Esta tese ´e composta por um total de nove cap´ıtulos que abrangem os as- pectos multidisciplinares, matem´aticos e computacionais considerados no trabalho. O Cap´ıtulo 2 apresenta os conceitos de eletrofisiologia e mecˆanica e, a partir dos quais, descrevem-se os modelos matem´aticos para mi´ocitos card´ıacos isolados. O Cap´ıtulo 3 apresenta alguns modelos matem´aticos que descrevem a propaga¸c˜ao el´etrica no tecido card´ıaco, assim como algumas propriedades da microestrutura do tecido e a condutividade do mesmo. No Cap´ıtulo 4 a teoria da mecˆanica do cont´ınuo, as equa¸c˜oes governantes da atividade mecˆanica do cora¸c˜ao e as equa¸c˜oes constitutivas para representar o comportamento passivo do tecido card´ıaco s˜ao apresentadas. Tendo em vista os modelos matem´aticos apresentados, o Cap´ıtulo 5 discute os m´etodos num´ericos utilizados para realizar as simula¸c˜oes computacio- nais do modelo eletromecˆanico acoplado. O Cap´ıtulo 6 apresenta algumas quest˜oes relacionadas ao acoplamento entre os modelos da atividade el´etrica e mecˆanica do tecido card´ıaco.
Em seguida, apresentam-se os resultados desse trabalho atrav´es de uma s´erie de experimentos computacionais. No Cap´ıtulo 7 discute-se detalhes da imple- menta¸c˜ao computacional do simulador eletromecˆanico card´ıaco, e ainda apresenta diversos exemplos num´ericos com o objetivo de validar a implementa¸c˜ao e elucidar alguns aspectos do comportamento do tecido card´ıaco. Este cap´ıtulo tamb´em apre-
senta uma das contribui¸c˜oes desse trabalho que ´e o uso do poder computacional das GPUs para acelerar de forma significativa as simula¸c˜oes da eletrofisiologia card´ıaca. No Cap´ıtulo 8 apresenta-se a principal contribui¸c˜ao desse trabalho que ´e o estudo dos efeitos da deforma¸c˜ao do tecido card´ıaco em propriedades eletrofisiol´ogicas, como ocorre na repolariza¸c˜ao, na dura¸c˜ao do potencial de a¸c˜ao, assim como em eletrogramas obtidos a partir de simula¸c˜oes. Esse estudo foi realizado considerando tanto o tecido card´ıaco em condi¸c˜ao normal, quanto em uma situa¸c˜ao patol´ogica de hipertrofia e insuficiˆencia card´ıaca. Por fim, o Cap´ıtulo 9 apresenta as conclus˜oes desse trabalho, assim como algumas limita¸c˜oes e sugest˜oes para trabalhos futuros.
Cap´ıtulo
2
Eletrofisiologia e contra¸c˜ao em c´elulas
card´ıacas
O objetivo deste cap´ıtulo ´e introduzir de forma mais detalhada os conceitos fundamentais de eletrofisiologia e contra¸c˜ao de c´elulas card´ıacas. Em seguida, descrevem-se diversos modelos matem´aticos utilizados para realizar simula¸c˜oes computacionais da eletrofisiologia e contra¸c˜ao de mi´ocitos card´ıacos. Os mode- los discutidos nesse cap´ıtulo descrevem a atividade de c´elulas isoladas e ser˜ao, posteriormente, acoplados a modelos para descrever a atividade eletromecˆanica a n´ıvel do tecido e ´org˜ao.
2.1 Eletrofisiologia celular
2.1.1 Membrana celular
As c´elulas s˜ao envoltas por uma membrana celular que serve como uma barreira separando o meio intracelular do meio extracelular. Esta membrana ´e constitu´ıda de uma bicamada fosfolip´ıdica, na qual cada lip´ıdio cont´em duas caudas hidrof´obicas ligadas a uma cabe¸ca hidrof´ılica. Em um meio aquoso as caudas est˜ao alinhadas para dentro, repelidas pela ´agua, enquanto a cabe¸ca se encontra na superf´ıcie da bicamada, formando uma barreira para mol´eculas eletricamente carregadas.
nais iˆonicos, que s˜ao respons´aveis pelo mecanismo de transferˆencia de determinados tipos de ´ıons para dentro e para fora da c´elula. A Figura 2.1 ilustra a membrana celular e um exemplo de canal iˆonico qualquer. Tanto o meio intracelular quanto o meio extracelular s˜ao constitu´ıdos de uma solu¸c˜ao aquosa de sais, composta prin- cipalmente de N aCl e KCl, que se dissociam em ´ıons de s´odio (N a+), pot´assio
(K+) e cloro (Cl−).
