FÍGADO E SUAS FUNÇÕES VITAIS

O fígado é o maior e mais importante órgão metabólico do corpo humano, estando localizado no lado superior direito do abdômen. Considerado o centro de diversas reações metabólicas que ocorrem no corpo, o fígado realiza diversas funções importantes. O fígado é constituído principalmente por células hepáticas ou hepatócitos que têm formato poliédrico e se agrupam por anastomose nas unidades morfológicas chamadas de lóbulos (direito e esquerdo). A principal função digestiva do fígado é a secreção de bile que facilita o processo de digestão e absorção de lipídeos. O fígado é fundamental também para a regulação do metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios, armazenamento e produção de diversas proteínas, vitaminas e minerais, e para a degradação e excreção de hormônios. Além disso, o tecido hepático participa da transformação e excreção de drogas, da hemostasia e no auxílio à resposta imune (MATOS, 2002; SCHINONI, 2008).

As doenças hepáticas resultam em grande impacto nutricional, independente de sua etiologia. Isto porque o fígado é responsável por inúmeras vias bioquímicas na produção,

modificação e utilização de nutrientes e de outras substâncias metabolicamente importantes (MATOS, 2002; SCHINONI, 2008).

A dieta exerce efeito direto sobre o fígado e algumas de suas funções. O aumento no consumo de gordura em todo o mundo vem tornando necessária uma maior investigação das consequências do alto consumo de lipídeos, especificamente, para o fígado. Além das dietas hiperlipídicas, a presença do álcool constitui por si só um agravante por promover desvios de vias metabólicas aumentando o consumo energético, a produção de radicais H+ e das formas ativas do oxigênio convertendo-se em um evidente problema de saúde pública mundial (MATOS, 2002).

A atividade metabólica aumentada do tecido hepático faz com que o consumo de oxigênio seja elevado, gerando consequentemente, maior produção de radicais livres, também chamados de espécies reativas de oxigênio (ERO’s). Embora exista durante um intervalo de tempo extremamente curto, a grande quantidade de ERO´s muitas vezes exerce efeitos tóxicos aos tecidos. Peroxidação lipídica, oxidação de proteínas celulares e lesão dos ácidos nucléicos são alguns desses efeitos causados pelas ERO’s que contribuem para o dano celular funcional e a necrose tecidual. Entretanto, estudos experimentais com ratos demonstraram que a administração de agentes antioxidantes tem conferido proteção frente à lesão através da redução dos índices de estresse oxidativo, como o caso de alimentos ricos em polifenóis (STUMPF et al., 2012; PEARSON et al., 2005).

O fígado e o músculo esquelético são os principais locais de estoque de glicogênio. Em situação de hiperglicemia, o fígado atua na síntese de glicogênio, mas quando a glicemia está baixa, o fígado utiliza o glicogênio armazenado para sintetizar glicose (glicogenólise) no intuito de manter os níveis glicêmicos relativamente constantes. O fígado é também o órgão mais importante para a gliconeogênese (produção de glicose a partir de aminoácidos, lipídios ou carboidratos simples), sendo todos esses processos regulados por diversos hormônios (KUTCHI, 1998).

Os hepatócitos são os principais locais de origem e excreção de colesterol, uma vez que a bile é a sua única rota de excreção do colesterol presente. Os hepatócitos são responsáveis pela síntese e secreção de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) que

são convertidas em outras lipoproteínas séricas - HDL, lipoproteína de densidade intermediária (IDL) e LDL (KUTCHI, 1998).

Com exceção das gama-globulinas, o fígado sintetiza todas as proteínas plasmáticas. O fígado produz aminoácidos não essenciais, assim como determinadas proteínas e enzimas que atuam no organismo. Dentre estas proteínas, destaca- se por sua importância clínica a albumina, cuja dosagem sérica reflete a capacidade funcional hepática. Entretanto, outros fatores também podem influenciar os valores da albumina sérica, como exercícios físicos, tabagismo e hábitos alimentares vegetarianos (DE FEO & LUCIDI, 2002).

