Um novo modelo celular eletromecˆanico foi desenvolvido em de Oliveira et al. (2010) atrav´es do acoplamento de dois modelos existentes: o modelo celular que descreve a eletrofisiologia de c´elulas do ventr´ıculo humano proposto por ten Tuss- cher et al. (2004) e o modelo de gera¸c˜ao de for¸ca ativa de Rice et al. (2008).
Para realizar o acoplamento, alguns ajustes tiveram que ser realizados nos modelos publicados para acoplar eletrofisiologia e a contra¸c˜ao. Em primeiro lugar, o modelo TNNP n˜ao possui uma representa¸c˜ao detalhada da liga¸c˜ao de Ca2+ `a
troponina. O modelo apenas considera uma equa¸c˜ao estacion´aria para representar o armazenamento de troponina e calmodulina no citoplasma.
A abordagem utilizada em (de Oliveira et al., 2010) foi dividir o buffer de c´alcio no citoplasma em dois termos, um termo para a calmodulina e outro para a troponina. Uma aproxima¸c˜ao estacion´aria foi mantida para o termo da calmodu- lina, enquanto que para tratar o buffering de troponina EDOs foram utilizadas da mesma forma como no modelo de Rice et al. Rice et al. (2008).
A dinˆamica de c´alcio no citoplasma ´e descrita pelo seguinte conjunto de equa¸c˜oes:
Catot = Cai+ Cabuf + T ropApparent (2.19)
Cabuf = Calmodc· Cai Kbufcalmod+ Cai (2.20) dCatot dt = (Ileak − Iup) Vsr Vc + Ixf er − Cm
(IbCa+ IpCa− 2IN aCa)
2VcF
(2.21)
onde Catot ´e o c´alcio total no citoplasma, Cai ´e o c´alcio livre no citoplasma, Cabuf
´
e o c´alcio calmodulina (calmodulin buffered calcium) e T ropApparent ´e o c´alcio aparente ligado `a troponina, conforme descrito pelo modelo de Rice et al. Rice et al. (2008). As outras equa¸c˜oes do modelo n˜ao foram modificadas no modelo acoplado. Para uma defini¸c˜ao detalhada dos termos e uma descri¸c˜ao das equa¸c˜oes consultar os trabalhos de Rice et al. (2008), de Oliveira et al. (2010) e ten Tusscher et al. (2004).
As principais vari´aveis do modelo de Oliveira et al. de interesse nesse trabalho s˜ao o potencial transmembrˆanico, a concentra¸c˜ao intracelular de c´alcio Cai e a
for¸ca ativa. A Figura 2.15 apresenta a for¸ca ativa normalizada e a concentra¸c˜ao intracelular de c´alcio do modelo celular acoplado desenvolvido por de Oliveira et al. (2010). 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Tempo (ms) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Cai (µ M) (a) 0 200 400 600 800 1000 Tempo (ms) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Forc ¸a normalizada (b)
Figura 2.15: Modelo celular eletromecˆanico acoplado: (a) concentra¸c˜ao de c´alcio intracelular e (b) for¸ca ativa normalizada do modelo acoplado.
O potencial transmembrˆanico v e a for¸ca ativa do modelo celular eletromecˆa- nico acoplado s˜ao exibidos juntos em um mesmo gr´afico na Figura 2.16, de forma a evidenciar a rela¸c˜ao temporal entre a ativa¸c˜ao el´etrica e a ativa¸c˜ao mecˆanica nos mi´ocitos card´ıacos. O gr´afico deixa claro que a contra¸c˜ao (devido `a gera¸c˜ao da for¸ca ativa) tem o seu in´ıcio aproximadamente 30 ms ap´os a ativa¸c˜ao el´etrica (despolariza¸c˜ao) da c´elula card´ıaca.
