Estrutura
O túbulo proximal possui uma porção convoluta, localizada junto ao glomérulo, e outra porção reta, que se encontra na região
mais profunda do córtex e na mais externa da medula.
Com base em diferenças anatômicas e funcionais, considera-se que o túbulo proximal é formado por três segmentos: S1, S2 e S3. O segmento S1 se estende até cerca da metade da porção convoluta; o segmento S2 inclui a parte final da porção convoluta e a metade inicial da reta; e o segmento S3 corresponde ao restante da parte reta.
De um modo geral, os três segmentos têm mecanismos de
transporte semelhantes, residindo as diferenças funcionais apenas no aspecto quantitativo. Em condições normais, o segmento S1 reabsorve toda a glicose e aminoácidos que são filtrados. Com relação aos demais solutos, pode ser dito que o túbulo proximal reabsorve 70% do NaCl que é filtrado e quantidades variáveis de potássio, bicarbonato, fosfato, cálcio, magnésio, ureia e ácido úrico. Adicionalmente, as células secretam para o lúmen tubular íons hidrogênio e amônia e uma variedade de ácidos e bases orgânicas, incluindo o PAH, cuja secreção é mais evidente no segmento S2.
Normalmente, os túbulos proximais reabsorvem, por dia, cerca de 158L de fluido tubular isotônico; isso corresponde a 88% do volume de plasma filtrado diariamente pelos glomérulos (180L). Tal capacidade de transporte desse segmento tubular é devida a uma série de adaptações que facilitam a reabsorção de sais e água:
Microvilosidades na membrana luminal que aumentam a área disponível para reabsorção
Tight junctions relativamente permeáveis, em comparação com os demais segmentos dos néfrons, permitindo que, através dos espaços intercelulares, ocorra transporte de solutos a favor de seu gradiente de concentração. Essas vias paracelulares são consideradas caminhos de baixa resistência, comparativamente às vias transcelulares, que envolver a passagem através de duas membranas: luminal e peritubular.
Em virtude da alta condutância desse epitélio à água e íons, seus sistema de reabsorção é considerado como de alta capacidade de transporte e baixo gradiente de concentração.
Transporte
Morfologicamente, o túbulo proximal é divido em três segmentos S1, S2 e S3. Suas porções mais iniciais têm maior área de membrana apical e maior número de mitocôndrias, apresentando, pois, uma mais elevada taxa de reabsorção de solutos.
Quantitativamente, tanto o transporte transcelular quanto o paracelular variam inversamente com o comprimento do túbulo proximal. O transporte transcelular é rápido, mas como as vias paracelulares são permeáveis, o que facilita a volta passiva de solutos do interstício para o lúmen, não são formados grandes gradientes de solutos entre lúmen tubular e sangue peritubular.
As resistências elétricas das membranas luminal e basolateral, dispostas em série, é muito maior que a resistência transepitelial, pois nos túbulos proximais de mamíferos há pouca densidade de cristas nas tight junctions, o que permite uma fraca adesão entre as célula adjacentes.
O epitélio proximal dos mamíferos é, pois, classificado como um epitélio leaky, ou
permeável. Em contraposição, os epitélios que apresentam resistência transepitelial da ordem e milhares de Ω/cm2, como no túbulo distal e do ducto coletor, são chamados de ep it éli o ti g ht ou impermeáveis.
No total, o túbulo proximal reabsorve em torno de 67% do ultrafiltrado glomerular. Esse
Segmentos distais do néfron Segmentos proximais do néfron
pequena queda, de 3 a 6 mOsm, da osmolalidade do fluido tubular. A energia para a reabsorção no túbulo proximal é derivada da bomba Na+/K+ ATPase, localizada na membrana basolateral.
A reabsorção de solutos pelo túbulo proximal compreende duas fases.
No segmento S1, as razões FT/P de glicose, aminoácidos e bicarbonato caem, e a diferença de potencial (DP) transtubular é de -2mV, sendo o lúmen tubular negativo em relação ao interstício peritubular. Essa primeira fase de reabsorção proximal efetua, principalmente a reabsorção de nutrientes essenciais, como a glicose, aminoácidos e solutos orgânicos neutro, e bicarbonato de sódio. Na porção mais final do túbulo proximal, segmento S2, a concentração de cloreto é mais elevada e a DP transtubular é de +2mV, sendo o lúmen do túbulo positivo em relação ao meio peritubular. A segunda fase de reabsorção proximal efetua principalmente a reabsorção de NaCl.