Embora não seja classificado como um órgão de função primariamente imunológica, o fígado é um importante componente do sistema imune. Componentes da resposta imune inata e adaptativa estão presentes ou são sintetizados no tecido hepático. Os hepatócitos sintetizam componentes do complemento e proteínas de fase aguda, como a Proteína C-reativa (PCR), cuja concentração sanguínea se eleva radicalmente quando há um processo inflamatório em curso (MARTINS, 2001). A IL-6 se constitui como um importante marcador inflamatório, uma vez que essa citocina está envolvida numa série de atividades imunológicas, em especial a síntese de substâncias de fase aguda pelo fígado, envolvida na regulação metabólica da própria PCR. A IL-6 promove a síntese hepática desse marcador, porém também a PCR tem seu efeito aterogênico mediado em parte pela síntese de IL-6. A modulação da produção de proteínas de fase aguda pelo fígado depende de uma ação sinérgica entre citocinas: fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) induz a proteólise periférica, aumentando o fluxo de aminoácidos para o fígado; a interleucina 1 (IL-1) estimula a síntese de proteínas de fase aguda; a IL-6 induz a liberação das proteínas de fase aguda dos hepatócitos e o interferon- gama (IFN-γ) amplifica a resposta inflamatória (PALTRINIERI, 2007).

Além disso, o fígado, por ser um órgão altamente vascularizado, é altamente povoado por diversas células imunes que durante processos infecciosos e inflamatórios sistêmicos podem afetar seu funcionamento. Tais células podem lesar o órgão no contexto da resposta imune, mesmo não sendo o tecido hepático o alvo da agressão inicial. Dessa forma, o fígado constitui um importante sítio de regulação do sistema imune o que, de certa forma, o torna mais suscetível e vulnerável à resposta imune (MARTINS, 2001).

O metabolismo de medicamentos ou substâncias nocivas ao organismo também passa pelo tecido hepático. Diversas drogas são frequentemente convertidas a formas inativas por reações que ocorrem nos hepatócitos. Enquanto alguns medicamentos são inativados pela ação hepática, outros são ativados ou convertidos a produtos tóxicos pela transformação no fígado. Através dessas transformações, as drogas tornam-se mais solúveis e são excretadas pelos rins ou são eliminadas diretamente pela bile. Isto pode ocorrer no caso de compostos alimentares em excesso, por exemplo uma superdosagem (KUTCHI, 1998).

Para estudar o fenótipo dos núcleos de hepatócitos, a análise morfométrica de imagens tem sido muito utilizada, principalmente para núcleos de hepatócitos de peixes e ratos e para células epiteliais de mama humana. A técnica fornece parâmetros de avaliação quantitativa discreta, permitindo uma análise rápida e barata dos processos de estresse celular, além de ser precisa na identificação tecidual. Esses parâmetros podem ser úteis por serem bons biomarcadores morfológicos (BAXES, 1994).

O estudo morfométrico de imagens se dá a partir da quantificação de medidas de tamanho, indicadores de forma e descrições sobre os contornos de seus elementos, que podem variar entre células e núcleos. Assim, a análise de imagens pode fornecer parâmetros relacionados ao núcleo, como área, perímetro, forma, volume, valores de transmitância, absorbância, entre outros (BAXES, 1994).

Em uma análise mais minuciosa, os estudos morfométricos também possibilitam quantificar o DNA através da densidade óptica integrada (IOD), uma vez que esse parâmetro está relacionado com a intensidade de coloração. Segundo Smith et al. (1996), é possível relacionar a IOD com a quantidade de DNA presente no núcleo quando este é corado com Schiff azul (azure A). Smith et al. (1996) usou a análise de imagens como ferramenta para estudar a poliploidia de DNA, e demonstrou a existência de agrupamentos distintos de núcleos de hepatócitos de ratos: 2C (diplóide), 4C (tetraplóide) e 8C (octaplóide).

A reação de Feülgen é específica para DNA, o que permite realizar o estudo morfométrico nuclear e consequentemente analisar as alterações que podem ocorrer no material genético por ação de algum tipo de agente agressor (VIDAL & MELLO, 1987; DE CAMPOS VIDAL et al., 1998).

