CENTRO UNIVERSITÁRIO SÃO CAMILO Curso de Farmácia
Mayara Caretta Barbosa Sabrina Pena Machado
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: PERSPECTIVAS PARA UM NOVO TRATAMENTO
Cachoeiro de Itapemirim – ES Junho/2014
Mayara Caretta Barbosa Sabrina Pena Machado
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: PERSPECTIVAS PARA UM NOVO TRATAMENTO
Cachoeiro de Itapemirim – ES Junho/2014
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo, orientado pelo Prof. Luciano Fernandes Paiva, como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em Farmácia.
Mayara Caretta Barbosa Sabrina Pena Machado
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: PERSPECTIVAS PARA UM NOVO TRATAMENTO
Cachoeiro de Itapemirim, 26 de Junho de 2014
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Professor orientador: Luciano Fernandes de Paiva
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Professor Examinador
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Professor Examinador
DEDICATÓRIA
Aos nossos pais e a toda nossa família, que sempre desejaram o melhor para o nosso futuro profissional, além de ser nosso porto seguro. Sem eles este trabalho não poderia ter sido realizado.
Aos professores com os quais tivemos o prazer de estudar e que fizeram parte da nossa história, contribuindo para nossa formação acadêmica, profissional e pessoal.
Agradecimentos
A Deus
Queremos agradecer, em primeiro lugar, a Deus, pela força e coragem durante toda esta longa caminhada. Por sempre nos iluminar nos momentos mais difíceis
Aos pais
Pelo carinho, dedicação, incentivo durante toda esta trajetória...
Aos professores
Que nos dedicaram seu tempo, compartilharam seus conhecimentos e experiências, essenciais para nossa formação.
Ao orientador, Luciano Fernandes de Paiva
Pelo comprometimento, paciência, incentivo na construção deste trabalho de conclusão de curso. Seremos eternamente gratas.
RESUMO
A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença que causa a multiplicação excessiva das células da medula óssea. É caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph). A translocação que dá origem a esta alteração junta o gene BCR, localizado no cromossomo 22 ao gene ABL, localizado no cromossomo 9. O gene codifica uma nova proteína, BCR/ABL, com atividade tirosino quinase, que desencadeia a proliferação descontrolada das células na LMC. O objetivo foi realizar uma revisão bibliográfica sobre a LMC abordando a fisiopatologia da doença, suas formas de diagnóstico e tratamento, dando ênfase nos novos medicamentos empregados no seu tratamento. O transplante de medula óssea é o único tratamento capaz de curar a LMC, porém, as descobertas de inibidores de tirosino quinase, como o mesilato de imatibe, revolucionaram a terapêutica da doença, proporcionando a remissão completa da doença e aumentando a expectativa de vida dos pacientes.
Palavras – chave: Leucemia Mielóide Cronica ; Philadelphia; Imatinibe; Inibidores tirosino quinase.
ABSTRACT
Chronic myeloid leukemia (CML) is a disease that causes excessive proliferation of bone marrow cells. It is characterized by the presence of the Philadelphia chromosome (Ph) . The translocation that gives rise to this change Twins BCR gene on chromosome 22 to the ABL gene on chromosome 9. Gene encodes a novel protein, BCR / ABL with tyrosine kinase activity, triggering the uncontrolled proliferation of cells in LMC . The objective was to conduct a literature review of CML addressing the pathophysiology of the disease, its forms of diagnosis and treatment, with emphasis on new drugs used in its treatment. Bone marrow transplantation is the only treatment to cure CML, however, the discoveries of tyrosine kinase inhibitors, such as mesylate imatibe revolutionized treatment of the disease , providing complete remission of the disease and increasing the life expectancy of patients.
