Uma diversidade de modelos animais se encontra disponível para o estudo das crises epilépticas e da epilepsia. Tais modelos têm desempenhado um papel fundamental no avanço da compreensão tanto dos mecanismos básicos que subsidiam o fenômeno da epileptogênese, quanto das próprias mudanças comportamentais e fisiológicas que estão associadas à desordem epiléptica nos seres humanos. Estas contribuições se somam à, já consolidada, utilização destes mesmos modelos como principal instrumento na investigação de novas drogas antiepilépticas (SARKISIAN, 2001).
Além disso, mesmo com todo o refinamento gerado pelo aprimoramento dos métodos complementares de diagnóstico invasivos e não-invasivos no campo da biomedicina, o uso de pacientes humanos com epilepsia, com o propósito de se identificar mecanismos básicos do fenômeno, representa um entrave no processo elucidativo da fisiopatologia da desordem. Notadamente questões éticas, problemas com a reprodutibilidade dos resultados, efeitos sobrepostos de medicações intercorrentes e a dificuldade de se aplicar as intervenções experimentais necessárias para a dissecação dos vários processos celulares e sinápticos que contribuem para a atividade epileptiforme respondem como as principais dificuldades de se implantar, em maior escala, estudos de epileptologia em seres humanos (JEFFERYS, 2003).
Por isso, os estudos realizados em humanos geralmente se concentram na análise eletrofisiológica (principalmente nos registros de fatias cerebrais in vitro) e na neuropatologia, incluindo imunocitoquímica e técnicas de biologia molecular, de espécimes obtidos de pacientes submetidos à terapia cirúrgica para o manejo da epilepsia medicamentosamente intratável. Os resultados têm provado que este tipo de abordagem é útil, contudo algumas complicações (baixa disponibilidade de espécimes, material exibindo altíssima variabilidade, pacientes apresentando histórico médico extremamente complexo) indicam que seria precoce estabelecer esses estudos em humanos como foco da pesquisa básica em epileptogênese.
Ainda que a atividade epileptiforme possa ser avaliada in vivo em humanos por vídeo-EEG, eletrocorticografia, estereo-EEG ou por registros extracelulares unitários ou de campo elétrico; os aspectos eletrofisiológicos e moleculares, determinantes da expressão de hiperexcitabilidade por uma região cerebral e que estariam envolvidos na gênese da atividade bioelétrica anormal, só podem ser apropriadamente abordados em
estudos ex-vivo, ou seja, fora do cérebro. Dessa forma, o trabalho em animais de experimentação forneceria, idealmente, os fundamentos para a pesquisa básica da epilepsia, testados e corroborados pela análise em material humano quando possível (JEFFERYS, 2003).
No campo das epilepsias experimentais, é imprescindível que o pesquisador opte por um modelo de estudo. Como revisado por LOSCHER (1997), há mais de 100 modelos de crises epilépticas disponíveis para a pesquisa em epilepsia; portanto, a eleição de um modelo deve ser pautada em alguns pontos centrais, tais como o tipo de crise epiléptica ou de distúrbio epiléptico que se deseja reproduzir, e se o modelo seria capaz de responder os questionamentos levantados pelo pesquisador. Exemplificando, se a linha de pesquisa objetiva elucidar mecanismos sinápticos envolvidos na propagação e término das crises, pode-se optar pelos chamados modelos agudos; no entanto, caso a pesquisa pretenda caracterizar mecanismos de uma determinada desordem epiléptica, somente um modelo que mimetize esta mesma desordem é que deveria ser utilizado. Cada modelo existente apresenta um histórico específico, sendo que diversas exigências tiveram que ser atendidas para que o mesmo pudesse ser validado. Alguns destes critérios acabaram por se tornar denominadores comuns à maioria dos modelos animais, sendo considerados itens quase que obrigatórios na avaliação dos mesmos, tais como a necessidade do modelo ser facilmente e eficientemente reproduzido e de atender às questões experimentais mantendo a premissa de minimizar dor, desconforto ou angústia, prezando pelo bem-estar do animal de laboratório. Em outras palavras, ao se selecionar um modelo previamente estabelecido, há a certeza de que o mesmo atende a diversos aspectos incluindo os bioéticos; e quando a pesquisa tem como finalidade o desenvolvimento de um novo modelo, tenha certeza de que o mesmo somente será validado caso atenda aos critérios de avaliação, incluindo os supracitados.
