Investigações Sobre a Geometria do Mebendazol-C

O cálculo de otimização de geometria tomou como partida as conformações moleculares observadas no hidroclorato de mebendazol (MBZ-HCl)[88, 89] e no polimorfo C (MBZ-C) [79], cujas estruturas cristalinas foram determinadas através de medidas de raios X em monocristais.

A partir da estrutura experimental proposta do MBZ-C, calculamos usando a funcio- nal/base B3LYP/6-31++g(d,p), uma geometria para a molécula isolada de mebendazol-C. A primeira otimização da geometria resultou na estrutura molecular mostrada na figura 5.2. A estrutura mostrada na figura 5.2 serviu como ponto de partida para o estudo das possíveis conformações estáveis e metaestáveis da molécula de mebendazol-C.

A figura 5.2 representa a conformação da molécula MBZ-C obtida a partir do cálculo de primeiros princípios sem restrições. Ou seja, nenhuma restrição existe nas coordenadas absolutas que definem as posições dos átomos, nem mesmo restrições sobre coordenadas relativas dos átomos. Durante o cálculo a molécula MBZ-C é mantida isolada.

Durante uma otimização de geometria[90, 91], geralmente, existem uma ou mais con- figurações moleculares que apresentam mínimos de energia potencial. Esses mínimos de energia potencial podem significar novas configurações metaestáveis ou estáveis da molé- 3_{Devemos levar em consideração que parte dos cálculos realizados com a molécula de MBZ-C foram reali-}

H17 O29 N26 C10 C11 C15 C2 C3 C4 C6 O31 C12 C32 C9 _C 13 C14 N27 H21 H18 O30 C1 H16 N28 C8 C5 C7

Figura 5.2: Geometria inicial da molécula de mebendazol-C.

cula. Algumas dessas configurações podem não representar a forma na estrutura cristalina da molécula, já que durante o cálculo negligenciamos as forças de interação da rede cris- talina, uma vez que os cálculos de otimização de geometria não incluem a vizinhança da molécula em estudo. Muitas vezes, no final da otimização de geometria, a configuração mo- lecular resultante não representa o mínimo absoluto de energia potencial, que é, em geral, o alvo do procedimento de otimização de energia. Contudo, podemos investigar, usando restrições nas coordenadas relativas da molécula, outros possíveis mínimos de energia po- tencial.

A investigação de outras possíveis configurações da estrutura molecular se dá pelo pro- cedimento de varredura (scan), em que variamos gradativamente alguma coordenada in- terna/relativa dos átomos e observamos mudança na energia. Geralmente, as coordenadas escolhidas são ângulos e torções, enquanto distâncias são deixadas livres para serem otimi- zadas pelo software.

5.2.3

Varreduras

A partir da primeira estrutura da molécula MBZ-C mostrada na figura 5.2, realizamos algumas varreduras (scans) em ângulos diedrais (torções) da molécula de Mebendazol com o objetivo de encontrar outras possíveis conformações.

notação. Nessa notação usaremos a figura 5.2 como referência. Como descreveremos tor- ções, nomeamos quatro átomos na ordem que esses produzem os dois planos envolvidos no ângulo de torção. Teremos torções definidas por exemplo como: C(5)-N(26)-C(1)-O(30). Significando que os átomos C(5)-N(26)-C(1) formam o primeiro plano e os átomos N(26)- C(1)-O(30) formam o segundo plano que juntos definem um ângulo de torção.

Varredura C(5)-N(26)-C(1)-O(30)

A primeira varredura foi realizada sobre a torção C(5)-N(26)-C(1)-O(30). O ângulo de torção foi variado de 360° no total, usando um passo de 10°, ou seja, a torção aumenta de 10° em 10°, até que tenhamos uma volta completa. O software Gaussian calculou a energia total a cada passo da torção C(5)-N(26)-C(1)-O(30) após a otimização de geometria. Aqui comparamos as mudanças na energia em função do ângulo de torção C(5)-N(26)-C(1)- O(30). O gráfico 5.3 mostra os pontos de maior interesse, ou seja, mínimos e máximos de energia que também são listados na tabela 5.1.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 5 10 15 20 25 30 35 40 energia (u.a.) ângulo (10°) SCAN − 36 passos P1 P2 P3 M1 M2

Figura 5.3: Variação da energia relativa durante o varredura da torção C(5)-N(26)-C(1)- O(30).

P₁, P₂e P₃são pontos de mínimo, enquanto os pontos M₁e M₂ são pontos de máximo. Lem-

bramos que, os pontos de mínimo representam pontos de maior estabilidade da molécula, enquanto pontos de máximo representam pontos improváveis para a configuração da estru- tura molecular do Mebendazol. Esses pontos de mínimo e máximo podem ser interpretados por formação de ligações químicas ou repulsão entre os átomos, como mostraremos a seguir. O ponto P1na figura 5.3 é um mínimo local, referente a aproximação de O(30) e H(17).