O túbulo proximal reabsorve a maior parte do potássio filtrado pela via paracelular por meio de dois mecanismos:
Arraste de K+ pelo solvente Eletrodifusão
O arraste de potássio pela água ocorre ao longo de todo o túbulo proximal. Nas porções finais do túbulo proximal, a voltagem transepitelial é suficientemente positiva para fornecer uma formação favorável à reabsorção de potássio pelas vias paracelulares de baixa resistência.
Mesmo apresentando canais de potássio na membrana luminal, esse íon não seria transportado via transcelular, porque, devido à elevada concentração intracelular de potássio, a força resultante sobre o potássio é na direção de saída da célula através da membrana luminal.
Aprox. 50% da ureia filtrada são reabsorvidos ao longo do túbulo proximal. A reabsorção desse soluto é passiva, a favor das diferenças de sua concentração entre os compartimentos luminal e peritubular, geradas pela elevada reabsorção de água que ocorre nesse segmento tubular. Por sua solubilidade relativamente elevada em lipídeos, a ureia provavelmente atravessa a bicamada lipídica das membranas celulares. Alem disso, a ureia é reabsorvida por arraste pelo solvente, através das vias paracelulares.
No segmento S1, o sódio é reabsorvido principalmente com bicarbonato
A concentração de solutos orgânicos neutros filtrados é de cerca de 10mM, metade da qual é glicose e metade, aminoácidos. Todos esses solutos são transportados para o interior da célula tubular por carregadores específicos que também se combinam com o sódio.
Os três principais mecanismos de transporte de sódio pela membrana luminal do segmento inicial do túbulo proximal são:
a. Cotransporte eletrogênico de sódio com outros solutos orgânicos, como açúcares e aminoácidos. b. Cotransporte neutro Na+/H+, responsável pela
reabsorção de bicarbonato pela membrana basolateral.
c. Cotransporte neutro de sódio com ânions orgânicos.
Esses solutos ficam em concentração elevada na célula e a deixam por difusão pela membrana basolateral, indo para o sangue capilar peritubular. Assim, a glicose, aminoácidos e demais solutos retornam para a circulação sistêmica.
Pelo fato do lúmen tubular no início do túbulo
proximal ser negativo, e a via paracelular ser permeável ao sódio, cerca de 1/3 do sódio que é reabsorvido pela via transcelular difunde-se de volta para o lúmen tubular, pela via paracelular.
DIFERENÇA DE POTENCIAL
Como consequência da alta permeabilidade dos espaços intercelulares a íons, e portanto a baixa resistência elétrica, o túbulo proximal é incapaz de manter diferenças de potencial muito altas através de seu epitélio. Isso ocorre porque a baixa resistência da via intercelular atenua fortemente quaisquer diferenças de potencial elétrico geradas pelo transporte de sódio, exatamente por facilitar a passagem de íons.
A DP no início do túbulo proximal é de -2mV, considerando-se o lúmen tubular negativo em relação ao interstício peritubular. Essa DP resulta da assimetria da célula epitelial: no lado basolateral, a bomba de sódio e potássio - eletrogênica - e os canais de potássio - responsáveis pela difusão do potássio da célula para o interstício - originam uma DP transmembrana de -70mV, sendo o interior da célula negativo. A membrana luminal também contém canais de potássio que possibilitam a difusão de K+ da célula para o lúmen tubular, gerando uma DP através da membrana por volta de -70mV, sendo o lado intracelular negativo. Isso varia com que a DP transepitelial fosse 0mV. Entretanto, a membrana luminal também apresenta corrente de íons positivos para dentro da célula, devido aos cotransportes eletrogênicos do cátion sódio com solutos orgânicos neutros. Essa corrente de íons positivos despolariza parcialmente a membrana luminal para um valor de -68mV. Em consequência, aparece a DP transepitelial de -2mV, lúmen- tubular negativa.
inicial do proximal são eletroneutros e não geram DP, pois nenhuma carga resultante atravessa o epitélio.
Lúmen -2mV
Cotransporte eletrogênico de sódio com solutos orgânicos neutros na membrana luminal
Bomba de sódio e potássio na membrana basolateral
No segmento S1, o sódio é reabsorvido principalmente em troca de H+, utilizando o cotransportador Na+/H+. Esse acoplamento é eletricamente neutro e resulta, em última análise, na reabsorção de bicarbonato.