Keywords: Chronic myeloid leukemia; Philadelphia; Imatinib; Tyrosine kinase inhibito
Lista de tabelas:
Tabela 1: Definição de fases: achados laboratoriais ... 16
Tabela 2: Critérios de resposta ... 22
Tabela 3: Orientação para tratamento ... 23
Tabela 4: Mesilato de Imatinibe: interações medicamentosas ... 30
Tabela 5: Objetivos do tratamento ... 38
Tabela 6: Objetivos do tratamento em relação aos TKI de 2° geração ... 39
Lista de Abreviaturas:
ABL Proto- oncogene de Abelson
ACA Anomalias Cromossômicas Adicionais ARA-C Citarabina
ATP Adenosina Trifosfato ATK Anti-tirosina quinase
BCR Gene Breakpoint Cluster Region cDNA DNA complementar
DNA Ácido Desoxirribonucléico DRM Doença Residual Mínima FA Fase Acelerada
FB Fase Blástica FC Fase Crônica
FDA Food and Drug Administration
FISH Hibridização In Situ por Fluorescência FTI Farnesil Transferase
G6PD Glicose 6 Fosfato Desidrogenase
G-CSF Fator Estimulador do Crescimento de Colônias da Linhagem Granulocítica
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana HLA Antígeno Leucocitário Humano HTLV Vírus Linfotrópico da Célula IFN- α Alfa-Interferon
IFN Iterferon
ITK Inibidores de Tirosino Quinase
IRIS International Randomized Study of Interferon and Imatinib LLA Leucemia Linfóide Aguda
LMC Leucemia Mielóide Crônica MI Mesilato de Imatinibe MO Medula Óssea
PCR Reação da Cadeia da Polimerase
PDGFR Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas Ph Philadelphia
RAMs Reações Adversas aos Medicamentos RCgM Resposta Citogenéticas Maiores
RCitC Resposta Citogenética Completa RHC Resposta Hematológica Completa RNA Ácido Ribonucléico
RT-PCR Reverse Transcriptase Polimerase Chain Reaction
SCF Fator Estimulante das Células Germinativas Pluripotentes SNC Sistema Nervoso Central
TCH Transplante Alogênico de Células Hematopoiéticas TK Tirosino Quinase
TMO – auto Transplante de Medula Óssea Autólogo TMO Transplante de Medula Óssea
SUMÁRIO
DEDICATÓRIA AGRADECIMENTOS RESUMO
ABSTRACT
LISTA DE TABELAS
LISTA DE ABREVIATURAS
1. INTRODUÇÃO... 11
2. OBJETIVO GERAL... 11
3. OBJETIVO ESPECÍFICO... 12
4. MATERIAIS E MÉTODOS... 12
5. LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA... 12
5.1 Definição ... 12
5.2 Histórico ... 14
5.3 Etiologia ... 15
5.4 Sinais e Sintomas ... 15
5.5 Fases da Leucemia Mielóide Crônica ... 16
5.6 Diagnóstico ... 17
6. TRATAMENTO ... 21
6.1 Quimioterápicos ... 23
6.2 Interferon ... 24
6.3 Transplante de Medula Óssea ... 25
6.4 Transplante de Medula Óssea Autólogo ... 25
7.INIBIDORES DE TIROSINO QUINASE... 26
7.1 Mesilato de Imatinibe ... 27
7.2 Mecanismo de ação ... 28
7.3 Farmacodinâmica ... 28
7.4 Farmacocinética ... 29
7.5 Posologia ... 29
7.6 Efeitos adversos ... 30
7.7 Interações medicamentosas ... 30
7.8 Resistência ao imatinibe ... 31
8. INIBIDORES DE TIROSINO QUINASE DE SEGUNDA GERAÇÃO... 31
8.1 Nilotonibe ... 32
8.2 Dasatinibe ... 33
9. NOVAS DROGAS EM DESENVOLVIMENTO... 33
9.1 Busotinibe ... 34
9.2 Bafetinibe ... 34
9.3 MK-0457... 35
9.4 LBH-589 ... 35
9.5 ON012380 ... 35
9.6 Ponatinibe ... 36
10. TRATAMENTO EM REDE PÚBLICA... 37
11. MONITORAMENTO DO TRATAMENTO ... 37
12.CONSIDERAÇÕES FINAIS... 39
13. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 42
1. INTRODUÇÃO
As leucemias são neoplasias hematológicas que provocam a proliferação desordenada de leucócitos (DUARTE, 2005).
São classificadas de acordo com o tipo celular atingido e o grau de maturação, sendo divididos em mielóide e linfóide, e estas se diferem em formas agudas ou crônicas. Assim têm-se leucemias mielóides agudas e crônicas, e leucemias linfóides agudas e crônicas (VIANNA et al., 2012).
As leucemias crônicas são doenças que progridem lentamente, permitindo assim o crescimento de maior numero de células já desenvolvidas. Por essas células serem mais diferenciadas são capazes de exercerem algumas de suas funções normais.
Sua progressão pode demorar meses ou anos. Geralmente acometem pessoas mais velhas (VIANNA et al., 2012).
As leucemias agudas são doenças que progridem rapidamente e que afetam a maioria das células primitivas ou imaturas, estas não desempenham suas funções normais, pois ainda não estão totalmente desenvolvidas e diferenciadas. O tratamento deve ser imediato pela rápida progressão e acumulo das células malignas que invadem a circulação periférica e outros órgãos. Geralmente acometem crianças, jovens e adultos (VIANNA et al., 2012).
Além disso, as doenças são classificadas entre linfoblásticas ou leucemias linfóides, que indicam uma mudança cancerosa nas células da medula óssea que geralmente tomam forma de linfócitos, ou mieloblástica ou leucemia mielóide, que indicam uma mudança cancerosa nas células da medula óssea que geralmente tomam forma de hemácias, alguns leucócitos e plaquetas (VIANNA et al., 2012).
2. OBJETIVO GERAL
O presente estudo tem por objetivo realizar uma revisão bibliográfica sobre a Leucemia Mielóide Crônica (LMC) abordando a fisiopatologia da doença, suas formas de diagnóstico e tratamento, dando ênfase nos novos medicamentos empregados no seu tratamento.