A questão da diversidade, em relação aos modelos, envolve desde a extraordinária gama de espécies utilizadas (da drosófila aos primatas não-humanos), passa pela pletora de modos possíveis de eliciar agudamente crises epilépticas, pelo estabelecimento de modelos crônicos de epilepsia e pela seleção de modelos que mimetizam categoricamente determinadas síndromes epilépticas. Em função desta variabilidade, comumente os modelos se encontram divididos em categorias de acordo com algumas similaridades. Um dos esquemas mais interessantes propõe a caracterização de modelos animais in vitro e in vivo. Os modelos animais in vitro
geralmente envolvem a indução aguda de uma atividade epileptiforme em um tecido cerebral, que é isolado de um espécime previamente saudável e mantido viável em montagens experimentais. Esta atividade epileptiforme pode ser induzida pela exposição do tecido em questão a substâncias ditas convulsivantes, ou manipulando-se condições metabólicas e/ou eletrolíticas, as quais o tecido é submetido. Tal modelo apresenta um congênere in vivo, onde se empregando também drogas convulsivantes, por uso sistêmico ou através da liberação local (injeções intra-cerebrais), ou ainda pela aplicação de estímulos elétricos através de eletrodos, pode-se induzir agudamente crises epilépticas, sem que necessariamente o animal se torne um indivíduo com epilepsia. Portanto, modelos animais in vitro funcionam como ferramentas de investigação de crises epilépticas. Tais modelos estão entre os mais utilizados no campo da epileptologia, sendo também aplicáveis no estudo de espécimes oriundos de modelos crônicos de epilepsia, a serem citados neste mesmo capítulo. Como já mencionado, as crises epilépticas podem ser analisadas in vivo através dos chamados modelos agudos que reproduzem crises tônico-clônicas generalizadas (mais comumente empregados no teste de drogas antiepilépticas), crises generalizadas de ausência e crises parciais simples, dentre alguns dos subtipos existentes.
O modelo in vivo, além da forma aguda, também pode ser de caráter crônico, mimetizando dessa forma o que seria uma desordem verdadeiramente epiléptica. Os modelos crônicos podem reproduzir distúrbios epilépticos caracterizados por crises parciais simples e são valiosos instrumentos para o estudo das epilepsias idiopáticas. É no campo das epilepsias idiopáticas que os modelos animais têm expressivamente gerado grandes avanços, principalmente devido aos modelos genéticos. Tais modelos simulam crises generalizadas tônico-clônicas através de mutações espontâneas ou induzidas em camundongos, crises generalizadas de ausência e, mais recentemente, até mesmo crises parciais complexas. Há um particular interesse no estudo dos modelos crônicos de crises parciais complexas, pois eles englobam os modelos de ELT, categoria que pode guardar as principais respostas ainda não reveladas sobre as epilepsias.
À semelhança do que acontece com as classificações das crises e desordens epilépticas, diversas outras classificações para os modelos animais de epilepsia são também utilizadas. Por exemplo, uma classificação faz menção ao mecanismo específico utilizado para a indução das crises, que pode ser farmacológico, por estímulo elétrico (por exemplo: abrasamento, eletrochoque), por manipulação ou seleção genética. No projeto de pesquisa em questão, é útil um sistema de classificação que
associa o modelo experimental com o tipo de síndrome ou crise epiléptica que o mesmo reproduz. Por esta abordagem, os modelos são identificados como focais (para estudo do foco epileptogênico cortical ou límbico) e generalizados.
Há uma relação direta entre a investigação dos modelos e a terapia farmacológica da epilepsia. Embora avanços significativos tenham sido feitos no tratamento da epilepsia nas últimas décadas, pelo menos 1/3 dos pacientes com epilepsia permanecem resistentes à farmacoterapia vigente (LÖSCHER & POTSCHKA, 2005). Mesmo nos pacientes nos quais a farmacoterapia é eficaz, as drogas antiepilépticas atuais não parecem afetar a progressão ou a história natural progressiva da epilepsia (LÖSCHER & SCHMIDT, 2002). Além disso, não há atualmente nenhuma droga disponível que previna o desenvolvimento da epilepsia, por exemplo, após ocorrência de traumatismo crânio-encefálico (SCHACHTER, 2002). Assim sendo, para melhorar a terapia da epilepsia, há pelo menos 3 importantes objetivos para o futuro: (1) melhor compreensão dos processos levando à epilepsia, dessa forma permitindo a criação de terapias objetivando a prevenção da epilepsia em pacientes em risco; (2) melhorar a compreensão dos mecanismos biológicos de farmacoresistência, permitindo o desenvolvimento de drogas para reversão ou prevenção da resistência; e (3) desenvolvimento de terapias moduladoras da doença, inibindo a progressão da epilepsia (LÖSCHER & SCHMIDT, 2006). Para alcançar estes objetivos, o processo de descoberta e desenvolvimento da terapia deveria ser melhorado com um enfoque no aprimoramento de modelos animais pré-clínicos de epileptogênese e farmacoresistência (STABLES et al., 2003).