Acredita-se que um determinado número de processos possa contribuir para o desenvolvimento da epilepsia. Particularmente, os circuitos neuronais hipocampais têm demonstrado marcante plasticidade morfológica e funcional, associadas às crises epilépticas. Usualmente, uma grande gama de hipóteses, acerca das causas da
epileptogênese, se concentra em uma ou mais das seguintes mudanças a longo termo que ocorrem em determinados sítios críticos no cérebro:
1) aumento de intensidade das conexões excitatórias: - por ativação de receptores NMDA;
- por meio de Potenciais Excitatórios Pós-Sinápticos (PEPS) dependentes de voltagem;
- por meio da potenciação dos PEPS por alta freqüência.
2) modificações da inibição GABAérgica (perda ou mudança na intensidade das forças de inibição).
3) morte de células neuronais e padrões aberrantes de inervação, em parte oriundas de fenômenos de crescimento axonal reativo.
4) ação de moduladores:
- diminuição do pós-potencial hiperpolarizante e da acomodação da freqüência de potenciais de ação devido à noradrenalina e/ou à acetilcolina (Ach);
- diminuição da condutância de K+ dependente de voltagem devido à Ach; - diminuição da condutância de K+ não dependente de voltagem devido à noradrenalina, serotonina e/ou Ach.
É fato que pequenas perturbações transitórias na eficácia da transmissão excitatória, ou no balanço entre excitação e inibição, podem levar a uma crise epiléptica. No entanto, mudanças permanentes na eficácia sináptica excitatória, ou mudanças na circuitaria excitatória recorrente local, podem levar a um estado hiperexcitável persistente característico das desordens epilépticas (WILCOX et al., 2008).
Alterações na inibição GABAérgica podem ser produzidas por diversos mecanismos: mudanças na morfologia, na arborização axonal, no número, na excitabilidade ou na inervação dos interneurônios inibitórios; modificação na liberação sináptica de GABA (alterações nos estoques ou nas enzimas que sintetizam ou metabolizam o GABA); alterações no número, na distribuição, na composição ou nas propriedades dos receptores GABAA pós-sinápticos e dos potenciais reversos dos íons permeantes por meio destes receptores; mutações de subunidades dos receptores GABAA alterando o tráfico e/ou função dos receptores (MACDONALD & MODY, 2008).
Qualquer que seja a hipótese levantada, um denominador comum existe e, invariavelmente, corresponde ao produto final destes fenômenos: o aumento da excitabilidade (GALL & LYNCH, 2004).
Há uma gama de resultados experimentais demonstrando, em modelos animais e em pacientes humanos com epilepsia, a contribuição das alterações nas vias glutamatérgicas e GABAérgicas na patofisiologia das crises epilépticas. A perda específica de algumas populações celulares, particularmente de neurônios de circuitarias locais no hipocampo, pode responder por algumas das mudanças no balanço das atividades excitatórias e inibitórias, assim como pelo crescimento axonal reativo, ambos evidenciados durante a epileptogênese (GALL & LYNCH, 2004). Diversos laboratórios têm descrito um quadro de brotamento axonal e padrões aberrantes de inervação no hipocampo e no giro dentado, após crises epilépticas e em modelos experimentais de epileptogênese. Tais achados foram originalmente descritos, e tem sido mais extensivamente caracterizados, para o brotamento dos axônios das células granulares, fenômeno referido rotineiramente como brotamento das fibras musgosas (MFS do inglês ‘mossy fiber sprouting’) nos modelos de epilepsia em animais e na epilepsia humana (BABB et al., 1991; SUTULA et al., 1996). Estudos relativamente mais recentes apontam para a existência de brotamento local na região de CA1 em espécimes animais e humanos. Além disso, todas estas evidências indicam que, em ambas as regiões de CA1 e giro dentado, o brotamento contribuí para a excitabilidade e para a sincronização da atividade neuronal (LEHMANN et al., 2000). Corroborando essas hipóteses estão os trabalhos que demonstram, no giro dentado, a emergência pós-crises de colaterais aberrantes das fibras musgosas para a camada molecular interna do giro dentado, e sua associação com o aumento da excitabilidade glutamatérgica e também com bursts de células granulares, que não podem ser explicados por mudanças na inibição (OKAZAKI et al., 1999). Portanto, nos modelos animais de epileptogênese mais bem explorados, inúmeras evidências sugerem que os efeitos agudos das crises epilépticas concursam com uma reorganização e crescimento de conexões excitatórias, as quais potencializam a excitabilidade e contribuem para uma maior propensão para as crises (SMITH & DUDEK, 2001).
Outro aspecto envolve a descoberta da ocorrência de neurogênese no cérebro adulto, fato este que revolucionou a doutrina neurobiológica e gerou profundos reflexos nas pesquisas sobre epileptogênese. Dados acumulados nas últimas quatro décadas têm levado a um amplo reconhecimento de que a neurogênese, o nascimento de novos neurônios, persiste no giro dentado hipocampal e na zona subventricular prosencefálica rostral do cérebro mamífero adulto. A produção contínua de neurônios e também de células gliais sugere que o cérebro maduro mantém um potencial maior para a
plasticidade, depois da injúria, do que era previamente reconhecido (PARENT, 2002). No campo da epilepsia, inúmeros trabalhos vêm demonstrando o aumento da taxa de neurogênese após crises epilépticas, e têm procurado identificar as implicações funcionais de tal fenômeno. São relativamente recentes os achados que crises induzidas por diversas manipulações experimentais aumentam a neurogênese no giro dentado de roedores adultos. O fenômeno parece ocorrer depois de curtas crises epilépticas, kindling, e depois de Status Epilepticus (SE) induzido por convulsivantes tais como pilocarpina, ácido kaínico ou SE induzido por estimulação elétrica (PARENT et al., 1998; COVOLAN et al., 2000). De forma interessante, as manipulações que aumentam a atividade neuronal, sem que necessariamente haja crises epilépticas, induzem a um aumento da neurogênese, indicando o envolvimento de diversas facetas da resposta biológica, mecanismos estes provavelmente compartilhados entre eventos de natureza diferente. Muitos dos neurônios que são gerados no giro dentado, depois das crises, migram corretamente, ou seja, dentro da camada de células granulares, enquanto outros apresentam um padrão errático de migração. Dessa forma, é comum que novas células apareçam na camada molecular e na região hilar depois das crises (Figura II.4).
