O ECG de pacientes com DMD, entre 7 e 23 anos de idade, apresentam encurtamento do intervalo PR (BACHUR et al., 2014) sugerindo alteração no sistema de condução (SANYAL et al., 1978). Observamos que nos animais mdx que não receberam tratamento farmacológico, a amplitude Q estava mais profunda do que a observada em animais normais. O aumento da amplitude Q também foi observado em animais com 21 meses de vida (BOSTICK et al., 2008). Tal aumento sugere substituição do músculo cardíaco por tecido fibroso (GILROY et al., 1963), também observado através da coloração de TM (GLABER et al., 1995; BOSTICK et al., 2008). No presente estudo, a amplitude Q piorou com o tratamento isolado de DFZ e reduziu com o tratamento associado. O uso do O3 isolado no camundongo distrófico melhorou a amplitude da onda Q (FOGAGNOLO MAURICIO et al., 2016), sugerindo que o O3 associado ao DFZ apresentou um efeito positivo, acarretando redução na amplitude da onda Q.
A amplitude da onda R representa sobrecarga do VD em decorrência da redução da condução cardíaca, causada pela deposição de fibrose no VD (BACHUR et al.,2014). O comprometimento do VD, decorrente da deposição de fibrose, pode ser observado em animais com idade entre 6 e 9 meses de vida (CRISPY et al., 2011). Em nosso estudo, também detectamos aumento da área de fibrose no coração dos mdx, aos 13 meses de idade. Quando relacionado a fibrose do VD, a terapia com DFZ demonstrou um discreto aumento na deposição de tecido fibroso e associado ao O3, houve uma redução significativa da fibrose. Em estudo anterior, utilizando apenas o tratamento com O3, foi observada uma redução da fibrose de VD (FOGAGNOLO MAURICIO et al., 2016).
al., 2014). No presente estudo, as alterações da amplitude T não foram significativas, o que sugere a ausência da hipertrofia do VE. Para uma melhor investigação do músculo cardíaco utiliza-se o exame de ecocardiograma (BOSTICK et al., 2008; BACHUR et al., 2014), onde é observada redução da fração de ejeção, aumento da espessura da parede ventricular esquerda e volume diastólico final (BRANCO et al., 2004; STUCKEY et al., 2012). O comprometimento do músculo diafragma pode acarretar a cardiomiopatia, sendo que a disfunção do VD precede a disfunção do VE (MEGENEY et al., 1999; PEREIRA et al., 2016). Entretanto no presente estudo foi observado deposição de tecido fibroso no VE, mesmo que em menor porcentagem que o VD, sendo observada redução da deposição de fibrose com as terapias propostas.
O TGF-β é um importante mediador da fibrose, atuando em receptores específicos nos fibroblastos e promovendo a formação e deposição de colágeno na matriz extracelular (CONTRERAS et al., 2016). Terapias anti-inflamatórias e anti-fibróticas reduzem a expressão do TGF-β e consequente formação de fibrose (TANIGUTI et al., 2011; MOREIRA et al., 2013). O aumento dos níveis de TGF-β no diafragma de animais mdx com 9 meses de idade reduziu da frequência respiratória (NELSON et al.,2011). No músculo cardíaco, a elevação dos níveis de TGF-β contribuiu para deposição de fibrose e aumento da disfunção diastólica, com insuficiência cardíaca (TEEKAKIRIKUL et al., 2010). Na cardiomiopatia dilatada, os níveis de TGF-β estão aumentados como resposta para reparação do tecido decorrente de uma lesão ou doença (SANDERSON et al., 2001). O aumento do TGF-β observado no presente estudo, pode ser considerado um fator determinante para a progressão da cardiomiopatia do
mdx. A terapia associada DFZ e O3 reduziu os níveis de TGF-β, o mesmo não sendo
observado com a terapia isolada com DFZ. O tratamento isolado com O3 reduziu o TGF-β (FOGAGNOLO MAURICIO et al.,2016), sugerindo que a associação DFZ e O3 apresentou maior benefício por reduzir o TGF-β.
