Tanto as teorias genéticas quanto a maioria das teorias epigenéticas do câncer têm como foco principal o que acontece dentro da célula. Nos últimos tempos, porém, o microambiente da célula cancerosa vem recebendo mais atenção. Esse ambiente apresenta vários aspectos distintos, incluindo o sistema imunológico, a irrigação sanguínea e o tecido normal do qual derivam as células tumorais – todos os quais se tornaram áreas de pesquisa importantes. Tomadas em conjunto, todas essas abordagens microambientais nos afastam ainda mais da SMT. Elas nos convidam a erguer o olhar do interior da célula e observar todo o tecido circundante. É somente dessa perspectiva que poderemos entender certos aspectos do comportamento do câncer, entre os quais a remissão espontânea é um dos mais importantes.
Aqui me concentrarei em uma das abordagens microambientais, a chamada teoria de base tecidual do câncer, segundo a qual a doença decorre de um rompimento nas interações intercelulares normais.30 Isso é o que podemos chamar de falha na comunicação. A teoria
tecidual dá contribuições importantes para complementar e ampliar a abordagem epigenética. Primeiro, fornecendo um mecanismo para as alterações epigenéticas iniciais, tais como a desmetilação, que ocorre no início do desenvolvimento de um câncer. Segundo, fornecendo um modelo para o entendimento das mudanças genéticas e epigenéticas ocorridas durante o avanço da doença. Nessa perspectiva, a dinâmica interna do câncer depende, em larga medida, das células normais de que as células tumorais se originam e com as quais, posteriormente, interagem. Essas interações podem estimular ou interromper o desenvolvimento do câncer, chegando mesmo a eliminar qualquer vestígio de tumor. Já descrevi um exemplo dessa última possibilidade no Capítulo 10.
Lembre-se do estudo no qual células de melanoma maligno foram normalizadas por um microambiente de células-tronco embrionárias. Na perspectiva da SMT, estamos diante de um mistério. Já do ponto de vista tecidual, não há nada de misterioso nesse fato, que se enquadra no comportamento normal do câncer. Contudo, o ambiente das células-tronco embrionárias apresenta muitos aspectos peculiares. Portanto, é notável que outros estudos tenham revelado que o câncer pode ser normalizado por tecidos plenamente diferenciados.
Mary Bissell e seus colegas da Universidade da Califórnia, Berkeley, construíram um ambiente artificial de tecido mamário simulando, em três dimensões, as propriedades básicas da mama. Então os pesquisadores introduziram células de câncer no ambiente e aguardaram para ver o que aconteceria. O resultado foi uma surpresa para muitos, mas não para Bissell: as células cancerosas haviam se normalizado.31 Elas perderam sua natureza maligna, em parte
por meio de interações com células mamárias saudáveis, dispostas segundo a arquitetura normal do tecido. Outro fator importante, porém, foi a composição química da matriz extracelular, o gel onde as células estão imersas. Essa matriz é um dos principais meios pelos quais as células interagem umas com as outras tanto no desenvolvimento normal quanto no câncer.
É importante ressaltar que Bissell chegou à pesquisa do câncer vinda da biologia do desenvolvimento, portanto, com um bom conhecimento dos tipos de interação celular envolvidos no desenvolvimento normal. Para ela e para outros adeptos da teoria tecidual, a doença deve ser entendida como uma perturbação do desenvolvimento normal, um distúrbio que, em alguns casos, se corrige sozinho. A autocorreção pode acontecer tanto no ambiente das células-tronco quanto em tecidos plenamente diferenciados.
intercelulares normais. Essa perturbação altera o ambiente interno das células, o que resulta na hipometilação e em outras mudanças epigenéticas. Um carcinógeno, desse ponto de vista, age perturbando as interações celulares normais em um tecido. Essa concepção permite, em tese, uma detecção bem mais precoce do câncer que a permitida pela SMT, já que bastaria monitorar a arquitetura dos tecidos. Além disso, o foco dos tratamentos contra o câncer deveria estar mais em ajudar as populações celulares normais a lidar com o problema. Isso é o contrário do que acontece em consequência da radiação e da maioria das formas de quimioterapia.
A teoria tecidual do câncer pode contribuir para lançar alguma luz sobre o mal que aflige os diabos-da-tasmânia. Visto dessa perspectiva, o DFTD representa um notável desafio para a normalização. Antes de desenvolver a transmissibilidade, esse câncer teve de escapar da influência normalizante dos tecidos saudáveis do animal em que se desenvolveu pela primeira vez. Esse é um pré-requisito para a formação de metástases. Os tumores foram então transmitidos no estado metastático. As células cancerosas metastáticas não se apresentam tão organizadas quanto as de um câncer em estado inicial; na verdade, cada uma delas funciona mais como um organismo individual. Assim, as células do DFTD são imunes até à influência umas das outras. São verdadeiros agentes livres com os quais os tecidos normais da face e da boca dos marsupiais afetados precisa lidar em separado.
Evidentemente, quanto menor o número de células tumorais com que o animal infectado tiver de lidar, melhor. No entanto, mesmo em quantidades bastante reduzidas, as células do DFTD representam um problema para a normalização, pois são derivadas de tecidos diferentes do das células hospedeiras. Assim, as células normais têm maior dificuldade em controlá-las. Isso vale para os cânceres metastáticos em geral. Contudo, mesmo as células formadoras de metástases podem ser normalizadas quando as condições são adequadas.