Presumivelmente, as novas células na camada molecular foram geradas na zona subgranular e migraram para dentro e além da camada celular. Elas podem falhar em parar uma vez que, no cérebro adulto, os sinais que governam a migração são mais fracos do que no animal em desenvolvimento (SCHARFMAN, 2004). Embora a neurogênese e a gliogênese em zonas germinativas persistentes estejam alteradas nos modelos de ELT em roedores adultos, os efeitos da neurogênese induzida pelas crises epilépticas no cérebro epiléptico, em termos ou de um papel patológico ou de um papel reparativo, estão somente no início do processo investigativo. Dados emergentes sugerem que a neurogênese alterada no giro dentado epiléptico pode realmente ser patológica e promover uma hiperexcitabilidade anormal (PARENT, 2002).
Figura II.4 – Diagrama esquemático de mudanças na neurogênese das células granulares
hipocampais depois de crises epilépticas. (A) Um baixo nível de neurogênese é normal no giro dentado do rato adulto. A neurogênese normalmente ocorre em uma camada posicionada imediatamente abaixo da
camada de células granulares, a qual é denominada como zona subgranular (SGZ). MOL = camada molecular, GCL = camada de células granulares. (B) A neurogênese aumenta depois das crises. Este fenômeno é pensado se originar primariamente da zona subgranular. (C) Depois das crises induzidas por
pilocarpina, algumas das células recentemente geradas parecem migrar incorretamente da zona subgranular, ganhando a camada molecular e o hilo (modificado de SCHARFMAN, 2004).
Apesar da caracterização minuciosa de diversos mecanismos que subsidiam o fenômeno da epileptogênese, basta uma rápida consulta nas pesquisas mais atuais sobre o assunto para perceber que muitas outras alterações podem participar da plasticidade, ou da unidade do sistema, o neurônio, modificando sua identidade ou das redes neuronais. Na verdade, com o aprimoramento dos métodos de investigação, tais como os de biologia molecular, cada vez mais novas evidências são levantadas e se somam aos mecanismos já descritos, sugerindo que há muito a que se trilhar até a completa elucidação da chave pictória das crises e desordens epilépticas. Como exemplo, temos as recentes evidências de que mecanismos envolvendo a química de adesão celular (as integrinas) atuam consolidando a potencialização a longo termo (LTP do inglês ‘Long Term Potentiation’) na construção da plasticidade sináptica funcional. Também as neurotrofinas tais como o Fator Neutrófico Derivado do Cérebro (BDNF do inglês
(A) Baixo nível de neurogênese normal na
zona subgranular
(B) Aumento da neurogênese após a ocorrência de crises
epilépticas
(C) Algumas novas células migram de forma incorreta
‘Brain-Derived Neurotrophic Factor’) parecem contribuir funcionalmente para a epileptogênese, como indicado em estudos com o modelo de epilepsia do Kindling elétrico (BINDER, 2004). Diversas moléculas tais como as citocinas, têm sido descritas exibir propriedades pró-inflamatórias e também antiinflamatórias, sendo sintetizadas durante a atividade epileptiforme nas células gliais, em regiões do SNC onde as crises se iniciam e se propagam. Cada uma dessas linhas de pesquisa objetiva a elucidação de novos caminhos na gênese da epilepsia, para que o mesmo possa ser explorado como novo alvo farmacológico e, assim, refinar as terapias atualmente disponíveis.
A propensão da formação hipocampal em gerar atividade epileptiforme tem sido proposta estar sob a regulação do giro dentado (LOTHMAN, 1994). Entre os fatores que são acreditados contribuir para esta função, se encontra a posição estratégica do giro dentado dentro da circuitaria tri-sináptica hipocampal, o que o permite filtrar a maior parte da informação aferente que ganha o hipocampo, assim como diversas outras propriedades intrínsecas incluindo: um forte sistema inibitório de ‘alimentação de mão-dupla’, o potencial de membrana de repouso hiperpolarizado das células principais (células granulares), uma forte adaptação à freqüência espicular e uma ausência de interconexões excitatórias recorrentes (WUARIN & DUDEK, 1996; PATRYLO & DUDEK, 1998).
Concluindo, toda esta gama de estudos tem revelado que a gênese das crises e, por conseguinte, das epilepsias apresenta-se profundamente correlacionada a uma característica de hiperexcitabilidade e hipersincronismo de atividade do tecido neuronal. Complementando o algoritmo da gênese das crises, destacam-se as redes neurais, as quais configuram as chamadas ‘redes reverberantes’, que são aquelas responsáveis por propagar a atividade neural exacerbada para outras porções do encéfalo, sincronizando-as e sustentando-sincronizando-as (TOLNER et al., 2005). Portanto, hiperexcitabilidade e hipersincronismo, além das redes reverberantes, são os aspectos básicos que devem ser levados em consideração no processo investigativo da neurodinâmica de geração e propagação das crises epilépticas (COTA, 2007).