3. OBJETIVOS ESPECIFÍCOS
• Conceituar a Leucemia Mielóide Crônica e suas formas de diagnósticos
• Definir como funciona a translocação BCR/ABL
• Abordar as principais formas de tratamento
• Definir como agem os inibidores de tirosino quinase
4. MATERIAIS E MÉTODOS
A revisão bibliográfica foi desenvolvida por levantamento de dados em periódicos científicos, livros, sites e revistas eletrônicas. As ferramentas de busca empregadas foram bases de dados científicos, como : Google Acadêmico, Abrale, PubMed, INCA e SciELO, utilizando-se como parâmetro os termos: leucemias, LMC, cromossomo Ph, gene BCR-ABL, imatinibe e temas associados. Os livros na área de hematologia foram utilizados como ferramentas para obtenção de informações e associações disciplinares não descritas nos artigos científicos. Os artigos científicos foram utilizados para complementação teórica e atualização sobre o tema. Foram utilizados os seguintes critérios para escolha de artigos: abrangência de 12 anos (2002-2014), priorizando-se artigos que discutissem aspectos ligados ao tratamento, características clínicas e laboratoriais da doença, como parâmetros para diagnóstico, fisiopatologia dentre outros. Foram excluídos dos resultados artigos que discutissem outras doenças secundárias à leucemia.
5. LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
5.1 DEFINIÇÕES
A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença hematológica clonal mieloproliferativa, caracterizada pela multiplicação excessiva das células pluripotentes da medula óssea, resultando em uma granulocitose progressiva.
Constitui 14% de todas as leucemias, com uma incidência anual de 1,6 casos por 100 mil indivíduos, sendo mais frequente em adultos entre 40 e 60 anos de idade e
afeta ambos os sexos, mas com predominância no sexo masculino (SANTO &
MORRONE, 2008).
A LMC é caracterizada em mais de 95% dos casos pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph). A translocação que dá origem a esta alteração junta o gene BCR, localizado no cromossomo 22 ao gene ABL, localizado no cromossomo 9 (ALMEIDA et al, 2009). O gene codifica uma nova proteína com atividade tirosino quinase, que desencadeia a proliferação descontrolada das células na LMC. Dessa forma, a proteína BCR/ABL promove a ativação constitutiva da sinalização mitogênica, redução de apoptose e redução da adesão das células ao estroma e à matriz extracelular (ANUNCIAÇÃO et al, 2008).
A proteína BCR/ABL está presente em todos os pacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores da proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pela oncogênese inicial da LMC. A descoberta dessa alteração molecular não apenas aprimorou o diagnóstico da LMC, mas possibilitou o desenvolvimento de terapia dirigida contra esse defeito molecular e, posteriormente, de métodos de monitoração de doença residual mínima (DRM) (BORTOLHEIRO & CHIATTONE, 2008).
Figura 1: Fusão dos genes 9 e 22, e surgimento do Cromossomo Philadelphia e o gene BCL/ABL
FONTE: (CARVALHO, 2009)
5.2 HISTÓRICO
A leucemia mielóide crônica foi o primeiro processo neoplásico associado a uma anormalidade genética adquirida (REBECCHI, 2003).
Os primeiros relatos de pacientes com LMC foram observados quase ao mesmo tempo por dois jovens médicos, John Hugues Bennet em 1945, em Edimburgo, e Robert Virchow em 1958, em Berlim. Apesar de algumas observações terem sido feitas desde 1925 sobre pacientes com aumento de volume de baço e sangue espesso, o marco relevante na descrição surgiu a partir das publicações feitas por estes dois médicos, as quais combinaram detalhes clínicos com detalhes microscópicos, além de noções de fisiopatologia. Em 1847, Virchow utilizou o termo
“sangue branco” ou “leukaemie” para descrever a aparência pouco característica do sangue de seu paciente, e inversão da proporção usual de células brancas e vermelhas. Entretanto essa determinação não teve maior aprovação. Bennet, propos então, o termo leucocitemia, tendo feito uma revisão em um trabalho composto por trinta e sete casos, publicado em uma monografia em Edimburgo, em 1852 (VIANNA
& ALMEIDA, 2006).
Em 1878, Neumann propôs que a medula óssea não era apenas o sitio de produção de células sanguíneas normais, mas também era o sítio no qual a leucemia tinha origem e utilizou o termo myelogene leukamia (NARDINELLI, 2008).
O grande avanço para o melhor entendimento desta patologia ocorreu na década de 60 com a descrição, por Nowell e Hungerford, de uma anormalidade cromossômica presente nas células de pacientes com LMC que ficou conhecido como cromossomo Philadelphia (Ph). Eles notaram que pacientes apresentavam uma aparente perda do braço longo do cromossomo 22. Esta observação levou a uma abordagem do diagnóstico da doença e passou a ser um marcador no estudo da patogênese da LMC e no foco para estudos futuros da patologia molecular da doença (NARDINELLI, 2008).
Em 1967, Philip Fialkow, baseado em experimentos de polimorfismos da enzima glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD), estabeleceu a clonalidade da LMC. Já na década de 70 com o uso de técnicas mais sensíveis de bandeamento cromossômico, Rowley descreveu que a aparente perda de material cromossômico
do cromossomo 22 era parte de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, caracterizando assim a t(9;22) (NARDINELLI, 2008).
Na década de 80, foi descrita a fusão BCR/ABL e que esta resultava na transcrição de uma proteína funcional. Finalmente, em 1990, Daley apresentou a primeira evidencia da proteína BCR/ABL em transformar células mieloides primarias e induzir uma doença semelhante à LMC em camundongos (NARDINELLI, 2008).
