Estudo bibliográfico analítico descritivo com coleta de dados qualitativos dos guias publicados de validação de métodos bioanalíticos por LBA, empregados principalmente para quantificar medicamentos biológicos em estudos PKs, das principais agências reguladoras do mundo. Foi determinado que este trabalho será embasado nos guias das agências reguladoras dos EUA (FDA), Europa (EMA), Canadá (HC), Japão (Ministry of Health Labour and Welfare of Japan/Pharmaceuticals and Medical Device Agency - MHLW/PMDA) e Brasil (ANVISA), além do draft do guia do ICH, onde serão levantados todos os ensaios sugeridos por cada agência para que seja realizada a validação total dos métodos bioanalíticos, destacando para cada ensaio como devem ser feitos, conforme as solicitações destas agências e do ICH.
As agências reguladoras escolhidas possuem guias de validação de métodos bioanalíticos cromatográficos e LBA, entretanto, por este trabalho tratar da análise PK de biossimilares e estes empregarem em sua maioria métodos que utilizam LBA, não serão abordados os guias de validação de métodos cromatográficos, com exceção da ANVISA que possui apenas a RDC 27/2012 e esta foi elaborada basicamente para a validação de métodos cromatográficos.
Os guias utilizados neste trabalho serão:
a) FDA - Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry (USFDA,2018); b) EMA - Guideline on Bioanalytical Method Validation (EMA, 2011);
c) HC - Guidance Document Conduct and Analysis of Comparative Bioavailability Studies (HC, 2012);
d) MHLW/PMDA - Guideline on Bioanalytical Method (Ligand Binding Assay) Validation in Pharmaceutical Development (MHLW/PMDA, 2014);
e) ANVISA - Requisitos mínimos para a validação de métodos bioanalíticos empregados em estudos com fins de registro e pós-registro de medicamentos (ANVISA, 2012);
f) ICH - Harmonized Guideline Bioanalytical Method Validation M10 (draft version) (ICH, 2019).
Os guias das agências reguladoras são de domínio público, não havendo a necessidade de autorização para sua utilização ou aprovação ética.
Este trabalho não envolve aspectos éticos, pois é estritamente um levantamento de dados dos guias estabelecidos das principais agências reguladoras do mundo, não havendo o
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envolvimento ou coleta de dados de seres vivos ou banco de dados de acesso restrito. Assim, não haverá a necessidade de sua inserção no Plataforma Brasil para aprovação ética.
A termo de esclarecimento, a ANVISA possui outras diretrizes relacionadas aos estudos PK comparativos para produtos biológicos, entretanto, nenhum relacionado aos ensaios necessários a validação dos métodos. A saber, a Nota de Esclarecimento 02/2015 (BRASIL, 2015) da GPBIO sobre estudos PKs comparativos de produtos biológicos que traz os parâmetros que devem ser observados para a condução apropriada desses estudos; a Nota técnica 118/2016 (BRASIL, 2016a) da Coordenação de Equivalência Terapêutica (CETER) e da Coordenação de Pesquisa Clínica em Medicamentos e Produtos Biológicos (COPEC) com esclarecimentos sobre os estudos PKs comparativos de produtos biológicos; a Nota de Esclarecimento 03/2017(BRASIL, 2018) da GPBIO sobre Intercambialidade e substituição de produtos registrados pela via de desenvolvimento por comparabilidade (biossimilares) e o produto biológico comparador; e Perguntas e Respostas sobre Documentos para análise de estudos PKs comparativos de produtos biológicos (14/03/2019)(BRASIL, 2019a), que traz o formato dos documentos a serem apresentados, referentes aos relatórios dos estudos PKs e os documentos necessários que normalmente estão ausentes.
A proposta de guia foi elaborada com base nos levantamentos realizados para a coleta de dados qualitativos dos guias publicados de validação de métodos bioanalíticos por LBA anteriormente descritos. O formato do guia seguiu o modelo padrão de guias da ANVISA para a área de medicamentos e a Orientação de Serviço (OS) 61/DIRE3/ANVISA de 01/04/2019 (BRASIL, 2019b), que dispõe sobre o fluxo regulatório para elaboração e deliberação de Guias. Vale ressaltar que a ANVISA estabelece que Guia é o instrumento regulatório não normativo, de caráter recomendatório e não-vinculante, conforme a OS acima. Todos os ensaios de validação constantes em um ou mais dos guias escolhidos para este trabalho foram elencados, assim, não houve escolha de ensaios, todos foram abordados e discutidos. Os ensaios de validação do método bioanalítico para LBAs abordados neste trabalho foram padrões de referência, especificidade, seletividade, efeito residual, seleção de matriz, diluição mínima requerida (MRD), curva de calibração, controle de qualidade, precisão e exatidão, linearidade da diluição, paralelismo, estabilidade e reagentes. A análise de amostras do estudo, com os critérios de aplicação do método validado e reanálises, não foram abordados neste trabalho.
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5 DISCUSSÃO E RESULTADOS
Os guias para o desenvolvimento e fabricação de biossimilares foram publicados pelas principais agências reguladoras do mundo e essas diretrizes fornecem princípios gerais para lidar com os desafios científicos de demonstrar que um produto biológico proposto é biossimilar a um produto de referência. No entanto, apesar desses documentos, ainda há uma falta de orientação normativa específica em torno dos requisitos para os testes bioanalíticos de biossimilares e produtos biológicos de referência em estudos de comparabilidade que apoiam o desenvolvimento de biossimilares (MARINI et al., 2014).
Cada agência reguladora estabelece suas diretrizes sobre os mais diversos temas para direcionar as empresas, sendo um deles a validação de métodos bioanalíticos. Foi realizado um compilado com todos os ensaios de validação de métodos bioanalíticos requisitados atualmente, pelas principais agências reguladoras do mundo (FDA, EMA, HC, MHLW/PMDA e ANVISA), além do draft do ICH, a serem empregados em estudos PKs necessários para a aprovação de biossimilares, especificamente métodos que utilizam a técnica LBA e este está apresentado no anexo A.
No caso do Brasil, a ANVISA estabeleceu como diretriz para validação de métodos bioanalíticos a RDC 27/2012 e redigiu em 2017, para estudos que empregam métodos com ensaio de ligação, o Perguntas e Respostas sobre Validação de Ensaios de Ligação para Estudos de BE e Comparabilidade PK. Ademais, há a Nota técnica 04/2014 (BRASIL, 2014b), que relata quais ensaios devem ser realizados quando houver a administração de fármacos concomitantes (medicamentos eventuais e comedicação) durante estudos de BD/BE ou quando o voluntário do estudo fizer uso de substâncias possivelmente interferentes (tais como cafeína e nicotina) e o Perguntas e Respostas sobre seletividade e efeito matriz com fármacos concomitantes que traz que a avaliação da interferência analítica deve ser feita no momento da validação do método analítico e deve contemplar os testes de seletividade e efeito matriz com e sem possíveis interferentes (BRASIL, 2016b).
A ANVISA por não possuir um guia específico para métodos que empregam LBA, será citado abaixo o ensaio conforme traz sua RDC sobre o assunto com as atualizações para LBA trazidas no Perguntas e Respostas (BRASIL, 2017a), que relata que “será considerado um critério de aceitação de 20% para os CQs empregados no ensaio de ligação e de 25% para o LSQ e para o LIQ. Este critério de 20% e 25% será aplicável aos ensaios de precisão, exatidão e estabilidade no caso de estudos que utilizem ensaios de ligação. O ensaio de seletividade terá seu limite de aceitação considerado a 25%. O critério de aceitação de 20%