Fármacos Antidepressivos

A descoberta de fármacos antidepressivos (AD) nos anos 50 e a sua posterior utilização na prática clínica permitiu um avanço importante no tratamento da depressão e no esclarecimento dos mecanismos fisiológicos subjacentes a esta doença [44, 45].

Embora a natureza precisa da depressão não seja totalmente compreendida no que toca às reações químicas que ocorrem a nível cerebral, várias teorias apoiam o papel dos neurotransmissores (NT) como serotonina, noradrenalina e dopamina na patofisiologia desta doença [46].

Consensualmente pensa-se que a depressão resulte da diminuição dos níveis de serotonina e/ou noradrenalina sendo que o papel da dopamina ainda permanece por esclarecer [47, 48]. Para além dos níveis de neurotransmissores existentes na fenda sináptica, sabe-se também que igualmente importante é a sensibilidade dos recetores a esses neurotransmissores. Pensa- se que as pessoas com depressão possuam recetores que se tornaram hipersensíveis aos neurotransmissores devido à diminuição progressiva destes ao nível da fenda sináptica,

Pensa-se que este mecanismo possa estar relacionado tanto o início de uma depressão como com a demora associada ao início de ação dos antidepressivos [46].

A serotonina é assim um NT que representa um papel determinante na doença depressiva. Este NT é sintetizado a partir do aminoácido triptofano e armazena-se em vesiculas pré- sinápticas antes de ser libertada na fenda em reposta a um potencial de ação. Após estar na fenda sináptica esta pode interagir tanto com recetores pré como pós-sinápticos.

Apesar dos avanços na pesquisa, não se conhece totalmente o funcionamento dos fármacos antidepressivos. Sabe-se contudo que antidepressivos diferentes possuem em comum a capacidade de aumentar gradualmente a disponibilidade sináptica de um ou mais NT através da sua ação em diversos recetores e enzimas [49].

Os diferentes antidepressivos podem ser classificados segundo a sua estrutura química ou segundo as suas propriedades farmacológicas. Atualmente a classificação adotada assenta no seu perfil farmacológico até porque os antidepressivos de nova geração não compartilham estruturas químicas semelhantes. No que respeita à ação farmacológica, os medicamentos antidepressivos podem produzir um aumento da concentração dos NT através de vários mecanismos que vão desde a inibição do metabolismo, bloqueio da sua recaptação ao nível da fenda sináptica até à atuação em auto recetores pré-sinápticos [50]. No anexo I encontram-se representados os diferentes antidepressivos agrupados segundo os respetivos mecanismos de ação.

1.2.1. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)

Entre os anos 1960 e 1980 os antidepressivos tricíclicos representavam o maior grupo terapêutico farmacológico para o tratamento da depressão [46]. Apesar disso, estes antidepressivos possuíam pouca especificidade de ligação aos recetores e causavam efeitos adversos diversos, entre eles anticolinérgicos, anti-histaminérgicos e cardiotóxicos [46]. A introdução dos antidepressivos de nova geração ocorreu entre os anos de 1980 e 1990 quando os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) ganharam relevância. Dentro destes incluem-se a paroxetina, a fluoxetina, a sertralina e o citalopram, que são nos dias de hoje a classe de AD mais utilizados no tratamento da depressão.

No que toca ao seu mecanismo de ação, estes AD inibem de forma potente e seletiva a recaptação de 5-HT (serotonina) resultando numa potencialização da neurotransmissão serotoninérgica [49]. Embora estas moléculas partilhem o mesmo mecanismo de ação, os ISRS são estruturalmente distintos (estruturas representadas no anexo II) com marcadas diferenças ao nível da sua farmacocinética e farmacodinâmica [49].

O principal mecanismo de ação destas moléculas é então a inibição da recaptação da 5-HT através da ligação ao transportador SERT. Este transportador é o responsável pela recaptação da 5-HT da fenda sináptica para as células pré-sinápticas levando ao término da sua ação

[46]. Os ISRS ao ligarem-se a estes transportadores bloqueiam o acesso dos mesmos à 5-HT aumentando consequentemente o seu tempo de permanência na fenda sináptica e levando a uma maior ativação dos recetores pós-sinápticos. Aliado ainda a este mecanismo, existe o facto da superativação dos recetores pós-sinápticos desencadear uma down-regulation progressiva do número de recetores que se encontravam previamente elevados resultado do transtorno depressivo. Este conjunto de mecanismos leva então à ação antidepressiva destas moléculas [46].

Como foi referido anteriormente estes antidepressivos diferem, entre outros aspetos, na seletividade da inibição do SERT. Representada na tabela 2 encontra-se a relação entre a dose, o nível plasmático, e a potência de inibição do transportador sendo a sertralina a detentora do maior potencial de inibição de recaptação da 5-HT [49].

Tabela 2 Relação entre a dose, concentração plasmática, potência e nível de recaptação de 5-HT dos diferentes ISRS

ISRS Dose (mg/dia) Concentração

plasmática Potência in vitro (IC50) Inibição do SERT Citalopram 40 85 ng/mL 1,8 60% Fluoxetina 20 200 ng/mL 3,8 70% Paroxetina 20 40 ng/mL 0,29 80% Sertralina 50 25 ng/mL 0,19 80%

Adaptado de Thomas L. Lemke, D. A. W., Victoria F. Roche, S. William Zito (2008). Foye's principals of medicinal chemistry USA, Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business.

Para além das suas aplicações clássicas na depressão, estes fármacos têm mostrado efetividade no tratamento de desordens bastante distintas. De ressalvar é a sua utilização no tratamento dos sintomas presentes na síndrome pré-menstrual severa sendo considerado nos dias de hoje o tratamento mais eficaz desta condição [51].

O potencial antifúngico destes compostos foi primeiramente descoberto em ambiente clínico quando 3 doentes com síndrome pré-menstrual severa e CVV crónica foram tratadas com sertralina para a síndrome pré-menstrual tendo apresentado ausência de sintomas de candidose [52]. Este estudo tem impulsionado a investigação sobre o potencial antifúngico destas moléculas sendo nesta temática que incide este estudo.

2. Objetivo

O presente estudo teve como principal objetivo testar a atividade antifúngica de fármacos antidepressivos em Candida spp.

Especificamente pretendeu-se:

 Avaliar a atividade anti-Candida de três dos antidepressivos da classe dos ISRS mais prescritos a nível nacional: sertralina, fluoxetina e citalopram;

 Comparar a atividade de um dos fármacos extraído da forma farmacêutica cápsula com a atividade obtida com o seu princípio ativo puro, isolado;

 Apurar o efeito anti-Candida da combinação do antidepressivo fluoxetina com o antifúngico clássico, fluconazol;

 Interpretar os resultados da associação de fármacos com base na resistência intrínseca das estirpes ao fluconazol, avaliando o comportamento em estirpes sensíveis e resistentes.