of pembrolizumab for biomarker-defined disease. J Immunother Cancer 2018;6(1):35.

37. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 2015;21(11):1350–1356.

38. Stintzing S, Wirapati P, Lenz H-J, et al. Consensus molecular subgroups (CMS) of colorectal cancer (CRC) and first-line efficacy of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab in the FIRE3 (AIO

39. Goldstein J, Tran B, Ensor J, et al. Multicenter retrospective analysis of metastatic colorectal cancer (CRC) with high-level microsatellite instability (MSI-H). Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2014;25(5):1032–1038.

40. Shulman K, Barnett-Griness O, Friedman V, et al. Outcomes of Chemotherapy for Microsatellite Instable-High Metastatic Colorectal Cancers. JCO Precis Oncol 2018;2.

41. Nöpel-Dünnebacke S, Schulmann K, Reinacher-Schick A, et al. Prognostic value of microsatellite instability and p53 expression in metastatic colorectal cancer treated with oxaliplatin and fluoropyrimidine-based chemotherapy. Z Gastroenterol 2014;52(12):1394– 1401.

42. Tougeron D, Sueur B, Zaanan A, et al. Prognosis and chemosensitivity of deficient MMR phenotype in patients with metastatic colorectal cancer: An AGEO retrospective multicenter study. Int J Cancer 2020;147(1):285–296.

43. Lenz H-J, Ou F-S, Venook AP, et al. Impact of Consensus Molecular Subtype on Survival in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results From CALGB/SWOG 80405 (Alliance). J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2019;37(22):1876–1885.

44. Antoniotti C, Borelli B, Rossini D, et al. AtezoTRIBE: a randomised phase II study of FOLFOXIRI plus bevacizumab alone or in combination with atezolizumab as initial therapy for patients with unresectable metastatic colorectal cancer. BMC Cancer 2020;20(1):683.

45. Innocenti F, Ou F-S, Qu X, et al. Mutational Analysis of Patients With Colorectal Cancer in CALGB/SWOG 80405 Identifies New Roles of Microsatellite Instability and Tumor Mutational Burden for Patient Outcome. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2019;37(14):1217–1227. 46. Nikanjam M, Arguello D, Gatalica Z, Swensen J, Barkauskas DA, Kurzrock R. Relationship

between protein biomarkers of chemotherapy response and microsatellite status, tumor mutational burden and PD-L1 expression in cancer patients. Int J Cancer 2020;146(11):3087– 3097.

47. Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2018;36(8):773–779.

48. Sahin IH, Akce M, Alese O, et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of MSI-H/MMR-D colorectal cancer and a perspective on resistance mechanisms. Br J Cancer 2019;121(10):809–818.

49. Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18(9):1182–1191. 50. Morse MA, Overman MJ, Hartman L, et al. Safety of Nivolumab plus Low-Dose Ipilimumab in

Previously Treated Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer. The Oncologist 2019;24(11):1453–1461.

51. Cristescu R, Mogg R, Ayers M, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science 2018;362(6411).

52. Davis AA, Patel VG. The role of PD-L1 expression as a predictive biomarker: an analysis of all US Food and Drug Administration (FDA) approvals of immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer 2019;7(1):278.

53. Rozek LS, Schmit SL, Greenson JK, et al. Tumor-Infiltrating Lymphocytes, Crohn’s-Like Lymphoid Reaction, and Survival From Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst 2016;108(8). 54. Korehisa S, Oki E, Iimori M, et al. Clinical significance of programmed cell death-ligand 1

expression and the immune microenvironment at the invasive front of colorectal cancers with high microsatellite instability. Int J Cancer 2018;142(4):822–832.

55. Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, et al. Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers. Mol Cancer Ther

57. Baldin P, Van den Eynde M, Mlecnik B, et al. Prognostic assessment of resected colorectal liver metastases integrating pathological features, RAS mutation and Immunoscore. J Pathol Clin Res 2021;7(1):27–41.

58. Pagès F, Mlecnik B, Marliot F, et al. International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study. Lancet Lond Engl 2018;391(10135):2128–2139.

59. Wirta EV, Seppälä T, Friman M, et al. Immunoscore in mismatch repairproficient and -deficient colon cancer. J Pathol Clin Res 2017;3(3):203–213.

60. Noepel-Duennebacke S, Juette H, Schulmann K, et al. Microsatellite instability (MSI-H) is associated with a high immunoscore but not with PD-L1 expression or increased survival in patients (pts.) with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with oxaliplatin (ox) and fluoropyrimidine (FP) with and without bevacizumab (bev): a pooled analysis of the AIO KRK 0207 and RO91 trials. J Cancer Res Clin Oncol 2021;

61. Saleh R, Sasidharan Nair V, Toor SM, et al. Differential gene expression of tumor-infiltrating CD8+ T cells in advanced versus early-stage colorectal cancer and identification of a gene signature of poor prognosis. J Immunother Cancer 2020;8(2).

62. Mlecnik B, Bindea G, Angell HK, et al. Integrative Analyses of Colorectal Cancer Show Immunoscore Is a Stronger Predictor of Patient Survival Than Microsatellite Instability. Immunity 2016;44(3):698–711.

63. Gauci M-L, Lanoy E, Champiat S, et al. Long-Term Survival in Patients Responding to Anti-PD-1/PD-L1 Therapy and Disease Outcome upon Treatment Discontinuation. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2019;25(3):946–956.

64. Colle R, Radzik A, Cohen R, et al. Pseudoprogression in patients treated with immune checkpoint inhibitors for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer Oxf Engl 1990 2021;144:9–16.

65. Martin-Romano P, Castanon E, Ammari S, et al. Evidence of pseudoprogression in patients treated with PD1/PDL1 antibodies across tumor types. Cancer Med 2020;9(8):2643–2652. 66. Grasso CS, Giannakis M, Wells DK, et al. Genetic Mechanisms of Immune Evasion in Colorectal

Cancer. Cancer Discov 2018;8(6):730–749.

67. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, et al. De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation. Cell 2017;170(1):142-157.e19.

68. Kopetz S, Andre T, Overman MJ, et al. Abstract 2603: Exploratory analysis of Janus kinase 1 (JAK1) loss-of-function (LoF) mutations in patients with DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with nivolumab + ipilimumab in CheckMate-142. Cancer Res 2018;78(13 Supplement):2603–2603.

69. Thomas J, Leal A, Overman MJ. Clinical Development of Immunotherapy for Deficient Mismatch Repair Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer 2020;19(2):73–81.

70. Martini G, Ciardiello D, Vitiello PP, et al. Resistance to anti-epidermal growth factor receptor in metastatic colorectal cancer: What does still need to be addressed? Cancer Treat Rev 2020;86:102023.

71. Lizardo DY, Kuang C, Hao S, Yu J, Huang Y, Zhang L. Immunotherapy efficacy on mismatch repair-deficient colorectal cancer: From bench to bedside. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2020;1874(2):188447.