Metilfenidato

O metilfenidato (MFD) é uma amina simpatomimética não-catecólica, dotada de um núcleo piperidínico, cujos efeitos centrais são mais relevantes que os efeitos periféricos ou “simpatomiméticos”. Apresenta rápida e excelente absorção por via oral (80%), cruza facilmente a barreira hemato-encefálica e é completamente depurada do plasma após 48 horas (Correia & Pastura, 2003).

O MFD de liberação imediata, cujas doses terapêuticas situam-se na faixa de 0,3 a 1,0 mg/kg/dia (Correia Filho & Pastura, 2003), alcança concentrações plasmáticas máximas em 1 a 2 horas e tem uma meia-vida curta de 2 a 3 horas, requerendo deste modo, doses diárias múltiplas (Sadock & Sadock, 2002).

No sangue, o MFD e seus metabólitos são distribuídos 43% nos eritrócitos e o restante livre no plasma, apresentando baixa ligação às proteínas plasmáticas (15%) (Correia& Pastura, 2003).

A via predominante de biotransformação do MFD envolve sua oxidação e subseqüente desesterificação a ácido ritalínico, metabólito inativo que é excretado pelos rins, correspondendo a 80% da dose administrada. Após 48 horas de ingesta cerca de 98% do fármaco foi excretado pela urina e o restante pelas fezes. Quantidades insignificantes do fármaco inalterado são excretadas pelos rins (Correia& Pastura, 2003).

INTRODUÇÃO

As formulações do MFD de liberação prolongada apresentam um perfil farmacocinético diferenciado, e tem o dobro da meia-vida efetiva do MFD de liberação imediata (Sadock & Sadock, 2002). Uma delas tem liberação em dois pulsos, mimetizando o esquema do MFD de ação imediata dado duas vezes ao dia. A outra (sistema OROS), com duração de efeito de 12 horas permite uma liberação constante, evitando variações na concentração plasmática.

O MFD é um agente simpatomimético misto, o que significa que o mesmo é capaz tanto de agir como agonista em receptores adrenérgicos (efeito direto), como aumentar a liberação de catecolaminas (inclusive DA) armazenadas (efeito indireto). As evidências sugerem que o efeito direto é menos importante. Quanto ao efeito indireto, que parece ser predominante, este pode ser devido a duas ações do MFD: um efeito “tipo-tiramina” e um efeito inibitório sobre os mecanismos centrais de recaptação de NA e de DA (Solanto, 1998; Di Chiara, 1995; Arnsten, 1998; Barnett et al, 2001).

Há controvérsias sobre qual destas ações do MFD contribui de forma mais decisiva para seus efeitos farmacológicos centrais. A visão dominante, de que a inibição do DAT seja o principal mecanismo de ação do MFD (Cooper et al, 1996; Stahl, 1996; Solanto, 1998), foi parcialmente abalada pela descoberta de que camundongos knock-out para ao gene do DAT, embora não respondam à cocaína, o fazem de forma atenuada ao MFD, sugerindo a participação de outros sistemas, provavelmente serotonérgicos, nos efeitos comportamentais do MFD (Quist & Kennedy, 2001).

Os estudos mostram de maneira consistente que o MFD exerce efeito significativo sobre os sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, evidenciados através da observação direta do comportamento ou através de medidas quantitativas em testes padronizados (Morgan, 1999).

Em geral, o MFD tem efeito positivo sobre o estado de alerta, atenção, coordenação motora, memória e a aprendizagem (Barkley, 1998), não estando ainda totalmente esclarecido o mecanismo de ação central pelo qual o MFD promove

INTRODUÇÃO

simultaneamente redução na atividade motora e na impulsividade e melhora na atenção (Sadock & Sadock, 2002).

Existe uma extensa literatura avaliando a eficácia e segurança do MFD no tratamento de crianças e adolescentes em idade escolar com TDAH. De um modo geral esses estudos demonstraram que cerca de 70% dos pacientes com TDAH apresentaram resposta favorável, com melhoras no desempenho escolar, na adaptação social e familiar e foram seguros após dois anos de uso (Greenhill, 1999; MTA, 1999). A experiência do estudo MTA 1999, que comparou por 14 meses quatro estratégias de tratamentos no controle dos sintomas do TDAH, ofereceu entre outras evidências, que o tratamento farmacológico com MFD é eficaz e superior à terapia comportamental no controle dos sintomas do TDAH.

OBJETIVOS

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo geral

Examinar as funções cognitivas frontais, tais como memória operacional, atenção e funções executivas, e também a memória de curto e longo prazo, em crianças e adolescentes com o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) antes e após tratamento farmacológico com metilfenidato.

2.2. Objetivos específicos

• Comparar o desempenho em teste de inteligência não verbal de crianças e adolescentes com TDAH e controles pareados por idade, escolaridade, nível sócio-econômico e desenvolvimento puberal.