A contínua secreção de H+ para o lúmen tubular, em troca da reabsorção de sódio, tem como consequência a destruição de um íon HCO3- para cada íon H+ secretado, dando origem ao ácido carbônico. Essa reação se processa rapidamente, em particular no segmento S1 por duas razões:
1. Há uma enorme quantidade de bicarbonato no fluido tubular provenientes do ultrafiltrado.
2. A borda em escova das células proximais possui a enzima anidrase carbônica, que catalisa a desidratação do H2CO3 luminal, formado pela reação do bicarbonato com o íon H+ secretado.
Os íons H+ a serem secretados em troca de sódio originam-se, em ultima instância, da dissociação intracelular de H2CO3 formado pela hidratação do CO2 catalisada pela anidrase carbônica citoplasmática. O bicarbonato, por sua vez, tbm originado da dissociação do H2CO3, retorna passivamente à circulação através da membrana basolateral.
De 70-85% do bicarbonato é reabsorvido no proximal, 10-20% no ramo espesso na alça de Henle, no distal e no coletor é praticamente zero.
Deixado para trás no segmento S1, o cloreto recupera terreno no S2.
Nesse segmento tubular, a concentração luminal de cloreto é elevada e a de bicarbonato é baixa, porque no segmento inicial do proximal há reabsorção preferencial do bicarbonato com água, e não Cl-. Assim, a concentração de bicarbonato é baixa em virtude de sua reabsorção preferencial no segmento tubular anterior. Como ocorre a reabsorção igualmente intensa de água, a concentração de cloreto, que é reabsorvido mais lentamente, eleva-se progressivamente. Quando o fluido intratubular atinge o segmento S2, a concentração de cloreto chega a ser 30%
Como as junções intercelulares apresentam pouca resistência à passagem dos íons, o Como as junções intercelulares apresentam pouca resistência à passagem dos íons, o cloreto difunde-se com grande facilidade por elas, a ponto de provocar uma deficiência relativa de cloreto difunde-se com grande facilidade por elas, a ponto de provocar uma deficiência relativa de cargas negativas no lúmen tubular, chegando a inverter a diferença de potencial transepitelial, que cargas negativas no lúmen tubular, chegando a inverter a diferença de potencial transepitelial, que passa de -2mV para +2mV.
passa de -2mV para +2mV.
Sem a existência dessa via paracelular, o fluxo de cloreto seria muito menor, o que limitaria Sem a existência dessa via paracelular, o fluxo de cloreto seria muito menor, o que limitaria a reabsorção do
a reabsorção do próprio sódio.próprio sódio.
D
DIFERENÇA DE POTENCIALIFERENÇA DE POTENCIAL
Nos segmentos mais finais do túbulo proximal de mamíferos, a
Nos segmentos mais finais do túbulo proximal de mamíferos, a DP transepitelial é de +2mV,DP transepitelial é de +2mV, lúmen-positiv
lúmen-positiva. A a. A principal causa da DP lúmen-positiva é o principal causa da DP lúmen-positiva é o gradiente de cloreto, com gradiente de cloreto, com concentraçãoconcentração mais elevada no
mais elevada no lúmen tubular que lúmen tubular que no interstício, devido à reabsorção de no interstício, devido à reabsorção de bicarbonatbicarbonato o e água e água nono segmento inicial. Como a via paracelular é bastante permeável ao cloreto, sua reabsorção segmento inicial. Como a via paracelular é bastante permeável ao cloreto, sua reabsorção inicialmente gera uma DP transepitelial lúmen-positivo; essa DP, posteriormente, acelera o inicialmente gera uma DP transepitelial lúmen-positivo; essa DP, posteriormente, acelera o movimento de sódio.
movimento de sódio. R
REABSORÇÃO TRANSCELULAR DEEABSORÇÃO TRANSCELULAR DENNAACCLL
É responsável por 2/3 do transporte de sódio e compreende: o transporte de sódio não É responsável por 2/3 do transporte de sódio e compreende: o transporte de sódio não acoplado e alguma forma de transporte neutro de NaCl. A reabsorção de sódio é feita na acoplado e alguma forma de transporte neutro de NaCl. A reabsorção de sódio é feita na membrana basolateral através da bomba de sódio e potássio; a maior parte do cloreto é membrana basolateral através da bomba de sódio e potássio; a maior parte do cloreto é reabsorvido pela via transcelular, através do transporte neutro de NaCl. O mecanismo de saída do reabsorvido pela via transcelular, através do transporte neutro de NaCl. O mecanismo de saída do cloreto da célula se dá via canais ou por um cotransportador K+/Cl-.
