O fato da Leucemia Mielóide Crônica (LMC) apresentar, em mais de 90% dos casos, uma alteração citogenética específica, propiciou a pesquisa e o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos, como as drogas inibidoras da tirosino quinase (TK).
Com o advento dessa modalidade de medicamento que proporciona a remissão hematológica, citogenética e molecular, tornou-se necessário e importante o monitoramento dos pacientes (CHAUFFAILLE, 2008).
O monitoramento periódico da resposta do paciente à terapia tornou-se um componente essencial, permitindo possíveis modificações na dosagem de drogas, inclusão de outros agentes quimioterápicos ou mudança para outras modalidades terapêuticas, incluindo o transplante alogênico de medula óssea (ALMEIDA &
SADDI, 2007).
O acompanhamento deve ser feito através de hemograma com leucometria específica a cada 15 dias até controle hematológico e depois a cada 3 meses. O hepatograma deve ser realizado pelo menos a cada 3 meses. Recomenda-se um estudo citogenético ao diagnóstico, aos 3 meses, 6 meses e então a cada 6 meses até remissão citogenética completa (RCC). Quando houver RCC, o paciente poderá ser acompanhado apenas por PCR quantitativo em tempo real (RQ-PCR). Se a perda da resposta molecular for confirmada deve ser feito um novo cariótipo para avaliar aparecimento de alteração cromossomal adicional. O acompanhamento molecular por PCR quantitativo é feito a cada 3 meses. Se houver aumento no RQ- PCR, repetir o exame com menos de 3 meses para confirmação. Monitoração para o aparecimento de novas mutações é feito sempre que houver falha ao Imatinibe e antes da troca para TKI de 2ª Geração (HEMORIO, 2014).
Tabela 5: Objetivos do tratamento
RQ-PCR = Reação de Cadeia de Polimerase em Tempo Real RC= Resposta Citogenética
RCC= Resposta Citogenética Completa RMM= Resposta Molecular Maior FONTE: (HEMORIO, 2014)
Tabela 6: Objetivos do tratamento em relação aos TKI de 2° geração
A LMC constitui 14% de todas as leucemias, sendo mais frequente em adultos entre 40 e 60 anos de idade e afeta ambos os sexos, mas com predominância no sexo masculino, tendo como primeira linha de tratamento o mesilato de Imatinibe.
Na LMC, o gene BCR/ABL é ativado pela fosforilação de proteínas, como a tirosino quinase, quando ligado a um grupo trifosfato de adenosina (ATP). Estas proteínas criam uma cascata de ativação que resultam em um crescimento descontrolado. As novas drogas antineoplásicas ocupam o local de ligação ao ATP fazendo com que este não doe grupo fosfato. Sem a ativação deste grupo não há ativação da cascata de sinalização, o que inibe a divisão celular; portanto, a proteína quinase BCR/ABL tem um papel fundamental na patogênese da LMC.
A resposta terapêutica ao uso do imatinibe mudou os conceitos e os paradigmas nesta doença. A introdução do imatinibe precocemente e a aderência do paciente ao tratamento são os principais fatores prognósticos de evolução favorável.
O mesilato de imatinibe é considerado o tratamento padrão de primeira linha em pacientes com leucemia mielóide crônica recém-diagnosticados, devido aos excelentes resultados do estudo IRIS, cuja atualização de cinco anos demonstra uma sobrevida livre de progressão de 98% em pacientes que atingiram resposta citogenética completa e de 100% em pacientes com resposta molecular maior. Estes
números são melhores que quaisquer resultados relatados com transplante de células-tronco hematopoiéticas até o momento e a toxicidade do medicamento é baixa, permitindo uma boa qualidade de vida aos pacientes, além do controle em longo prazo de sua enfermidade.
Mas apesar dos excelentes resultados em relação ao imatinibe, alguns pacientes desenvolvem resistência a este tratamento. Por isso novos medicamentos foram desenvolvidos para complementar o tratamento da LMC. Conhecidos como inibidores de tirosino quinase de segunda geração, o nilotinibe e dasatinibe são mais potentes e apresentam como finalidade a diminuição das chances de resistência aos tratamentos.