A membrana celular impede o fluxo destes ´ıons para dentro e para fora da c´elula, mantendo assim uma diferen¸ca de concentra¸c˜ao de ´ıons. Esta diferen¸ca de concentra¸c˜ao gera uma diferen¸ca de potencial atrav´es da membrana celular.
Meio extracelular
Meio intracelular
Membrana
Figura 2.1: Ilustra¸c˜ao da membrana celular, meios intracelular e extracelular, e uma representa¸c˜ao esquem´atica de um canal iˆonico e de um fluxo de ´ıons atrav´es do mesmo.
2.1.2 Difus˜ao e a Lei de Fick
A diferen¸ca de concentra¸c˜ao de ´ıons entre o meio intracelular e extracelular gera um gradiente de concentra¸c˜ao para cada tipo de ´ıon atrav´es da membrana celular. Esse gradiente de concentra¸c˜ao induz a movimenta¸c˜ao de part´ıculas de uma regi˜ao com alta concentra¸c˜ao para uma regi˜ao com baixa concentra¸c˜ao, isto ´
e, o fluxo tem sentido oposto ao do gradiente de concentra¸c˜ao. Esse fenˆomeno ´
seguinte equa¸c˜ao diferencial:
JF =−D∇C, (2.1)
onde ∇C ´e o gradiente de concentra¸c˜ao de um determinado ´ıon C, D ´e o seu coeficiente de difus˜ao e JF o fluxo de ´ıons.
2.1.3 Potencial de Nernst
O fluxo de ´ıons atrav´es da membrana celular gera uma diferen¸ca de potencial el´etrico. Para descrever esse fenˆomeno, suponha que uma membrana celular separe o meio intracelular do extracelular com diferentes concentra¸c˜oes de um determinado ´ıon S1. Considere ainda que a solu¸c˜ao esteja eletricamente neutra, ou seja, est´a
balanceada por um outro ´ıon de sinal contr´ario ao de S1, que ser´a denotado por
S2.
Se a membrana ´e perme´avel a somente um dos ´ıons, por exemplo, aos ´ıons S1, de acordo com a lei de Fick, devido `a diferen¸ca de concentra¸c˜ao haver´a um
fluxo desses ´ıons de um lado para o outro. Desta forma, como a membrana s´o ´
e perme´avel aos ´ıons S1, os ´ıons S2 n˜ao ir˜ao se difundir pela membrana. Assim,
a difus˜ao de S1 cria um desbalan¸co de cargas entre os meios. Essa diferen¸ca de
cargas entre os meios gera um campo el´etrico com sentido oposto ao da difus˜ao devido a diferen¸ca de concentra¸c˜ao.
Sendo assim, a for¸ca exercida pelo campo el´etrico direciona os ´ıons na dire¸c˜ao contr´aria `a da difus˜ao. O equil´ıbrio acontece quando o fluxo de ´ıons devido a diferen¸ca de concentra¸c˜ao ´e igual em magnitude e oposto em sinal ao fluxo devido `
a diferen¸ca de potencial.
Sejam JF e JP o fluxo devido `a difus˜ao e o fluxo devido `a a¸c˜ao das for¸cas
el´etricas, respectivamente. O equil´ıbrio ´e obtido quando o fluxo total J for igual a zero, isto ´e:
O fluxo de ´ıons devido `as for¸cas el´etricas ´e dada pela equa¸c˜ao de Planck:
JP =−m
z
|z|C∇v, (2.3)
onde m ´e a mobilidade do ´ıon no l´ıquido, z e |z| representam a carga e a valˆencia do ´ıon, respectivamente, de tal forma que z/|z| ´e o sinal da for¸ca no ´ıon, C a concentra¸c˜ao do ´ıon e v o potencial el´etrico.
A rela¸c˜ao entre a mobilidade m do ´ıon e o coeficiente de difus˜ao D foi deter- minada por Albert Einstein e ´e dada por:
m = D|z|F RT ,
onde F ´e a constante de Faraday, R ´e a constante ideal dos gases e T a temperatura absoluta. Utilizando as equa¸c˜oes anteriores pode-se escrever o fluxo total como
J = JF + JP =−D∇C − D zF RTC∇v = −D ∇C + zF RTC∇v
Em equil´ıbrio, quando o fluxo total ´e nulo, pode-se mostrar (Keener e Sneyd, 1998) que o potencial el´etrico ´e dado por:
Veq = RT zF log Ce Ci , (2.4)
onde Cee Ci s˜ao as concentra¸c˜oes extracelular e intracelular do ´ıon. Este potencial
´
e chamado de potencial de equil´ıbrio de Nernst.