Etapas do desenvolvimento

Conduzir pesquisas a partir da indicação de plantas utilizadas por comunidades pode encurtar o tempo de descobrimento, pois este levantamento etnofarmacológico aumenta a probabilidade da descoberta de novas substâncias bioativas. A descrição do histórico do uso da planta como recurso terapêutico eficaz, pode se traduzir em economia de tempo e dinheiro, dois fatores perseguidos pelas economias ocidentais (CECHINEL FILHO; YUNES, 1998; MACIEL; PINTO; VEIGA JR., 2002).

Após a escolha da planta, a etapa de coleta permite sua identificação, com registro em um museu ou herbário, para que prossigam os estudos botânicos do vegetal e assim possam ser estabelecidas as características que permitirão evitar equívocos durante o controle de qualidade do material vegetal (TOLEDO et al., 2003). Os estudos agronômicos que se seguem objetivam o aumento da biomassa e dos constituintes ativos, sem deixar de preservar a espécie e preocupar-se com a biodiversidade (KLEIN et al., 2009).

A etapa de estudos fitoquímicos compreende o isolamento, a elucidação estrutural e a identificação dos constituintes mais importantes da planta, principalmente, metabólitos secundários, responsáveis ou não pela ação biológica (SONAGLIO et al., 2010; TOLEDO et al., 2003). Embora uma planta possa conter centenas de metabólitos secundários, apenas os compostos presentes em maior concentração são geralmente isolados e estudados pela fitoquímica clássica (CECHINEL FILHO; YUNES, 1998). Estes estudos fitoquímicos permitem identificar e caracterizar as frações ou substâncias bioativas, conjuntamente com ensaios de atividade biológica (TOLEDO et al., 2003). A Figura 1 ilustra a interdisciplinaridade entre a fitoquímica e a farmacologia, necessária para elucidar os compostos bioativos do material vegetal (CECHINEL FILHO; YUNES, 1998).

Figura 1 - Procedimentos gerais para a obtenção de compostos biologicamente ativos a partir de plantas medicinais.

Fonte: Cechinel Filho e Yunes, 1998.

A avaliação biológica inclui a investigação farmacológica e toxicológica das substâncias isoladas, de frações ou extratos totais obtidos da droga vegetal (SONAGLIO et al., 2010). O objetivo desta sequência de testes é comprovar o efeito que motivou o estudo do novo medicamento e selecionar as ações farmacológicas específicas que devem ser exploradas. Bem como, identificar o farmacógeno ou as substâncias que podem apresentar a atividade farmacológica propriamente dita. Isto permite antecipar os efeitos tóxicos, além de permitir o cálculo da frequência de administração necessária para manter a concentração plasmática em nível terapêutico (LAPA et al., 2010).

Para o desenvolvimento do fitoterápico, o estabelecimento de marcadores químicos é indispensável para padronização do derivado vegetal. Assim como a definição da dose a ser administrada, o monitoramento da estabilidade do produto durante as ações de transformação tecnológicas empregadas na obtenção do medicamento, indicando que, se o marcador estiver presente em quantidade apropriada, os demais componentes estarão igualmente representados. Estes marcadores podem ou não ter ação farmacológica, mas, através destes compostos,

métodos de padronização podem ser desenvolvidos (BRASIL, 2010b; CECHINEL FILHO; YUNES, 1998; SONAGLIO et al., 2010; TOLEDO et al., 2003).

A agência responsável pelas regulamentações na área da saúde na Europa, o European Medical Agency (EMA), tem publicado normas e critérios a respeito da escolha dos marcadores e de sua determinação em drogas e derivados vegetais. Da mesma forma que na legislação brasileira, os marcadores são empregados para propósitos de controle de qualidade na droga vegetal, no derivado e no fitoterápico, independentemente de serem os responsáveis pelo efeito farmacológico, de modo a monitorar inclusive a estabilidade do produto final. Devido à complexidade da matriz vegetal, os estudos de estabilidade devem ser compostos não somente pelo comportamento de um marcador, mas também do comportamento das demais substâncias presentes sendo recomendado a elaboração de cromatogramas que demonstrem o fingerprint do fitoterápico. O EMA diferencia marcadores analíticos como sendo aqueles utilizados nos procedimentos analíticos, dos marcadores ativos que são aqueles que contribuem para a ação farmacológica. Sempre que conhecidos os marcadores ativos eles devem ser os escolhidos para os procedimentos analíticos de identificação e quantificação (EMA, 2008). Há diferenciação também entre derivados vegetais padronizados, quantificados e outras preparações. Os derivados vegetais padronizados são ajustados para ter um determinado conteúdo aceitável de seu(s) constituinte(s) com atividade terapêutica conhecida. Essa padronização é obtida pela adição de adjuvantes ou pela mistura de lotes de droga vegetal usados no processo de fabricação. Os derivados vegetais quantificados são ajustados para uma faixa de constituintes (marcadores ativos). Nesse caso, o conteúdo de marcador(es) ativo(s) é(são) indicado(s) em uma faixa. Há ainda uma terceira classificação como “outros” que seriam derivados vegetais definidos pelo seu processo de fabricação e especificações. Nestas preparações nem os constituintes com atividade terapêutica conhecida, nem os marcadores ativos são conhecidos (EMA, 2010).