cloreto da célula se dá via canais ou por um cotransportador K+/Cl-. R
REABSORÇÃOEABSORÇÃOPPARACELULAR DEARACELULAR DE NNAACCLL
Uma pequena porção da reabsorção do cloreto é paracelular, favorecida pela elevada Uma pequena porção da reabsorção do cloreto é paracelular, favorecida pela elevada concentração lumina
concentração luminal do cloreto l do cloreto - difusão e - difusão e arraste pelo solvente. A reabsorção de NaCl ocorre arraste pelo solvente. A reabsorção de NaCl ocorre porpor difusão, pois existe um gradiente eletroquímico que favorece o movimento desse sal do lúmen difusão, pois existe um gradiente eletroquímico que favorece o movimento desse sal do lúmen tubular para o sangue: a concentração de cloreto no fluido tubular é mais alta que no sangue tubular para o sangue: a concentração de cloreto no fluido tubular é mais alta que no sangue
No segmento S3
No segmento S3
No segmento S3, os mecanismos de reabsorção de sódio continuam operando, mas em No segmento S3, os mecanismos de reabsorção de sódio continuam operando, mas em grau menos intenso. Uma característica importante do segmento S3 é sua capacidade de secretar grau menos intenso. Uma característica importante do segmento S3 é sua capacidade de secretar ácidos orgânicos, o que permite a excreção renal de compostos endógenos, como o ácido úrico, e ácidos orgânicos, o que permite a excreção renal de compostos endógenos, como o ácido úrico, e de fármacos, como a aspirina, antibióticos e diuréticos, muitos dos quais são pouco filtrados no de fármacos, como a aspirina, antibióticos e diuréticos, muitos dos quais são pouco filtrados no glomérulo por se ligarem a proteínas plasmáticas.
glomérulo por se ligarem a proteínas plasmáticas. A água segue o sódio. O
A água segue o sódio. O potássio, o cálcio e o magnésio seguem a água.potássio, o cálcio e o magnésio seguem a água.
Ao
Ao longo longo de de todo todo o o túbulo túbulo proximal,a proximal,a reabsorção reabsorção de de soluto soluto e e água água ocorrem ocorrem juntar juntar e e sãosão proporcionais entre si. Cerca de 67% de soluto e de água filtrados são reabsorvidos no túbulo proporcionais entre si. Cerca de 67% de soluto e de água filtrados são reabsorvidos no túbulo proximal. A igualdade de reabsorção de água e soluto faz com que:
proximal. A igualdade de reabsorção de água e soluto faz com que:
O fluido O fluido intratubular intratubular se se mantenha mantenha quase quase isosmótico isosmótico ao pao plasma;lasma;
O fluido O fluido reabsorvido reabsorvido é aé aproximadameproximadamente nte isosmótico isosmótico ao ao fluido fluido tubulartubular
A reabsorção de água n
A reabsorção de água não é ativa, a água segue paão é ativa, a água segue passivamente a reabssivamente a reabsorção de Na+. Comosorção de Na+. Como a permeabilidade do epitélio tubular proximal é alta, o gradiente de osmolalidade entre o lúmen a permeabilidade do epitélio tubular proximal é alta, o gradiente de osmolalidade entre o lúmen tubular e o sangue peritubular, necessário para gerar a observada reabsorção passiva de água é tubular e o sangue peritubular, necessário para gerar a observada reabsorção passiva de água é de somente 2 a 3 mOsm. A reabsorção de água pelo epitélio proximal se dá através das vias de somente 2 a 3 mOsm. A reabsorção de água pelo epitélio proximal se dá através das vias transcelular e paracelular. A elevada passagem de água pela célula tubular proximal é devida à alta transcelular e paracelular. A elevada passagem de água pela célula tubular proximal é devida à alta densidade de canais de água (aquaporinas do tipo 1 - não sensíveis ao ADH), presentes na densidade de canais de água (aquaporinas do tipo 1 - não sensíveis ao ADH), presentes na membrana apical e basolateral.
membrana apical e basolateral. Após
Após serem serem reabsorvidos, reabsorvidos, soluto soluto e e água água são são depositados depositados no no espaço espaço intercelular intercelular lateral,lateral, misturando-se rapidamente com o líquido intersticial. O movimento do reabsorbato, do espaço misturando-se rapidamente com o líquido intersticial. O movimento do reabsorbato, do espaço intercelular lateral para o sangue do capilar peritubular originário da arteríola eferente é governado intercelular lateral para o sangue do capilar peritubular originário da arteríola eferente é governado pelas Forças de Starling.
