ENZIMAS MODIFICADORAS DE AMINOGLICOSÍDEOS

Os aminoglicosídeos são antimicrobianos susceptíveis às modificações, uma vez que seus representantes são majoritariamente moléculas grandes com muitos grupos de hidroxila e amidas expostos. As EMAs formam uma grande família de enzimas diversas, que variam nos aminoglicosídeos que podem modificar e nos alvos de modificações da molécula. Normalmente, se ligam de modo covalente a grupos amino ou hidroxila inativando o antimicrobiano (BLAIR et al., 2015).

Com base na modificação realizada no fármaco, existem três classes principais de enzimas modificadoras de aminoglicosídeos. A primeira classe é constituída pelas aminoglicosídeo acetiltransferases (AACs), que promovem acetilação de grupos amino encontrados em várias posições da molécula. A segunda classe é composta pelas aminoglicosídeo fosfotransferases (APHs), que catalisam a fosforilação dependente de ATP de grupos hidroxila. Enquanto que a terceira classe é representada pelas aminoglicosídeo nucleotidiltransferases (ANTs), que promovem a adenilação de AMP a grupos hidroxila (COX et al., 2018).

Estas classes de enzimas são subdivididas em subclasses de acordo com a posição de modificação na molécula, sendo identificadas por um numeral romano e, em alguns casos, por uma letra quando mais de uma enzima modifica o mesmo sítio (KRAUSE et al., 2016). Na Figura 2 podem ser observados alguns exemplos de modificações em diferentes moléculas de aminoglicosídeos pelas três classes principais de EMAs.

As EMAs modificam tanto a estreptomicina, que continua sendo relevante para tratamento da tuberculose, quanto os demais aminoglicosídeos usados para tratar infecções graves causadas por diferentes bactérias resistentes a outras classes de antimicrobianos (MACDOUGALL; CHAMBERS, 2012; CASTANHEIRA et al., 2018). Desse modo, o desenvolvimento de moléculas semissintéticas foi uma alternativa para minimizar os danos causados por essas enzimas. Como por exemplo, o dibekacin e a

amicacina, foram sintetizados a partir da canamicina, a isepamicina sintetizada a partir da gentamicina e a plazomicina a partir da sisomicina, que possui menos grupos de hidroxilas dificultando, assim, o acesso de algumas enzimas clinicamente importantes.

No entanto, as bactérias também desenvolveram enzimas que inativam praticamente todos esses compostos (BLAIR et al., 2015; RANG et al., 2016).

Figura 2:Modificações químicas em diferentes moléculas de aminoglicosídeos. A: modificação química da gentamicina catalisada pela AAC(3); B: modificação química na amicacina catalisada pela

APH(3’); C: Adenilação de hidroxil da canamicina A catalisada pela ANT(2”).

Fonte: Adaptado de Krause et al. (2016).

Geralmente, as bactérias resistentes aos aminoglicosídeos, possuem mais de um gene desta família de enzimas. Esses genes são encontrados em elementos móveis, como plasmídeos e transposons, que também codificam outros genes de resistência a outras classes de antimicrobianos, como β-lactâmicos e fluoroquinolonas, acarretando o fenômeno de multirresistência, tanto em Gram- positivos quanto em Gram-negativos (GARNEAU-TSODIKOVA; LABBY, 2015; SERIO

et al., 2018). Os elementos transponíveis podem ser a justificativa para a rápida

(MIRÓ et al., 2013).

3.1 AMINOGLICOSÍDEO ACETILTRANSFERASES (AACs)

As AACs formam a maior classe da EMAs e são subdivididas em quatro subclasses de enzimas: AAC (1), (2 ′), (3) e (6 ′). As subclasses AAC (3) e AAC (6 ′) são as mais frequentes em bactérias tanto Gram-positivas quanto Gram-negativas. Essas subclasses são as mais relevantes, uma vez que podem ser mediadas por elementos genéticos móveis ou serem encontradas em cromossomos. Além disso, essas enzimas têm como alvos aminoglicosídeos prescritos com mais frequência (NODARI; BARTH, 2016; SERIO et al., 2018).

Dentre as subclasses das acetiltransferases a variante AAC(6’)-Ib-cr é a que mais tem se destacado, pois além de inativar aminoglicosídeos, interfere na atividade de alguns antimicrobianos da classe fluoroquinolonas. Essa enzima apresenta a capacidade de associação com outros determinantes de resistência e podem ser encontradas com outros genes causadores de resistência às quinolonas, como os da família qnr, além de ser amplamente associadas com β-lactamases, especialmente as ESBLs do tipo CTX-M (EFTEKHAR; SEYEDPOUR, 2015; SERIO et al., 2018).

3.2 AMINOGLICOSÍDEO FOSFOTRANSFERASES (APHs)

Já a classe das APHs constitui o segundo maior grupo, no qual suas subclasses são encontradas em várias espécies de bactérias Gram-negativas (KRAUSE et al., 2016). Algumas subclasses dessas enzimas não são clinicamente importantes, sendo utilizadas em pesquisas laboratoriais de genética molecular e clonagem. Entretanto, outras enzimas desta classe são mediadores comuns da resistência aos aminoglicosídeos. As APH (3′), por exemplo, apresentam resistência à amicacina, canamicina e neomicina tanto para bactérias Gram-negativas quanto Gram-positivas (SERIO et al., 2018).

3.3 AMINOGLICOSÍDEO NUCLEOTIDILTRANSFERASES (ANTs)

Por último, destacamos as ANTs, que apesar de menos frequentes, correspondem a enzimas que agem sobre vários aminoglicosídeos (KRAUSE et al., 2016). Algumas subclasses dessas enzimas são encontradas predominantemente em organismos Gram-positivos como, por exemplo, Bacillus spp., Enterococcus spp., e

Staphylococcus spp. A ANT (4 ′) e ANT (4 ″) apresentam resistência à amicacina,

tobramicina e isepamicina, sendo frequentemente encontradas em Enterococcus spp. e S. aureus, incluindo as cepas resistentes a meticilina (SERIO et al., 2018).

4. CONCLUSÃO

Apesar dos aminoglicosídeos apresentarem significativos níveis de toxicidade são prescritos até os dias atuais, devido ao aumento crescente da resistência bacteriana as diferentes classes de antimicrobianos. No entanto, uma variedade de enzimas codificadas por genes extra-cromossômicos, em sua maioria, pode inativar esses fármacos reduzindo ainda mais as opções terapêuticas. A disseminação de genes de resistência aos antimicrobianos, por meio de elementos genéticos móveis, tem sido relada como um dos principais fatores que garante a sobrevivência bacteriana ao longo dos anos.

REREFÊNCIAS

ANVISA. Medidas de prevenção e controle de infecções por enterobactérias

multiresistentes. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. NOTA TÉCNICA Nº 01/2013. Brasília, 17 de abril de 2013.

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CAPÍTULO 08