Um trabalho pioneiro na descri¸c˜ao matem´atica do processo de gera¸c˜ao de for¸ca ativa em mi´ocitos foi desenvolvido por Huxley (1957). Para representar a dinˆamica dos filamentos finos e grossos, o modelo de Huxley utiliza apenas dois es- tados. Um estado para representar os filamentos ligados e outro para os filamentos desligados. As taxas de transi¸c˜ao entre os estados s˜ao fun¸c˜oes da posi¸c˜ao relativa
Miosina TnC Actina SERCA Fosfolamban Ca++ Ca++ Ca++ RS RyR Túbulo-T Canal de cálcio tipo-L
Figura 2.12: Dinˆamica do c´alcio e acoplamento excita¸c˜ao-contra¸c˜ao. A figura ilustra a entrada de c´alcio pelos canais de c´alcio do tipo-L, seguida do CICR pelo RS, liga¸c˜ao do c´alcio `a troponinca-C, forma¸c˜ao de pontes cruzadas e contra¸c˜ao celular. Adaptado de Klabunde (2011).
dos s´ıtios de liga¸c˜ao de actina e da posi¸c˜ao de equil´ıbrio da ponte cruzada mais pr´oxima. Nesse modelo, a for¸ca ativa que ´e gerada quando uma ponte cruzada ´e formada, ´e considerada uma fun¸c˜ao linear do deslocamento da cabe¸ca de miosina com rela¸c˜ao a posi¸c˜ao de equil´ıbrio.
Algumas observa¸c˜oes experimentais podem ser reproduzidas com esse mo- delo, como por exemplo a rela¸c˜ao entre for¸ca ativa e velocidade de encurtamento do sarcˆomero. Nessa rela¸c˜ao, o aumento da velocidade de encurtamento resulta em uma diminui¸c˜ao da for¸ca ativa gerada devida `a redu¸c˜ao da fra¸c˜ao de XBs formadas e redu¸c˜ao do deslocamento m´edio das XBs formadas.
Entretanto, o modelo de Huxley n˜ao reproduz alguns comportamentos tais como a ativa¸c˜ao dos filamentos controlada pela concentra¸c˜ao de Ca2+ e o consumo
de ATP. Como o modelo possui apenas dois estados, n˜ao ´e poss´ıvel diferenciar uma transi¸c˜ao de ligado para desligado que consome energia, de uma que n˜ao consome. Sendo assim, o modelo fornece um grande consumo de ATP de forma n˜ao real´ıstica. Modelos mais recentes como o modelo de Razumova et al. (1999) utilizam 3 estados e possuem uma melhor representa¸c˜ao do consumo de ATP entre outros fenˆomenos. O modelo eletromecˆanico que descreve a gera¸c˜ao de for¸ca ativa em mi´ocitos utilizado neste trabalho acopla um modelo de eletrofisiologia ao modelo de miofila- mentos de Rice et al. (2008), que ´e descrito de forma sucinta a seguir. Uma revis˜ao
completa dos modelos de gera¸c˜ao de for¸ca ativa pode ser encontrada em Trayanova e Rice (2011).
2.8.1 Modelo de Rice et. al.
Em Rice et al. (2008) um modelo para descrever a contra¸c˜ao e a gera¸c˜ao de for¸ca ativa em mi´ocitos card´ıacos usando EDOs foi desenvolvido. Sua proposta ´e reproduzir uma s´erie de rela¸c˜oes e protocolos experimentais, tais como as rela¸c˜oes for¸ca ativa-c´alcio (F-Ca), for¸ca ativa-comprimento do sarcˆomero (F-SL), compri- mento do sarcˆomero-c´alcio (SL-Ca), entre outras.
As principais caracter´ısticas do modelo incluem a descri¸c˜ao detalhada da geometria do sarcˆomero e da sobreposi¸c˜ao dos filamentos, a dinˆamica de ativa¸c˜ao baseada no c´alcio, o ciclo das pontes cruzadas e o c´alculo da for¸ca ativa. A seguir uma descri¸c˜ao sucinta desses mecanismos ´e apresentada.