Assim
Assim como como não não consegue consegue manter manter gradientes gradientes elétricos elétricos ou ou químicos, químicos, o o epitélio epitélio do do túbulotúbulo proximal é também incapaz de manter grandes diferenças de pressão hidráulica ou osmótica, proximal é também incapaz de manter grandes diferenças de pressão hidráulica ou osmótica, devido à sua alta permeabilidade à água.
devido à sua alta permeabilidade à água.
Com a maciça reabsorção de sódio, cloreto e bicarbonato, gera-se uma ligeira queda de Com a maciça reabsorção de sódio, cloreto e bicarbonato, gera-se uma ligeira queda de pressão osmótica, de 288mOsm a 285mOsm. Devido à permeabilidade do epitélio proximal, esse pressão osmótica, de 288mOsm a 285mOsm. Devido à permeabilidade do epitélio proximal, esse pequeno gradiente osmótico acaba gerando um fluxo considerável de água do lúmen tubular ao pequeno gradiente osmótico acaba gerando um fluxo considerável de água do lúmen tubular ao interstício, o que impede que essa diferença de pressão osmótica ultrapasse 2 a 3mOsm/L.
interstício, o que impede que essa diferença de pressão osmótica ultrapasse 2 a 3mOsm/L.
Portanto, as características físicas do epitélio proximal fazem com que a absorção de água Portanto, as características físicas do epitélio proximal fazem com que a absorção de água nesse segmento permaneça estreitamente acoplada à de sódio. Por isso, a absorção de fluido no nesse segmento permaneça estreitamente acoplada à de sódio. Por isso, a absorção de fluido no túbulo proximal é isotônica, ou seja, sódio e água são absorvidos na mesma proporção, de modo a túbulo proximal é isotônica, ou seja, sódio e água são absorvidos na mesma proporção, de modo a não alterar a concentração de sódio no fluido que permanece do lúmen tubular. Essa propriedade não alterar a concentração de sódio no fluido que permanece do lúmen tubular. Essa propriedade do epitélio do túbulo proximal o torna passível a ação de diuréticos osmóticos, como o manitol. do epitélio do túbulo proximal o torna passível a ação de diuréticos osmóticos, como o manitol.
Reabsorção de glicose
Reabsorção de glicose
Em condições normais, um indivíduo adulto filtra e Em condições normais, um indivíduo adulto filtra e reabsorve, diariamente, cerca de 1,5kg desse açúcar. A reabsorve, diariamente, cerca de 1,5kg desse açúcar. A glicose é livremente filtrada através da parede do capilar glicose é livremente filtrada através da parede do capilar glomerular, aparecendo no espaço de Bowman na glomerular, aparecendo no espaço de Bowman na mesma concentração em que está no sangue circulante. mesma concentração em que está no sangue circulante. Mais de 98% da glicose filtrada é reabsorvida no túbulo Mais de 98% da glicose filtrada é reabsorvida no túbulo proximal, principalmente em sua porção inicial. proximal, principalmente em sua porção inicial. Entretanto, se a sua reabsorção proximal por inibida de Entretanto, se a sua reabsorção proximal por inibida de 25 a 30% (com ácido maleico, expansão de volume ou 25 a 30% (com ácido maleico, expansão de volume ou diuréticos), os segmentos mais distais do néfron são diuréticos), os segmentos mais distais do néfron são capazes de reabsorver quase toda a glicose rejeitada pelo capazes de reabsorver quase toda a glicose rejeitada pelo proximal.
proximal.
A
A reabsorção reabsorção tubular tubular de de glicose glicose éé transcelular. Esse açúcar entra na célula através de sua transcelular. Esse açúcar entra na célula através de sua membrana apical, pelo cotransportador Na+/glicose, membrana apical, pelo cotransportador Na+/glicose, designado como SGLT - esse é um tipo de transporte designado como SGLT - esse é um tipo de transporte ativo secundário mediado pelo gradiente de
ativo secundário mediado pelo gradiente de sódio.sódio.
No citoplasma, a glicose se concentra e, No citoplasma, a glicose se concentra e, então, sai da célula através da membrana basal, por então, sai da célula através da membrana basal, por difusão facilitada pelo
difusão facilitada pelo transportador denominadtransportador denominado GLUT.o GLUT. Na porção inicial do túbulo proximal (
Na porção inicial do túbulo proximal (S1S1), o), o tipo de transportado apical de glicose é de
tipo de transportado apical de glicose é de altaalta
capacidade/baixa afinidade