As características de como a cromatina está organizada estão diretamente relacionadas com atividades transcricionais dos núcleos (MELLO et al., 2003). Vários níveis de compactação do filamento de cromatina podem ser encontrados. Elas podem se apresentar frouxa ou compactada, granulosa ou filamentosa e com distribuição textural variada. Assim, cromatinas mais condensadas possuem pouca ou nenhuma atividade transcricional, enquanto cromatinas mais frouxas são encontradas em núcleos de células com alta atividade metabólica e, consequentemente, alta atividade gênica (VIDAL, 1984). Mas a estruturação da cromatina não está apenas relacionada com aspectos fisiológicos. Sabe-se que em processos patológicos a cromatina tende a sofrer modificações em sua supra-organização (MELLO et al., 2003). Sendo assim, o estudo da morfologia nuclear em um dado tecido pode refletir seu metabolismo, sua taxa de renovação de células, seus processos de remodelação e morte celular (VIDAL, 1984; MELLO et al., 2003).

A esteatose hepática, por exemplo, pode ter diversas etiologias, sendo uma das mais comuns a decorrente do uso abusivo de álcool (HENZEL et al. 2004), denominada Esteatose Hepática Alcoólica. Mas quando a esteatose não está relacionada ao consumo de álcool, mas sim a infecções virais, alterações congênitas ou doenças autoimunes, é definida como esteatose hepática não-alcoólica ou DHGNA. A esteatose hepática tem sido definida como um aumento maior do que 5% do volume ou peso do fígado no conteúdo intra-hepático de TG, ou histologicamente, quando 5% ou mais dos hepatócitos contém triglicerídeos intracelulares (HOYUMPA et al., 1975). O acúmulo excessivo de lipídeos está, normalmente, associado com alterações no metabolismo de glicose, AGL e de lipoproteínas, ou com algum processo inflamatório.

Algumas enzimas são de grande utilidade em casos de comprometimento hepatocelular e, dentre estas, as de aceitação universal são as denominadas transaminases - transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) e transaminase glutâmico-pirúvica (TGP), atualmente conhecidas como aminotransferases - aspartatotransaminase (AST) e alaninotransaminase (ALT), respectivamente. São enzimas de localização intracelular (hepatócito), sendo que a ALT é encontrada exclusivamente no citoplasma e a AST em sua maior parte (80%) nas mitocôndrias e o restante (20%) sendo evidenciado na matriz citoplasmática (MARTINS, 2012).

Tradicionalmente avalia-se a função hepática através das dosagens séricas de albumina, tempo de pró-trombina e, por vezes, de bilirrubinas. Diversas conclusões podem ser obtidas através de análises laboratoriais. Entretanto, mesmo na presença de graves lesões hepáticas, a função hepática, em especial as dosagens séricas dos marcadores de função hepática, pode mostrar-se inalterada (BORGES, 1998). Dessa forma, a avaliação da função e lesão hepáticas não deve incluir apenas essas dosagens e deve ser sempre correlacionada com a clínica do paciente e com outros exames de imagem muitas vezes.

A aparente contradição entre os quadros clínicos graves de hepatopatias com valores discretamente alterados e mesmo normais em relação às aminotransferases é perfeitamente explicada ao lembrarmos que estas enzimas são sintetizadas nas células hepáticas. Assim, nos casos mais graves de doenças hepáticas é o que observamos maior grau de necrose celular e substituição do parênquima hepático por tecido fibroso, não havendo, pois, elemento celular indispensável para a síntese e secreção plasmática das enzimas (MARTINS, 2012).

Para ser indicativo de agressão hepática deve haver o aumento superior a duas vezes o valor de referência da ALT ou da bilirrubina conjugada sérica, ou o aumento combinado da AST, fosfatase alcalina (FAL), e bilirrubina total, desde que o resultado de pelo menos uma das dosagens seja superior a duas vezes o valor de referência (BORGES, 1998).