• Comparar o desempenho escolar de crianças e adolescentes com TDAH e controles pareados por idade, escolaridade, nível sócio-econômico e desenvolvimento puberal.

• Examinar, por intermédio de avaliação neuropsicológica, o desempenho de testes atencionais fonológicos e visuo-espaciais de crianças e adolescentes com o diagnóstico de TDAH comparadas a crianças e adolescentes controles pareados por idade, escolaridade, nível sócio-econômico e desenvolvimento puberal.

• Examinar o desempenho da memória operacional de crianças e adolescentes com TDAH comparados ao desempenho de crianças e adolescentes controles pareados por idade, escolaridade, nível sócio-econômico e desenvolvimento puberal.

• Examinar o perfil de desempenho de crianças e adolescentes com TDAH em curva de posição serial de listas de palavras comparados ao desempenho de 50

OBJETIVOS

crianças e adolescentes controles pareados por idade, escolaridade, sócio- econômico e desenvolvimento puberal.

• Comparar a utilização das escalas de Conners para pais e professores e a escala SNAP-IV para pais e professores no rastreamento clínico de crianças e adolescentes com TDAH.

• Comparar os resultados do rastreamento clínico realizado pela aplicação das escalas para pais e professores de Conners e SNAP-IV com o diagnóstico realizado por meio do DSM-IV.

• Examinar o efeito farmacológico do metilfenidato sobre as funções cognitivas frontais de atenção, memória operacional e funções executivas em crianças e adolescentes com o TDAH, avaliadas após tratamento por 6 e 12 meses. • Examinar o efeito farmacológico do metilfenidato sobre a memória de curto e

longo-prazo em crianças e adolescentes com o TDAH, avaliadas após tratamento por 6 e 12 meses.

MATERIAL E MÉTODOS

3. MATERIAL E MÉTODOS

3.1. Delineamento da pesquisa

Trata-se o presente estudo de um ensaio clínico, em crianças e adolescentes em idade escolar com diagnóstico de Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) provindas do atendimento de Ambulatório de Pediatria Especializada em Dificuldades Escolares do Hospital Universitário Cassiano Antônio de Moraes (HUCAM) do Centro de Ciências da Saúde (CCS) da Universidade Federal do Espírito Santo (UFES), bem como de clínica particular especializada em atendimento também em dificuldades escolares, cuja avaliação neuropsicológica, composta por uma bateria extensa de testes cognitivos, foi inicialmente comparada ao de crianças e adolescentes pareadas quanto à idade, grau de escolaridade, nível sócio-econômico, origem geográfica, porém sem diagnóstico de TDAH, provindas de escolas de rede pública e privada do município de Vitória/ES.

As crianças e adolescentes com diagnóstico firmado de TDAH, que preencheram os critérios de inclusão e não apresentaram indicadores para exclusão previamente estabelecidos, foram submetidas a tratamento com medicação preconizada para este transtorno da infância e adolescência, o Metilfenidato (MFD), por um período de 12 meses, sendo as mesmas avaliadas clinicamente e neuropsicologicamente aos 6 meses e ao final do tratamento de 12 meses.

Este projeto de pesquisa foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciência da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo (Anexo I).

3.2. Amostras

3.2.1. Grupos experimentais

MATERIAL E MÉTODOS

Grupo Controle: 39 crianças e adolescentes com idade entre 7 a 14 anos provenientes de busca ativa em escolas da rede pública e privada, de primeiro e segundo grau, do município de Vitória/ES, entrevistadas entre o período de 2002 a 2004.

Grupo TDAH: 70 crianças e adolescentes com idade entre 7 a 14 anos procedentes de Serviços de Atendimento em Saúde Pública, em Ambulatório de Pediatria Especializada em Dificuldades Escolares do HUCAM/CBM/UFES, ou Privada, em ambulatório de Clínica Pediátrica também especializada em Dificuldades Escolares, ambas sob a responsabilidade da presente pesquisadora, com diagnóstico de TDAH, no período entre 2002 e 2004. Também foram incluídas neste grupo, crianças ou adolescentes oriundas de busca ativa em escolas da rede pública e privada, de primeiro e segundo grau, do município de Vitória/ES, também no período de 2002 a 2004, que preencheram critérios diagnósticos para TDAH. Cumpre mencionar que estas crianças e adolescentes não deveriam ter sido submetidas a tratamento farmacológico prévio.

Em decorrência dos testes neuropsicológicos, que serão detalhados mais adiante, sofrerem influência da escolaridade e o seu desempenho ser diferente de acordo com a etapa do desenvolvimento cognitivo da criança, os sujeitos experimentais de ambos os grupos controle e TDAH foram ainda subdivididos em quatro subgrupos, sendo distribuídos de acordo com a faixa etária (7 a 11 ou 12 a 14 anos), nível de escolaridade e características sexuais secundárias de Tanner (Tanner, 1966; 1976).