5.3 ETIOLOGIA
A causa da ruptura cromossômica não é conhecida em praticamente nenhum dos pacientes com leucemia mielóide crônica. Em uma pequena proporção dos pacientes, essa ruptura é causada por exposição a doses muito altas de radiação.
Esse efeito foi especialmente bem estudado em sobreviventes japoneses da bomba atômica, que tiveram seu risco de leucemia aumentado de maneira significativa. Um ligeiro aumento desse risco também se verifica em alguns indivíduos submetidos a altas doses de radioterapia durante o tratamento para outros cânceres, como o linfoma. A exposição a raio-X para diagnóstico médico ou odontológico não está associada a risco aumentado de leucemia mielóide crônica. A exposição ao benzeno pode ser associada a alguns casos de LMC em um pequeno grupo de pacientes (ABRALE, 2012).
5.4 SINAIS E SINTOMAS
A Leucemia Mielóide Crônica está associada a sintomas que em geral se desenvolvem gradualmente, tais como mal-estar; cansaço fácil, podendo se notar falta de fôlego durante atividade física; palidez, devido à anemia; desconforto no lado esquerdo do abdome, devido ao baço aumentado (esplenomegalia); suor excessivo; perda de peso e intolerância a temperaturas mais altas (ABRALE, 2014).
Alguns pacientes podem apresentar cansaço ou sangramento por causa da supressão da hematopoiese normal por invasividade. Entretanto, a maioria dos pacientes não apresentam sintomas na época do diagnóstico (TEIXEIRA, 2006).
5.5 FASES DA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
Clinicamente a LMC se apresenta em três fases distintas: uma fase crônica (FC) ou estável, uma fase acelerada (FA) (de metamorfose ou de transformação) e fase aguda (blástica) (FB) (DOBBIN & GADELHA, 2002).
A fase crônica é caracterizada por hiperplasia e intensa maturação de células mielóides, sendo que alguns pacientes são assintomáticos, enquanto outros apresentam fadiga, astenia, cefaléia, irritabilidade, febre, sudorese noturna e perda de peso (ANUNCIAÇÃO et al, 2008).
A progressão da LMC para a fase acelerada está associada à instabilidade genômica, o que pré dispõe ao aparecimento de outras anormalidades moleculares.
A fase acelerada caracteriza-se pelo aumento no número de blastos na medula óssea e no sangue periférico, além de leucocitose, basofilia, anemia e trombocitopenia (ANUNCIAÇÃO et al, 2008).
Em seguida, a doença evolui para a fase blástica, definida hematologicamente pelo aumento de blastos leucêmicos (linfóides ou mielóides) no sangue periférico e/ou medula óssea (mais de 20%). Nesse estágio da doença, muitos pacientes evoluem para óbito em três a seis meses (ANUNCIAÇÃO et al, 2008).
Tabela 1: Definição de fases: achados laboratoriais
Fase Crônica Fase Acelerada Crise Blástica
<10% de blastos SP ou MO 10 a 19% blastos > 20% de blastos no SP ou MO
<20% de basófilos >20% basófilos Doença Extramedular Evolução clonal ao
diagnóstico
Plaq >1000000 apesar do tratamento
Plaq >1000000/mm3 antes do tratamento
Plaq <100000 (não pelo tratamento)
Esplenomegalia e leucocitose progressivas
Anormalidade cromossomial adicional
SP= Sangue Periférico MO=Medula Óssea Plaq= Plaquetas
FONTE: (HEMORIO, 2014)
5.6 DIAGNÓSTICO
A LMC evolui de forma lenta, mas progressiva. Com freqüência o diagnóstico é feito em média, cerca de 12 meses após a doença ter se instalado, com queixas de fraqueza progressiva e desconforto abdominal devido ao aumento do baço e a hepatomegalia (LORENZI, 2006).
Pacientes com LMC são freqüentemente diagnosticados após exames hematológicos de rotina, em decorrência da leucocitose acentuada com predominância de precursores mielóides imaturos e algumas vezes uma trombocitose. Em geral, as alterações laboratoriais são observadas antes que os sintomas surjam e os sintomas surgem apenas depois que o número de leucócitos atinge o valor de 30 a 90mil (TEIXEIRA, 2006).
O diagnóstico da LMC pode ser feito por vários métodos, incluindo o exame microscópico do sangue periférico e da medula óssea, análise por citometria de fluxo, citogenética (Hibridização In Situ por Fluorescência – FISH) e biologia molecular (Reverse Transcriptase Polimerase Chain Reaction – RT-PCR)
(ANUNCIAÇÃO et al, 2008).
A citometria de fluxo utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência para analisar quantitativamente e qualitativamente padrões de expressões de antígenos em células de interesse. Analisa simultaneamente as propriedades físicas e químicas das células. A técnica oferece objetividade, sensibilidade, rapidez e precisão na análise das características celulares, incluindo o conteúdo de DNA/RNA a detecção e quantificação de antígenos celulares, a análise de resistência celular a drogas e análise de conteúdo citoplasmático (QUIXABEIRA & SADDI, 2008).