Os métodos analíticos desenvolvidos para análise de matrizes vegetais podem ser classificados como métodos bioanalíticos (ANVISA, 2012) e devem estar validados de acordo com a legislação vigente (BRASIL, 2003) na qual os limites de aceitação para métodos bioanalíticos são mais amplos em relação aos métodos analíticos. Considerando a forma farmacêutica e os excipientes, a metodologia utilizada para o controle de qualidade da droga vegetal e do derivado pode ser

adaptada para a avaliação do fitoterápico (SILVA; COUTO; BRESOLIN, 2012). Os métodos desenvolvidos nesta fase serão utilizados para posterior estudo de estabilidade da formulação e para que se estabeleça um prazo de validade e período de utilização do produto, respeitadas as condições de embalagem e de armazenamento especificadas (BRASIL, 2005).

A etapa farmacêutica está relacionada ao preparo da forma farmacêutica para administração. Desenvolver um fitoterápico padronizado agrega um valor tecnológico à forma farmacêutica contendo plantas medicinais. Esta padronização procura atender aos requisitos de qualidade, reprodutibilidade e estabilidade preconizados para produção de medicamentos, pois estas preparações durante o desenvolvimento do novo medicamento fitoterápico serão utilizadas nos testes pré- clínicos e clínicos (KLEIN et al., 2009; LAPA et al., 2010).

Nos testes pré-clínicos, onde são utilizados apenas animais, buscam-se evidenciar os riscos de intoxicação aguda, crônica, ou ainda dados sobre a embriotoxicidade, fertilidade e capacidade produtiva, carcinogenicidade e mutagenicidade (KLEIN et al., 2009). Para os fitoterápicos de uso tópico são necessários os ensaios de toxicidade aguda, crônica, genotoxicidade, conforme o caso, e ainda sensibilização dérmica, irritação cutânea e ocular (BRASIL, 2010b). Os estudos pré-clínicos sobre a farmacocinética do fitoterápico procura elucidar a relação quantitativa entre o tempo (variável independente) e a concentração (variável dependente), envolvidos nos processos de absorção, distribuição biotransformação e excreção. A farmacodinâmica, também estudada nesta fase pré- clínica, procura informar sobre os efeitos bioquímicos e fisiológicos do fitoterápico e seus possíveis mecanismos de ação. (BRASIL, 2010b). Se bem sucedido nesta fase o fitoterápico será submetido aos ensaios clínicos.

Os testes clínicos, que envolvem seres humanos, são divididos em quatro fases sequenciais, realizadas apenas se existirem indicações de segurança sobre o benefício que superem os riscos de toxicidade. A chamada fase I, realizada com um número reduzido de voluntários sadios, obtém dados sobre farmacodinâmica, farmacocinética, possíveis alterações no local de aplicação, biodisponibilidade e posologia. A fase II, aplicada a pacientes em número reduzido e por curto período de tempo, testa a efetividade e toxicidade do medicamento na patologia para a qual está indicado. Na fase III um maior número de pacientes está envolvido e o tempo de tratamento também é maior. Procura-se determinar a menor dose eficaz e

utilizam-se placebos para avaliações comparativas de eficácia. Estas conclusões estão baseadas em comparações estatísticas. Durante a fase IV, um grande número de pacientes está envolvido para comprovação clínica da indicação terapêutica e da dose anteriormente definidas para o produto. Visa controlar a segurança terapêutica em parcela representativa da população (BRASIL, 2010b; LAPA et al., 2010).