2.10 EXTENSÕES DE MODELO DE COX
2.10.1 MODELO DE REGRESSÃO DE COX COM COVARIÁVEIS DEPENDENTES NO
Neste capítulo veremos como incluir covariáveis que mudam ao longo do tempo, situação relativamente comum em estudos de sobrevivência. Durante o período de acompanhamento de uma coorte, algumas variáveis dos indivíduos não mudam ao longo do tempo, por exemplo o gênero e a raça. Outras, como idade, tratamento, residências, hábitos podem mudar, sendo necessário adaptar os modelos a tal situação. Assim sendo, uma forma de resolver este problema consiste em fazer a modelação de covariáveis dependentes no tempo utilizando a abordagem de processo de contagem, ainda que a construção da base de dados exija cuidado (COLOSIMO & GIOLO, 2005).
O fenómeno em estudo deve ser registado de forma mais próxima possível da realidade, com o acompanhamento da coorte e registro de todas as ocorrências sofridas pelos indivíduos durante o período de observação. O modelo de Cox que incorpora covariáveis dependentes no tempo é denominado de Modelo de Regressão de Cox com Covariáveis Dependentes no Tempo. Este modelo tem as mesmas premissas do modelo de Cox e tem a forma genérica dada por:
ℎ(𝑡; 𝑍) = ℎ0(𝑡)𝑒𝑥𝑝(𝑍(𝑡)𝛽), (2.71)
Estudo de Sobrevivência das Doentes com Cancro do Colo de Útero 2016
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Definido desta forma, a equação anterior deixa de verificar o pressuposto de riscos proporcionais, pois os valores dos vetores de covariáveis 𝑍1 e 𝑍2 dependem do tempo t e a razão das funções de risco no tempo t para dois indivíduos diferentes fica sendo:
ℎ(𝑡; 𝑍1) ℎ(𝑡; 𝑍2)
= 𝑒𝑥𝑝 (𝛽(𝑍1(𝑡) − 𝑍2(𝑡))) (2.72)
que é dependente no tempo. A interpretação dos coeficientes 𝛽 do modelo deve considerar o tempo𝑡. Cada coeficiente 𝛽𝑙, para 𝑙 = 1, . . . , 𝑝, pode ser interpretado como o logaritmo da razão de riscos cujo o valor da 𝑙 − é𝑠𝑖𝑚𝑎 covariável no tempo t difere de uma unidade, quando os valores das outras covariáveis são mantidos fixos neste tempo (COLOSIMO & GIOLO, 2005). As estimativas dos parâmetros do modelo de regressão Cox com covariáveis dependentes no tempo, pode ser obtido estendendo-se o logaritmo da função verossimilhança parcial para:
L(β) = ∏ exp (βZj(tj)) ∑l∈Rjexp (βZl(tj)) r
j=1
(2.73)
A expressão acima apresentada é uma extensão do estimador da máxima verossimilhança parcial apresentada anteriormente. Este estimador tem propriedades assintóticas dos estimadores da máxima verossimilhança parcial, para que se possa construir intervalo de confiança e testar hipóteses sobre os coeficientes do modelo, foram obtidos por Andersen e Gill em 1982. Eles apresentaram provas bastantes gerais das propriedades para o modelo de Cox incluindo covariáveis dependentes no tempo, também conseguirem provar que esses estimadores são consistentes e assintoticamente normais sob certas condições e regularidade. Desta forma, pode-se usar as conhecidas estatísticas de Wald e da razão de verossimilhanças para a realização de inferências sobre os parâmetros do modelo de regressão de Cox com covariáveis dependentes do tempo (COLOSIMO & GIOLO, 2005).