A citogenética é a parte da genética que estuda os cromossomos, sua função, estruturas, comportamento biológico, patológico e sua hereditariedade. A análise citogenética é feita nas células hematopoiéticas, preferencialmente, em amostra da Medula Óssea (MO) por estar em completo processo de divisão celular e conter mais material para análise. Está dividida em citogenética clássica, que envolve a cultura de célula, e a molecular, com uso de técnica e métodos tecnológicos através de DNA e, ainda, a citomolecular, à qual se utilizam sondas específicas. A citogenética molecular independe de divisão celular, pois está mais ligada à análise do DNA feito por outra metodologia. A citogenética molecular compreende as
técnicas de hibridação por Fluorescência (FISH), Reação da Cadeia da Polimerase (PCR), dentre outras (MONTENEGRO et al., 2008).
Outras formas de diagnósticos para a LMC são através de exames como o hemograma, mielograma, biópsia da medula óssea, PCR, cariótipo medular e método FISH. (CHAUFFAILLE, 2010)
Hemograma: apresenta leucocitose variável, em sua maioria do tipo madura (bastonetes e segmentados). Há desvio a esquerda até mieloblástos, de modo não- escandaloso (LORENZI, 2006). Neutrófilos segmentados predominam o esfregaço, bem como o número aumentado de eosinófilos e basófilos. Apresenta anemia discreta, sem alterações morfológicas dos eritrócitos e a contagem de reticulócitos esta normal ou ligeiramente elevada. A contagem de plaquetas esta elevada em aproximadamente 50% dos pacientes (CHAUFFAILLE, 2010).
Figura 2: Esfregaço do sangue periférico revelando hipercelularidade e células em todos os estágios de maturação
Fonte: (HEMATOLOGIA CLÍNICA ILUSTRADA – MANUAL E ATLAS, 1991)
Mielograma: revela hipercelularidade acentuada, com aumento dos precursores granulocíticos. Os precursores eritroblásticos estão relativamente diminuídos e há aumento da serie megacariocitária com plaquetogênese marcada. Na fase acelerada pode-se observar parada de maturação da série branca e na fase blástica, pode apresentar maior ou menor infiltração por blastos muito atípicos do tipo mielóide (LORENZI, 2006).
Figura 3: Mielograma na LMC. Hipercelularidade e precursores granulocíticos Fonte: (LIGA DE PATOLOGIA, 2011)
Biópsia da medula óssea (MO): mostra maior número de megacariócitos nas seções dos fragmentos de biópsia na maioria dos pacientes. É observado um aumento na relação mielóide/eritróide, enquanto a maturação dos neutrófilos está bastante ordenada, na maioria dos pacientes (TEIXEIRA, 2006).
Figura 4: Aspirado de medula óssea com hiperplasia granulocítica.
Fonte: (INSTITUTO COI)
Estudo citogenético: detecta a presença do cromossomo Ph e o gene quimérico BCR/ABL, que é resultado da translocação do cromossomo 9 e 22. Este exame utiliza DNA amplificado pela técnica de PCR (Reação da Cadeia da Polimerase) e é um método muito sensível para o diagnóstico definitivo da LMC (VIANNA et al, 2012).Na LMC, as duas técnicas disponíveis para monitorização da resposta citogenética são o cariótipo medular e o FISH. - (ALMEIDA et al, 2009).
O cariótipo medular permite quantificar o número de metafases Ph+ e detectar anomalias cromossômicas adicionais (ACA). Esta técnica deve ser realizada no momento do diagnóstico e a cada seis meses até se atingir a resposta citogenética completa (RCitC). Uma vez obtida a RCitC, o cariótipo medular deve ser efetuado a cada um a dois anos para identificar eventual recaída citogenética, evolução clonal e anomalias cromossômicas em células Ph- (ALMEIDA et al, 2009).
O FISH (Hibridação in situ por Fluorescência) é uma técnica mais sensível que o cariótipo medular para a detecção do gene de fusão BCR-ABL, mas não detecta as ACA (ALMEIDA et al, 2009). Pode ser usada para detectar o rearranjo BCR/ABL, ao diagnóstico, e tem sido preconizada para as situações nas quais não tem metáfases para análise ou com ausência de Ph no cariótipo. Outra vantagem da FISH é que também pode ser feita em amostra de sangue periférico. Graças ao uso de sondas de dupla fusão, diversas situações anormais com perda do sinal extra ou de dupla fusão puderam ser detectadas (CHAUFFAILLE, 2010).
Figura 5: Cariótipo demonstrando translocação envolvendo cromossomos 9 e 22.
Fonte: (LIGA DE PATOLOGIA, 2011)
PCR: É um procedimento rápido que possibilita a amplificação in vitro de fragmentos de DNA específicos, partindo-se de uma quantidade mínima de DNA alvo ou de RNA previamente convertido em DNA complementar (cDNA) (LIMA, 2008). No diagnóstico da LMC, é utilizado para pesquisar o marcador molecular BCR/ABL no sangue periférico ou na medula óssea (CONDUTAS DO INCA, 2003).