O aumento da deposição de tecido fibroso nos espaços intercelulares é confirmado através do níveis aumentados de fibronectina (SPEISER et al., 1992), sendo observado também na presença de cardiomiopatia dilatada (GABLER et al., 1996). Os altos níveis de fibronectina, que indicam deposição de tecido fibroso, concordam com os achados do presente estudo. O comprometimento funcional do coração é observado pelo aumento do índice de cardiomiopatia (QT/PQ) no presente estudo, porém em animais com 6 meses de idade esse índice não se mostrou alterado (BRANCO et al., 2007). O índice de cardiomiopatia inalterado, sugere ausência de cardiomiopatia. O presente estudo apresentou um aumento do
índice de cardiomiopatia nos animais na fase tardia da doença, também observado em outro estudo (MOREIRA et al., 2013). A terapia isolada com DFZ piorou o índice de cardiomiopatia, sugerindo um aumento da deposição de tecido fibroso no músculo cardíaco, também observado com animais submetidos ao tratamento de predinizona e predinizolona (SALI et al., 2012). Ao associar DFZ com O3 foi observado uma redução significativa nos níveis de fibronectina, sugerindo mais uma vez um efeito protetor do O3 sob o músculo cardíaco.
A atividade das MMPs pode estar relacionada com a presença de citocinas pró- fibróticas, como o TGF-β e citocinas pró inflamatórias, como TNF-α (AU et al.,2011; CHEN et al., 2011). As MMPs são reguladas pelas TIMPs; apesar de não possuírem especificidade, admite-se que a TIMP-2 regula a MMP-2 e a TIMP-1 regula a MMP-9 (SCHULZ, 2007; CASTRO et al., 2011). Um desequilíbrio entre MMPs e TIMPs afeta o remodelamento da matriz extracelular (SCHULZ et al., 2007; AU et al., 2011). Apesar dos altos níveis de TGF-β no presente estudo, não foram observadas alterações nos níveis de MMP-2 e TIMP-1. Ainda que o presente estudo não tenha demonstrado, existem relatos de que os níveis de MMP-9 podem contribuir no desenvolvimento da disfunção cardíaca (DELFIN et al., 2012).
De maneira geral, as alterações observadas no presente estudo caracterizam a cardiomiopatia dilatada da DMD e a terapia combinada (DFZ+O3) parece proporcionar maiores benefícios do que a monoterapia, uma vez que reduziu a deposição de fibrose e os níveis de moléculas pró-fibróticas, o TGF-β e fibronectina.
6 – CONCLUSÃO
A terapia combinada ômega-3 e DFZ, comparada a monoterapia com DFZ, trouxe alguns benefícios para a cardiomiopatia distrófica, nas fases tardias da doença, principalmente no que se refere a deposição de fibrose. A terapia combinada parece ter sido mais eficaz que a monoterapia em reduzir a deposição de fibrose, provavelmente por diminuir moléculas envolvidas com a formação e deposição de fibrose, o TGF-β e a fibronectina.
No que se refere à inflamação, ambas terapias foram igualmente efetivas, reduzindo marcadores pró-inflamatórios (TNF-α e NF-kB), o que pode colaborar para a redução da progressão da cardiomiopatia.
Outros eventos envolvidos na fisiopatologia da distrofia muscular, especificamente os níveis da β-distroglicana (composição do sarcolema) e da calsequestrina (regulação do cálcio), não foram modificados por ambas terapias. Nestes parâmetros, o ômega-3 combinado ao DFZ pareceu perder seus efeitos observados anteriormente, na terapia isolada com ômega-3 (FOGAGNOLO MAURICIO et al., 2017).
Concluindo, o presente estudo sugere que pacientes que estejam sob terapia com deflazacorte, em estágios mais tardios, com cardiomiopatia em progressão, poderiam se beneficiar com a co-administração de ômega-3, especialmente por reduzir a fibrose e potencialmente melhorar a função cardíaca, o que está de acordo com os efeitos benéficos cardíacos já bem estabelecidos para o ômega-3, em pacientes humanos (LEE et al., 2008).
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