Para finalizar o nosso estudo de modelo de Cox com covariáveis dependentes no tempo, vamos citar um exemplo bastante analisado na literatura é o do programa de transplante de coração de Stanford (Crowley, Hu, 1977). Neste estudo, os pacientes eram aceites no programa quando se tornavam candidatos a um transplante de coração. Quando surgia um doador, os médicos
escolhiam, de acordo com alguns critérios, o candidato que iria receber o coração. Alguns pacientes morreram sem receber o transplante. A forma de locação estava fortemente viciada na direção daqueles pacientes com maior tempo de sobrevivência, pois somente estes pacientes viveram suficiente para receber o coração. O uso de uma covariável, assumindo o valor zero para aqueles esperando o transplante e um para aqueles com coração novo, serve para minimizar este problema. Esta covariável muda de valor assim que o transplante é realizado e é, portanto, dependente do tempo (Maria Sá Carvalho, Andreozzi, Codeço, Barbosa, & Shimakura, 2005).
2.10.2 MODELO DE COX ESTRATIFICADO
Nesta secção, devemos salientar que se o pressuposto de riscos proporcionais for violado, não devemos usar o modelo de Cox na sua forma original. Nesses casos, caso o problema esteja numa variável qualitativa, uma solução para o problema consiste na estratificação da covariável de modo que o pressuposto de riscos proporcionais seja válido em cada estrato. Por exemplo, os riscos podem não ser proporcionais entre homens e mulheres, mas o tal pressuposto pode ser verificado no estrato formado somente por homens e naquele formando somente por mulheres (COLOSIMO & GIOLO, 2005).
A análise estratificada consiste em dividir os dados da sobrevivência em𝑚 estratos, de acordo com uma indicação da violação do pressuposto. Devemos salientar que a variável que estratifica o risco basal não poderá ter o seu efeito estimado.
Numa situação genérica em que existem 𝑠 estratos, o modelo estratificado para estrato𝑗 é definido por:
hj(t) = h0j(t)exp(Zβ), j = 1, . . . , s. (2.74)
A estratificação não cria nenhuma complicação na estimação do vetor de parâmetros 𝛽. Uma função de verossimilhança parcial, como apresentada na equação (2.64) é construída para cada estrato e a estimação do vetor 𝛽 é baseada na soma dos logaritmos das funções de verossimilhança parciais, isto é, em:
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l(β) = [l1(β)+. . . +ls(β)] (2.75)
com 𝑙𝑗(𝛽) = log (𝐿𝑗(𝛽)) obtida usando-se somente os dados nos indivíduos do j-ésimo estrato
(Kalbfleisch & Prentice, 1980). As derivadas para a equação acima apresentada são encontradas por meio da soma das derivadas obtidas para cada estrato e então, 𝑙(𝛽) é maximizada com respeito a 𝛽, de modo análogo, apresentada na seção 2.9.2. As propriedades assintóticas dos estimadores são obtidas a partir dos estimadores do modelo não estratificado (Maria Sá Carvalho et al., 2005)
Note-se que o modelo de Cox estratificado, assume que as covariáveis atuam de modo similar na função de risco de base de cada estrato, ou seja, assume-se que os coeficientes de regressão são os mesmos em todos os estratos, embora o risco da base varie (COLOSIMO & GIOLO, 2005).
Devemos salientar, que o modelo de Cox estratificado deve ser usado somente em caso realmente necessário, ou seja, na presença de violação do pressuposto de riscos proporcionais. O uso desnecessário de estratificação acarreta em uma perda de eficiência das estimativas obtidas (Maria Sá Carvalho et al., 2005).
Deve-se realçar que a violação do pressuposto de riscos proporcionais no modelo de regressão de Cox, muitas vezes deve-se ao facto de introduzir o efeito das covariáveis de forma linear (ou log-linear) quando na verdade a covariável tem um efeito não linear. Por esse motivo, sempre que é violado o pressuposto de riscos proporcionais, deve-se verificar primeiramente se a covariável que levou a rejeição do pressuposto de riscos proporcionais tem efeito não linear. A função no software R que permite verificar se uma variável quantitativa tem um efeito não linear é o pspline. Em caso de uma variável qualitativa ou categórica quando é violado o pressuposto de riscos proporcionais podemos estratificar essa variável de modo que esse pressuposto seja válido para cada estrato.