Após confirmar o diagnóstico é realizada uma avaliação do paciente através dos seguintes exames: avaliação da função renal, avaliação da função hepática (incluindo Desidrogenase Lática), ácido úrico, amilase, triglicerídeos e Colesterol, exames sorológicos (HIV 1 e 2, hepatite B e C, HTLV 1 e 2, e sífilis), radiografia de Tórax, outros exames são solicitados de acordo com a indicação clínica (CONDUTAS DO INCA, 2003).
6. TRATAMENTO
Por muitos anos, a quimioterapia foi o tratamento de escolha para a LMC. A Hidroxiuréia e o Bussulfan (drogas de efeito citostático) funcionavam de maneira paliativa, pois controlavam o crescimento das células cancerígenas, mas nunca removiam a anomalia causativa ou evitavam que a doença progredisse para a fase aguda. Depois de um tempo considerável, surgiu a terapia biológica à base de Interferon alfa (IFN-α), que funcionou muito bem em prolongar a vida, mas fazia o paciente sentir como se estivesse sempre gripado, além de diversos outros efeitos colaterais. O IFN-α podia ser associado a outras terapias, mas não era capaz de evitar a eventual progressão fatal da doença, uma vez que, mesmo sendo capaz de provocar remissões citogenéticas, estas não eram suficientes para levar o paciente à cura (DUARTE, 2005).
No final da década de 90 foi publicada uma diretriz para o tratamento da LMC englobando quimioterapia convencional, alfa-interferon (IFN-α) e transplante alogênico de células hematopoiéticas (TCH).Mas logo surgiu uma nova classe de medicamento com ação anti-tirosino quinase (ATK), o Mesilato de Imatinibe (MI), que mudou completamente a abordagem terapêutica dessa doença. As recomenda- ções atuais para o paciente recém-diagnosticado em fase crônica estão baseadas no estudo IRIS (International Randomized Study of Interferon and Imatinib) (CHAUFFAILLE, 2009).
Até o ano 2000, sua principal forma de tratamento era o transplante de medula óssea, e dados de instituições brasileiras mostram que a sobrevida global em cinco anos era de 59% dos pacientes (HAMERSCHLAK, 2012).
O reconhecimento da importância da desregulação da atividade tirosino quinase das proteínas BCR/ABL na etiopatogenia da LMC levou ao desenvolvimento de novos fármacos inibidores desta ação, que permitem controlar a progressão da doença para a fase acelerada ou blástica (ALMEIDA et al., 2009).
Os passos iniciais da terapia para LMC são a estabilização das células sanguíneas, a resposta hematológica e citogenética. A resposta hematológica inclui redução na contagem absoluta de células brancas, eliminação de células mieloides imaturas do sangue periférico e erradicação dos sinais e sintomas da doença. A resposta citogenética é baseada na redução ou eliminação de células do cromossomo Ph (LOPES & ABREU, 2009).
Tabela 2: Critérios de resposta
Resposta Hematológica (RH) Resposta Citogenética (RC) Resposta Molecular (RM)
Completa (RHC)
Plaquetas: <450 × 109/L
Completa (RCC) Ph=0% Completa (RMC)
RM 4.0 = < 0,01
%
RM 4.5 = <
0,0032%
RM 5.0 = <
0,001%
Leucócitos: <10 x 109/L
Parcial (RCP) Ph=1 a 35%
Sem granulócitos imaturos
Menor Ph=36%-
65%
<5% basófilos Mínima Ph=66%- 95%
Maior (RMM)
< 0,1%
Baço impalpável Nenhuma Ph= >95%
Maior parcial +
complete RHC = Resposta Hematológica Completa
RCC= Resposta Citogenética Completa RCP = Resposta Citogenética Parcial RMC = Resposta Molecular Completa RMM = Resposta Molecular Maior Ph= Philadelphia.
FONTE: (HEMORIO, 2014)
Após a confirmação do diagnóstico deve-se solicitar a liberação do Imatinibe. Até a liberação, deve-se fazer uma citorredução, utilizando hidroxiuréia 15 a 40mg/kg/dia em 2 a 3 tomadas VO, alopurinol 300 -600 mg/dia (crianças 10mg/kg/dia), hidratação oral e controle hematológico e bioquímico. O imatinibe é liberado após comprovação diagnóstica por citogenética ou PCR. (HEMORIO,2014).