Esse mínimo local é o ponto de partida da varredura. Como o ponto de partida é uma otimização de geometria, é esperado o aparecimento de um mínimo local logo no início da varredura. É fácil ver que esse mínimo local é devido a formação da ligação de hidrogênio intramolecular entre O(30) e H(17) (1.963Å). Ligações de hidrogênio tendem a deixar a estrutura molecular mais estável.

Tabela 5.1: Varredura da torção C(5)-N(26)-C(1)-O(30).

P1 P2 P3 M1 M2

energia (u.a.) 2.50 0.24 2.37 16.7 16.16

ângulo 0.15° 179.87° 0.15° 48.92° 44.99°

passo 1 19 37 11 29

Os pontos P1e P3são equivalentes quando comparamos os valores da torção C(5)-N(26)-

C(1)-O(30), mas esses têm uma diferença quanto a torção C(1)-O(30)-C(32)-H(35) (eixo do metil), em que para P1e P3têm valores, 179.385° e 119.073°, respectivamente. Essa última

torção gira de 60° o grupo metil em seu eixo de simetria, entre os pontos P1 e P3. Devemos

lembrar que uma varredura impõe restrições somente a um grupo pequeno de átomos, os outros átomos estão livres. Dessa forma, o software Gaussian posiciona os átomos livres de forma a obter a menor energia. Por isso, apesar dos pontos P1 e P3 serem equivalentes

em relação a torção C(5)-N(26)-C(1)-O(30), as outras partes da molécula são ajustadas de forma a obter a menor energia possível. Sendo assim, o grupo metil gira de 60° em torno de seu eixo de simetria quando a torção C(5)-N(26)-C(1)-O(30) passar do ponto P1para P3.

O ponto P2 é um mínimo global, referente a proximidade dos átomos O(29) e H(17).

P2 é o ponto em que a energia da molécula é mais favorável a estabilidade. Isso é devido a

formação da forte ligação de hidrogênio entre os átomos O(29) e H(17).

H(17), fazendo com que seja impossível a formação das ligações de hidrogênio. Por isso, são máximos de energia, já que as ligações de hidrogênio não se formam em M1e M2.

A tabela 5.1 mostra os valores de intensidades relativas da energia da molécula de Me- bendazol quando variamos o ângulo de torção C(5)-N(26)-C(1)-O(30). Além disso, essa tabela mostra em que passo da varredura cada ângulo de torção C(5)-N(26)-C(1)-O(30) ocorre.

Varredura N(28)-C(5)-N(26)-C(1)

A periferia de moléculas orgânicas consiste basicamente de átomos de hidrogênios. As interações de repulsão H-H dominam a energia de repulsão intermolecular e até mesmo na energia de interação de partes distantes de uma molécula orgânica. Dessa forma, repulsão do tipo H-H têm papel importante no dobramento de uma molécula orgânica [92]. A segunda varredura é associada à torção N(28)-C(5)-N(26)-C(1). A varredura dessa torção nos mostra a forte repulsão da estereoquímica intramolecular responsável por parte do dobramento da molécula de mebendazol-C. A relação entre energia e passos da varredura é mostrada no gráfico da figura 5.4 e na tabela 5.2.

Tabela 5.2: Varredura N(28)-C(5)-N(26)-C(1).

P1 P2 M1

energia (u.a.) 2.50 2.37 10.34 ângulo 179.40° 179.40° 0.59°

passo 1 37 19

Os pontos P1 e P2têm o mesmo ângulo de torção, claramente são o ponto inicial e final

da varredura, respectivamente. O ponto M1 é devido a forte repulsão entre H16 e H17 numa

distância de 2.454 Å. Ou seja, M1representa a repulsão do tipo H-H que causa o dobramento

visto no grupo cetona.

Tabela 5.3: Ângulos de interesse da primeira otimização de geometria.

torção valor

C(5)-N(26)-C(1)-O(30) 0.15° N(28)-C(5)-N(26)-C(1) 179.40°

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 0 5 10 15 20 25 30 35 40 energia (u.a.) ângulo (10°) SCAN − 36 passos P1 P2 M1

Figura 5.4: Variação da energia relativa durante o varredura da torção N(28)-C(5)-N(26)- C(1).

As torções mais interessantes, da molécula de Mebendazol-C são mostradas na tabela 5.3. Dados esses valores das torções C(5)-N(26)-C(1)-O(30) e N(28)-C(5)-N(26)-C(1), cal- culamos uma nova otimização de geometria que garante uma maior estabilidade frente a primeira otimização de geometria, como mostraremos a seguir.