H ORMÔNIOS O VARIANOS

O precursor de todos os esteróides é o colesterol ou eles podem ser sintetizados de novo, a partir de lipoproteínas de baixa densidade em células do sistema nervoso. Estrógenos e progesterona são os principais hormônios esteróides sexuais femininos (JUNG-TESTAS et

al., 1992; JUREVICS & MORELL, 1995).

Nas mulheres adultas as principais fontes de estradiol são as células da granulosa do folículo em desenvolvimento e do corpo lúteo. Outra fonte é a glândula adrenal, que produz androstenediona, a qual pode ser convertida em testosterona e, por fim, em estradiol. A conversão da testosterona em estradiol ocorre no tecido adiposo, placenta, endométrio, fígado, intestino, músculo, pele e cérebro, sendo mediada pela aromatase, uma enzima do sistema citocromo P450. Já a progesterona é sintetizada principalmente em células da granulosa do corpo lúteo, mas também na placenta e nas glândulas suprarrenais.

Os estrógenos são necessários para o fenótipo normal do sexo feminino, para a maturação sexual e a função genital feminina, bem como para a manutenção do esqueleto e, provavelmente, exercem efeitos protetores sobre o sistema cardiovascular (RIGGS et al., 2002; BAKER et al., 2003). A progesterona é um hormônio fundamental para a concepção e manutenção da gravidez, promovendo ações em estruturas e órgãos relacionados. No útero promove a manutenção da atividade secretória do endométrio durante a fase lútea. Nas tubas uterinas, aumenta a produção do muco necessário para nutrir o ovócito fecundado durante sua passagem até chegar ao útero. Durante a gestação, inibe as contrações uterinas e estimula o desenvolvimento de lóbulos e alvéolos nas mamas, aumentando sua capacidade de secretar leite (PLUCHINO et al., 2006).

Além das funções bem estabelecidas, os esteróides ovarianos parecem ter profundos efeitos sobre as funções cerebrais, incluindo a regulação neuroendócrina do sistema reprodutivo, humor e cognição, bem como efeitos neuroprotetores nos neurônios (McEWEN, 2001; BEHL, 2002).

A produção e a secreção dos hormônios ovarianos é regulada pelo eixo hipotálamo-hipofisário. O hipotálamo estimula a hipófise anterior, por meio da secreção do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), a secretar os hormônios gonadotróficos foliculoestimulante (FSH) e LH, os quais agem nos ovários, estimulando-os a secretar estrógenos e progesterona, estabelecendo o eixo hipotalâmico-pituitário-gonadal (HPG), regulador do sistema sexual feminino. Ao longo dos anos reprodutivos, uma mulher normal é exposta a flutuação mensal de gonadotrofinas, estrógenos e progesterona, o que recebe o

nome de ciclo menstrual. Este tem duração média de 28 dias e é dividido em 3 fases: folicular, ovulatória e lútea. No início da fase folicular, a hipófise anterior atua secretando quantidades crescentes de FSH e LH. A ação desses hormônios permite que os folículos presentes nos ovários comecem a crescer e secretem estrógenos. Na segunda metade desta fase, o aumento na secreção ovariana de estrógenos é acompanhado por um aumento súbito nos níveis de LH, necessário para maturação final e ruptura do folículo. A ovulação ocorre, aproximadamente, no 14º dia do ciclo. A partir daí, inicia-se a fase lútea, na qual as células do folículo roto sofrem algumas alterações bioquímicas transformando-se no corpo lúteo, que continua a secretar estrógenos, em quantidades menores, e passa a secretar grandes quantidades de progesterona. À medida que os níveis de progesterona se elevam, os níveis de FSH e LH declinam em um mecanismo de feedback negativo. Passados cerca de 12 dias da ovulação e na ausência de uma gestação, o corpo lúteo perde sua função secretora, involui e transforma- se no corpus albicans. Nesse momento os níveis dos hormônios ovarianos declinam rapidamente e os níveis de FSH e LH começam a aumentar novamente para iniciar a fase folicular do próximo ciclo com a ocorrência do sangramento menstrual (MAGIAKOU et al., 1997; CHROUSOS et al., 1998; GUYTON & HALL, 2006) (Figura 4).

2.2.1 Hormônios Ovarianos e o Cérebro

Os hormônios ovarianos, por serem lipofílicos e de baixo peso molecular, atravessam a barreira hematoencefálica e exercem suas ações no SNC. Por possuírem receptores específicos neste sistema, ao nível cerebral são capazes de regular o desenvolvimento, a plasticidade e a excitabilidade neuronal, a produção de energia mitocondrial, a síntese, a liberação e o transporte de neurotransmissores, além de influenciarem o eixo HPG, desempenhando uma importante função na coordenação de uma série de alterações físicas e comportamentais relacionadas ao ciclo reprodutivo (BAULIEU&ROBEL,1990; GANONG, 2000;WIHLBÄCKet al.,2006; FINOCCHI & FERRARI, 2011).

No entanto, estudos vêm evidenciando o papel que os hormônios ovarianos podem apresentar na modulação de outras funções do SNC, tais como memória, aprendizado, equilíbrio e percepção da dor, além de atuarem na organização do comportamento não reprodutivo, especialmente nas respostas de estresse e ansiedade (MAJEWSKA, 1987; DAWSON-BASOA & GINTZLER, 1996; HAMMAR et al., 1996; MAGIAKOUet al.,1997;

Acredita-se que os hormônios esteróides atuem no SNC por diferentes mecanismos. Um dos mecanismos seria a ação genômica clássica, na qual se ligam a seus receptores intracelulares para modular a transcrição e a síntese de proteínas (McEWEN & WOOLLEY, 1994). Além disso, tem sido demonstrado que os esteróides também podem produzir efeitos rápidos na excitabilidade neuronal e na função sináptica através de mecanismos que atuem diretamente na membrana, tais como canais iônicos e transportadores de neurotransmissores (MAJEWSKA et al., 1986; PAUL, PURDY, 1992; WONG et al., 1996; RUPPRECHT & HOLSBOER, 1999; BOULWARE et al., 2005).

O mecanismo genômico clássico tem um tempo de resposta que dura minutos, horas ou, até mesmo, dias, enquanto que o mecanismo de membrana, a ação não-genômica, é mais rápido, durando de milissegundos a minutos (McEWEN, 1991). Embora os mecanismos genômicos e não-genômicos sejam descritos individualmente, há uma complexa interação entre eles, e, portanto, ambos podem atuar dentro do mesmo neurônio e até mesmo interagir com o mesmo alvo molecular (SCHUMACHER, 1990). A ação não-genômica dos esteróides no SNC deu início a uma nova área de investigação.