Tabela 3: Orientação para tratamento
FASE DA DOENÇA FASE DO
TRATAMENTO
RECOMENDAÇÃO
Crônica Primeira Linha Imatinibe 400mg
Segunda Linha Intolerância ao Imatinibe Falha ao Imatinibe
TKI de 2ª Geração (Nilotinibe ou Dasatinibe) TKI de 2ª Geração (Nilotinibe ou Dasatinibe) e TMO se T315I Terceira Linha Falência ao TKI
2ª Geração
Trocar para o outro TKI de 2ª Geração e avaliar TMO Acelerada
Crise Blástica
Primeira Linha Imatinibe 600mg
Segunda Linha TKI 2ª Geração
(Acelerada=Dasatinibe ou Nilotinibe / Crise Blástica=Dasatinibe). Avaliar TMO
TKI = Inibidores de Tirosino Quinase TMO= Transplante de Medula Óssea FONTE: (HEMORIO, 2014)
6.1 QUIMIOTERÁPICOS Bussulfano
Em 1950, o bussulfano constituía a primeira linha no tratamento da LMC, sendo fácil de administrar e relativamente econômico. Este agente alquilante do tipo alquilsulfonato, não específico de nenhuma fase do ciclo de divisão celular, exercia o seu mecanismo de ação via hidrolização e libertação de grupos metanossulfonatos que, por sua vez, produziam íons carbônico que alquilavam e rompiam a estrutura de DNA. O dano resultante no DNA seria, assim, responsável pelo efeito citotóxico do bussulfano. Esta terapêutica estava associada à mielossupressão severa e prolongada, fibrose da medula óssea, coração e raramente, «pulmão do busulfan», uma reação pulmonar idiossincrática (BARROS, 2012).
Hidroxiuréia
Em 1970, o bussulfano foi largamente substituído pela hidroxiuréia, um inibidor da enzima ribonucleosídeo difosfato redutase, a qual catalisa a conversão de ribonucleotídeos a desoxirribonucleotídeos, um passo essencial na síntese de DNA.
Os resultados demonstraram indução de resposta hematológica rápida, mas
transitória. Contudo, a sobrevida média em pacientes com hidroxiureia seria superior em relação aos tratados com bussulfano (BARROS, 2012).
Ambos os agentes quimioterápicos produziam em 50-80% dos pacientes respostas hematológicas completas (RHC), contudo, não induziam respostas citogenéticas e, quando isso eventualmente acontecia, fazia-se acompanhar de pancitopenia grave (BARROS, 2012).
6.2 INTERFERON
A introdução do interferon (IFN) no tratamento da LMC no início da década de 80 alterou a história natural da doença, uma vez que foi a primeira droga que demonstrou ser capaz de levar a respostas citogenéticas significativas, apesar do mecanismo de ação pouco esclarecido (efeito imunomodulador/antiproliferativo) (LEE, 2008).
Estas substâncias têm reconhecida atividade antiviral e atuam como inibidores da proliferação e da diferenciação das células granulocíticas e precursores da LMC (GOMES, 2004).
Os pacientes tratados na fase crônica inicial com IFN obtêm índices de respostas citogenéticas maiores (RCgM) entre 20% a 40 % e de resposta citogenética completa (RCgC) entre 5% a 30%, com curvas de sobrevida livre de eventos em dez anos de 72% para este grupo com RCgC. Sua combinação com baixas doses de citarabina (ARA–C) parece aumentar os índices de RCgC para 25% a 35%;
entretanto, em outros estudos esta associação não demonstrou aumentos de significado estatístico (LEE, 2008).
O Interferon alfa (IFN-α) foi o primeiro agente a induzir respostas citogenéticas num número considerável de pacientes, com mais de 20-25% a alcançar uma resposta citogenética completa (BARROS, 2012).
Parece haver um prolongamento da vida média dos pacientes quando utilizado o IFN-α, mas depois de alguns meses estes se tornam resistentes ao tratamento (GOMES, 2004).
6.3 TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA (TMO)
Os primeiros resultados favoráveis com o transplante de medula óssea datam dos anos 70. A literatura mostra que a curva de sobrevida é atingida com três a sete anos e a taxa de sobrevida encontra-se entre 60 e 80%. Pacientes jovens com doador antígeno leucocitário humano (HLA) idêntico, com transplante realizado no primeiro ano do diagnóstico têm a maior chance de cura. Sabe-se também que, dependendo da fase da doença em que o paciente se encontra, os resultados são piores. Pacientes em fase crônica tem melhores resultados que aqueles em fase acelerada e em crise blástica. A utilização de doadores não relacionados obtidos de cadastros nacionais e internacionais ampliou significativamente o acesso de pacientes a esta modalidade de tratamento (HAMERSCHLAK, 2006).
O tratamento da LMC por TMO é realizado usando sangue ou medula óssea derivados de células-tronco a partir de um indivíduo HLA-compatível. Quando realizado na fase crônica da doença oferece uma probabilidade de sobrevida de 60 a 80%, livre de leucemia em 5 anos. Se realizado na fase acelerada dessa doença, a sobrevida diminui (ANUNCIAÇÃO et al, 2008).
O grande impedimento dos transplantes de medula óssea são suas complicações e alta taxa de mortalidade (20%) relacionada ao procedimento. As principais complicações são, além da toxicidade não hematológica do condicionamento quimioterápico e radioterápico, a doença do enxerto contra o hospedeiro, as infecções e a doença veno-oclusiva hepática (HAMERSCHLAK, 2006).
Apesar de seu poder de cura, somente 15-30% dos pacientes serão candidatos ao TMO, tendo como principais limitantes a idade e a indisponibilidade de doador compatível (ANUNCIAÇÃO et al, 2008).
6.4 TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA AUTÓLOGO
A possibilidade da utilização do transplante autólogo de medula óssea (TMO-auto), como opção de tratamento para os pacientes com LMC, foi considerada a partir da identificação de precursores hematológicos normais coexistindo com precursores com o cromossomo Ph, particularmente em pacientes em fase inicial da doença (CARVALHO, 2003).