O dasatinibe apresenta maior eficácia em relação ao imatinibe porque inibe múltiplos alvos, ou seja, além de inibir a atividade da proteína BCR/ABL, também é capaz de inibir outras mutações que causam a resistência ao tratamento com imatinibe. É indicado para tratamento de fase crônica e acelerada, demonstrando alto nível de eficácia. Entretanto, a toxicidade hematológica desta droga pode ser observada em pacientes em fase de doença mais avançada.
O nilotinibe é uma droga análoga ao imatinibe, entretanto apresenta uma seletividade e afinidade de ligação contra a quinase ABL. Ele é capaz de atingir concentrações intracelulares mais elevadas do que o imatinibe e inibir a atividade da tirosino quinase do BCR/ABL induzindo a apoptose em concentrações mais baixas do que o imatinibe. Estudos demonstram que a taxa de resposta citogenética completa (RCgC) pode ser atingida em 12 meses.
Em junho de 2010, foi aprovado pela FDA como uma terapia de primeira linha para a LMC com base em estudos que demonstraram eficácia superior em comparação com o tratamento com imatinibe, apresentando resposta molecular maior e mais rápida e a progressão para fase acelerada apresentou níveis mais baixos que o imatinibe. Os efeitos adversos relatados pelos pacientes foram considerados de leve a moderada intensidade e de fácil resolução com a redução da dose e medidas clínicas de suporte.
Outras drogas inibidoras de tirosino quinase também já foram desenvolvidas, como o busutinibe que é um duplo inibidor ativo contra Src/Abl da LMC. Utilizado quando
há uma resistência ao imatinibe, mostrou-se potente agente antiproliferativo e pró-apoptótico contra as células da LMC.
A inibição da quinase pelo busotinibe é similar ao imatinibe, o que sugere que estes apresentam um mecanismo de inibição comum, porém o busotinibe necessita de uma dosagem menor em relação ao imatinibe. Em relação ao dasatinibe, o busotinibe não apresenta a atividade inibitória contra o Kit ou PDGFR, o que pode reduzir os efeitos colaterais da droga.
Além do imatinibe, busotinibe, nilotinibe e dasatinibe, outras drogas com atividade inibitória de tirosino quinase estão sendo estudadas. Mas a mutação BCR/ABL não é a única capaz de levar ao surgimento da LMC. Estes medicamentos apresentam uma ótima eficácia sobre esta mutação, mas novas mutações podem surgir em alguns pacientes, como o ponto de mutação T315I que pode ocorrer no gene BCR/ABL torna LMC resistente ao imatinibe, bosutinibe, e a maioria dos outros inibidores de tirosino quinase.
Um novo medicamento, Ponatinibe, foi especialmente desenvolvido para tratar a mutação T315l. Com aprovação em 2012, o medicamento tem como alvo células leucêmicas que apresentam a mutação T315l, que confere resistência os inibidores de tirosino quinase já aprovados para o tratamento da LMC.
A descoberta deste novo medicamento é importante porque oferece uma nova opção de tratamento para os pacientes resistentes a outros fármacos, sem que seja necessária a realização de um transplante de medula óssea.
Mas embora seja, atualmente, a única droga autorizada para uso contra a mutação T315l, os profissionais de saúde devem avaliar sua indicação por apresentar efeitos colaterais consideravelmente graves, sendo indicado apenas para pacientes adultos.
Avanços significativos têm sido feitos no tratamento da leucemia, através do estudo e desenvolvimento de terapias baseadas em genes-alvo. E embora o transplante de medula óssea seja a única forma curativa da doença é o transplante de medula óssea, sua indicação passou a ser de segunda ou terceira linha, porque a descoberta destes fármacos e os excelentes resultados apresentados por eles, tornaram-nos terapias de primeira escolha.