A inclus˜ao de informa¸c˜oes sobre os comprimentos dos filamentos finos e gros- sos, assim como a sobreposi¸c˜ao simples destes, ´e importante para descrever a re- la¸c˜ao entre a for¸ca gerada e comprimento do sarcˆomero. Sabe-se que a for¸ca de contra¸c˜ao e o comprimento da fibra muscular em repouso possuem uma correla¸c˜ao positiva. Isto ´e, quanto maior o SL em repouso, maior ser´a a for¸ca gerada. A Figura 2.13 ilustra a rela¸c˜ao entre os filamentos finos e grossos do sarcˆomero em diferentes configura¸c˜oes.
Uma das explica¸c˜oes para esta correla¸c˜ao positiva ´e o n´umero de pontos de contato entre os miofilamentos de actina e miosina. Quando o sarcˆomero est´a pouco estirado (SL≤ 1.9 µm ), as extremidades centrais de ambos discos Z sobrep˜oem-se no centro (double overlap), de forma que o filamento de actina de uma extremidade se interponha entre o filamento de actina e miosina adjacentes, interferindo na intera¸c˜ao actina-miosina. A medida que o sarcˆomero ´e estirado at´e 2 µm essa interferˆencia ´e reduzida e ocorre um aumento no n´umero de XB dispon´ıveis. A intera¸c˜ao m´axima, correspondente `a m´axima for¸ca ativa gerada, ocorre para 2 ≤ SL≤ 2.3 µm. Acima de 2.4µm, o n´umero de s´ıtios de intera¸c˜ao reduz.
Figura 2.13: Geometria do sarcˆomero, comprimento dos filamentos finos e grossos e regi˜ao de sobreposi¸c˜ao dos filamentos em diferentes configura¸c˜oes.
A presen¸ca de XBs fortemente ligadas aumenta a afinidade de unidades regu- lat´orias vizinhas ao c´alcio. No modelo, isso ´e tratado considerando uma popula¸c˜ao de unidades regulat´orias de troponina de alta afinidade e uma de baixa afinidade. As vari´aveis CaT ropH e CaT ropL s˜ao fra¸c˜oes dessas unidades que cont´em c´alcio
ligado a elas e sua dinˆamica ´e governada por EDOs.
O diagrama de estados (cadeia de Markov) do modelo de Rice et. al. ´e apresentado na Figura 2.14, a qual mostra os 4 estados do modelo. O estado NXB
representa um estado n˜ao-permissivo, que previne a forma¸c˜ao das pontes-cruzadas, enquanto o estado PXB representa uma conforma¸c˜ao permissiva das prote´ınas e a
miosina mais pr´oxima ´e assumida no estado fracamente acoplado. XBP reR ´e o
estado fortemente ligado, antes da rota¸c˜ao da cabe¸ca da miosina, e XBP ostR ´e o
estado fortemente ligado, com a cabe¸ca da miosina rotacionada causando distor¸c˜ao e gera¸c˜ao de for¸ca. O restante da figura mostra que as taxas de transi¸c˜ao dos estados depende da liga¸c˜ao do c´alcio `a troponina.
Detalhes sobre o c´alculo da for¸ca ativa, assim como mais detalhes sobre a deriva¸c˜ao detalhada do modelo e suas equa¸c˜oes pode ser encontrada na publica¸c˜ao original Rice et al. (2008).
Figura 2.14: Diagrama de estados do modelo de Rice et al. Rice et al. (2008).
2.8.2 Modelo simplificado de Nash-Panfilov
Um modelo qualitativo da gera¸c˜ao da tens˜ao ativa em mi´ocitos card´ıacos foi introduzida em Nash e Panfilov (2004) e consiste basicamente na introdu¸c˜ao de mais uma EDO ao modelo celular. Esta EDO depende do potencial transmembrˆa- nico v e descreve quando a tens˜ao ativa ´e gerada de forma simples atrav´es de uma fun¸c˜ao de ativa¸c˜ao que depende apenas de v. Sua equa¸c˜ao ´e dada por:
∂Ta
∂t = (v)(kTav− Ta), (2.17)
onde kTa controla a amplitude da tens˜ao ativa e a fun¸c˜ao de ativa¸c˜ao (v) ´e dada por (v) = 0, para v < 0.05, 100, para v ≥ 0.05. (2.18)
Varia¸c˜oes dessa equa¸c˜ao foram propostas por Goektepe e Kuhl (2010) e Eriks- son et al. (2013) com o objetivo de tornar a fun¸c˜ao de transi¸c˜ao (v) mais suave.