O modelo celular TNNP foi desenvolvido para descrever a eletrofisiologia de c´elulas ventriculares de humanos, enquanto por outro lado o modelo de Rice et al. ´e um modelo de miofilamentos gen´erico cujos parˆametros foram originalmente configurados para representar dados de contra¸c˜ao de ratos e coelhos. Para se ter um modelo celular eletromecˆanico capaz de representar dados de humanos alguns parˆametros tiveram que ser ajustados. Nesse trabalho limita-se a discuss˜ao e ape- nas os parˆametros utilizados nos ajustes e os valores obtidos s˜ao reportados. Mais detalhes sobre o procedimento de ajuste dos parˆametros, protocolos e dados expe-
0 100 200 300 400 500 600 Tempo (ms) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Forc ¸a ati va e potencial normalizados Potencial Forc¸a ativa
Figura 2.16: Modelo celular eletromecˆanico acoplado: potencial transmembrˆanico e for¸ca ativa.
rimentais utilizados podem ser encontrados em Rocha et al. (2013) e de Oliveira et al. (2010).
Os seguintes parˆametros foram utilizados no ajuste:
{Calmodc, knp, kpn, f app, gapp, hf, hb, gxb},
onde Calmodc ´e a concentra¸c˜ao de calmodulina no citoplasma. Os outros parˆa-
metros s˜ao taxas de transi¸c˜ao do modelo de Rice et al. (2008). Os valores obtidos no ajuste (de Oliveira et al., 2010) e usados neste trabalho s˜ao apresentados na Tabela 2.1.
Tabela 2.1: Valores dos parˆametros obtidos no ajuste. Parˆametro Unidade Valor
Calmodc mM 0.13 knp ms−1 0.61 kpn ms−1 0.016 f app ms−1 4.8 gapp ms−1 0.093 hf ms−1 0.010 hb ms−1 0.034 gxb ms−1 0.030
Cap´ıtulo
3
Propaga¸c˜ao el´etrica no tecido card´ıaco
Este cap´ıtulo apresenta, inicialmente, como os mi´ocitos card´ıacos est˜ao co- nectados entre si e possibilitam a propaga¸c˜ao de uma onda el´etrica no tecido. Em seguida, os modelos matem´aticos baseados em equa¸c˜oes diferenciais que descrevem a atividade el´etrica card´ıaca a n´ıvel do tecido s˜ao apresentados.
3.1 Introdu¸c˜ao
As c´elulas que comp˜oem o tecido card´ıaco possuem um formato aproximada- mente cil´ındrico, com 100µm de altura e 15µm de diˆametro, e s˜ao revestidas pela membrana celular. A Figura 3.1 ilustra a estrutura do tecido card´ıaco e mostra que as c´elulas s˜ao acopladas umas as outras, extremidade a extremidade, atra- v´es dos discos intercalares formando blocos irregulares contendo pequenos espa¸cos extracelulares (Keener e Sneyd, 1998).
Miócito
Núcleos Discos intercalares
Espaço extracelular e tecido conectivo
Figura 3.1: Estrutura do tecido card´ıaco. Adaptado de Guyton e Hall (1996).
que s˜ao pequenos canais prot´eicos n˜ao seletivos formados pela jun¸c˜ao de conexinas, como na Figura 3.2. Elas possuem um formato cil´ındrico com diˆametro de 2 nm e comprimento de aproximadamente 2− 12 nm. S˜ao as jun¸c˜oes gap que permitem a comunica¸c˜ao intercelular e a propaga¸c˜ao do potencial de a¸c˜ao.
Conexon
Conexina Junção Gap
Figura 3.2: Jun¸c˜ao Gap.
As jun¸c˜oes gap s˜ao encontradas em v´arias partes do sarcolema, mas a maioria fica localizada nas extremidades das c´elulas, nos chamados discos intercalares. Elas ficam acopladas longitudinalmente nas c´elulas, assim como tranversalmente na la- teral da membrana. A distribui¸c˜ao de jun¸c˜oes gap no sarcolema depende do tipo de tecido. No tecido ventricular as jun¸c˜oes gap longitudinais s˜ao mais abundantes do que as tranversais, o que resulta, macroscopicamente, em um acoplamento el´etrico anisotr´opico.
Essa organiza¸c˜ao garante que a gera¸c˜ao do potencial de a¸c˜ao em uma parte da membrana celular resulte na despolariza¸c˜ao de regi˜oes vizinhas. Essa despolariza- ¸c˜ao resulta na abertura de canais iˆonicos de N a+ sens´ıveis ao potencial transmem- brˆanico, que permite o fluxo de ´ıons entre pares de c´elulas e resulta na propaga¸c˜ao do potencial de a¸c˜ao.