1. Controle criança (7 – 11 anos) 2. Controle adolescente (12 – 14 anos) 3. TDAH criança (7 – 11 anos)

4. TDAH adolescente (12 – 14 anos)

A constituição do grupo controle foi feita por pareamento por idade, sexo, escolaridade, nível intelectual e classes socioeconômicas, de crianças e

MATERIAL E MÉTODOS

adolescentes com diagnóstico de TDAH procedentes de duas escolas públicas e duas privadas, ou seja, cada sujeito com TDAH foi pareado com um sujeito sem TDAH da mesma escola e com características semelhantes. Ressalte-se que a seleção das crianças e adolescentes do grupo controle também seguiu os mesmos critérios de inclusão e de exclusão, que serão descritos mais adiante, observados para as crianças do grupo TDAH.

A seleção dos sujeitos nas escolas foi feita a partir de uma avaliação inicial com o professor, utilizando-se escalas específicas para evidenciar desordens de atenção como instrumentos de triagem para o TDAH (Barkley A. R., 1998). Os casos com suspeita de dificuldades de atenção eram encaminhados para avaliação diagnóstica nos ambulatórios da rede pública ou privada.

O atendimento médico foi realizado no Ambulatório Pediátrico de Dificuldades Escolares do HUCAM/CBM/UFES, semanalmente, pela manhã e na clínica privada, à tarde, mediante encaminhamento médico.

As avaliações neuropsicológicas foram feitas no ambulatório do Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas, com uma freqüência de duas vezes por semana, sempre no período da tarde. Neste local e horário as salas de atendimento estavam totalmente disponíveis e com pouquíssimo fluxo de pessoal, requisitos indispensáveis para a avaliação neuropsicológica, sobretudo da atenção.

Para participar do estudo os pacientes obedeceram a critérios de inclusão e exclusão, de forma que os grupos fossem os mais semelhantes possíveis.

3.2.2. Critérios de inclusão

1. Crianças e adolescentes, com idade entre 7 – 14 anos inclusive, de 1º e 2º graus de escolaridade, de ambos os sexos, atendidas em regime ambulatorial.

2. Diagnóstico firmado de TDAH, baseados em roteiro de entrevista proposta pelo Manual de Diagnóstico e Estatística de Doenças Mentais (DSM-IV) (American Psychiatric Association, 1994).

MATERIAL E MÉTODOS

3. Nível intelectual médio ou superior à média, avaliado pelo teste de RAVEN. 4. Exame neurológico tradicional (ENT) normal (Diament & Cypel, 2005).

5. Consentimento dos pais após as informações e concordância da criança em participar da pesquisa.

3.2.3. Critérios de exclusão

Foram excluídos os pacientes com os estados fisiológicos ou condições médicas concomitantes a seguir:

1. Uso continuado de qualquer medicação psicotrópica nos últimos seis meses, inclusive o MFD.

2. História de intolerância ao MFD. 3. Doenças neurológicas.

4. Doenças médicas: cardiovasculares, endócrinas, hepáticas, renais, pulmonares, visuais e auditivas.

5. TDAH em comorbidades com: Transtorno do Humor Bipolar, Transtorno de Conduta, Transtorno Obsessivo Compulsivo, Transtornos de Tiques, Ansiedade e Depressão.

6. Distúrbios da Aprendizagem.

7. Nível intelectual inferior à média, avaliado pelo teste de RAVEN. 8. ENT alterado.

9. Deficiência mental grave.

10. Graves distúrbios comportamentais.

11. Suspeita de interferência emocional por desestrutura familiar.

12. Suspeita de interferência pedagógica (ou seja, presença de critérios do DSM- IV exclusivamente na entrevista com professores).

13. Trauma craniano com perda de consciência. 14. Abuso e dependência de substâncias. 15. Esquizofrenia.

16. Dificuldades significativas de nascimento e do neurodesenvolvimento.

A maioria dos pacientes do grupo TDAH demonstrou disponibilidade para serem avaliados, e consideraram a avaliação neuropsicológica e o fornecimento 56

MATERIAL E MÉTODOS

gratuito da medicação como fatores de motivação na pesquisa. A aderência inicial ao tratamento foi muito boa neste grupo, em torno de 99%.

No grupo controle, muitas crianças e adolescentes não retornaram (70 crianças), por motivos diversos, como, incompatibilidade de horários das crianças ou dos pais para as avaliações, avaliações prolongadas e uma demanda muito grande de atendimento. Para contornar esta dificuldade, estabeleceu-se atendimento e horário individualizado conforme disponibilidade do pesquisador.