Acreditava-se que células-tronco periféricas teriam baixa ou nenhuma presença do cromossomo Ph, e por isso poderiam ser transplantadas (ANUNCIAÇÃO et al, 2008).
Um interesse maior pelo procedimento foi observado com a descrição da obtenção de grande número de célula precursora normal, após tratamento quimioterápico dos pacientes com a hidroxiureia ou com a idarrubicina, o ARA-C e o etoposide, seguido pela administração do fator estimulador do crescimento de colônias da linhagem granulocítica, (G-CSF ) (CARVALHO, 2003).
O TMO-auto realizado com célula precursora obtida do sangue periférico ou MO, após mobilização “in vivo” com quimioterápicos e citocinas, determinou pelo menos temporariamente, a restauração da hematopoiese normal em pacientes com LMC (CARVALHO, 2003).
Os resultados de alguns transplantes autólogos consecutivos em diferentes centros de transplante na Europa e América do Norte, entre 1984 e 1992, revelaram que o procedimento induziu resposta citogenética em uma parte dos pacientes, mas a maioria dos sobreviventes apresentou doença residual (ANUNCIAÇÃO et al, 2008).
7. INIBIDORES DE TIROSINO QUINASE
Os inibidores da tirosino quinase (ITK) revolucionaram a terapêutica da LMC, tornando-se, na grande maioria dos casos, na terapêutica preferencial de primeira linha nesta patologia. Os progressos observados com este grupo terapêutico, e em particular com o Imatinibe, traduzem-se num aumento marcado da sobrevivência global, tolerabilidade e qualidade de vida, comparativamente a outras opções terapêuticas. No entanto, existe uma pequena proporção de doentes que não responde ao tratamento, por intolerância ou aquisição de resistência, sendo necessário recorrer a outras modalidades terapêuticas. O dasatinib e o nilotinib – ITK de segunda geração (ITK 2G) – são atualmente uma alternativa terapêutica nessas situações (ALMEIDA et al, 2009).
O alotransplante de células progenitoras hematopoiéticas continua a ser reconhecido como terapêutica curativa exclusiva na LMC, mas tem vindo a ser progressivamente abandonado como terapêutica de primeira linha. A indicação para
alotransplante mantém-se nos casos em que ocorre resposta insatisfatória à terapêutica com ITC ou quando se desenvolvem mutações resistentes aos ITC, como a T315I (ALMEIDA et al, 2009).
7.1 MESILATO DE IMATINIBE (MI)
O Mesilato de Imatinibe comercialmente conhecido como Glivec®, foi desenvolvido no final da década de 90 pela empresa farmacêutica suíça Novartis, sendo inicialmente chamado de CGP 57148 (DUARTE, 2005).
É um derivado do 2-fenil-aminopirimidina e inibidor seletivo da BCR/ABL tirosino quinase, que induz remissão hematológica e citogenética na LMC, tendo sido aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA), após estudos de fases I e II, para o uso em doentes de LMC em fase blástica, em fase de transformação ou em fase crônicas resistentes ou altamente intolerantes a IFN-α (DOBBIN & GADELHA, 2002).
A translocação cromossômica que ocorre na LMC produzindo o gene BCR/ABL, faz com que a fosforilação pelo ATP da enzima tirosino quinase existente na fração ABL, ative a formação de um clone leucêmico, caracterizando ações de proliferação, aderência e apoptose (HAMERSCHLAK, 2006).
É a única droga liberada para uso que mostra ser efetiva no controle hematológico, com respostas citogenéticas significativas em pacientes mesmo nas fases acelerada e blástica. Além disso, possui muito poucos efeitos colaterais. Por esse motivo é a droga de escolha no tratamento de pacientes com Leucemia Mielóide Crônica na atualidade (HAMERSCHLAK, 2006).
Essa droga tem se mostrado bastante efetiva nesses casos e hoje é a primeira escolha no tratamento. Estudos indicam que pacientes em tratamento com o Mesilato de Imatinibe (Glivec®) apresentam taxa de resposta citogenética completa em torno de 70% em 12 meses de tratamento e seu uso é indicado por longo tempo (ABRALE, 2012).
7.2 MECANISMO DE AÇÃO
O MI inibe a atividade de tirosino quinase da proteína BCR/ABL, pois simula a molécula de ATP, e assim, liga-se ao sítio do ATP no domínio SH1 da enzima, impedindo a fosforilação de substratos envolvidos na regulação do ciclo celular (ANUNCIAÇÃO et al, 2008).
A tirosino quinase é responsável por desencadear o processo de proliferação celular excessiva e conferir alta resistência a apoptose celular, causando um acumulo de células malignas. Com a inibição da tirosino quinase pelo Imatinibe este processo não ocorre, gerando a remissão da doença (ABRALE, 2012).
Figura 3: Mecanismo de ação do Mesilato de Imatinibe FONTE: (CARVALHO, 2009)
7.3 FARMACODINÂMICA
O imatinibe inibe fortemente o ponto de quebra da região Abelson (ABL) da proteína tirosino quinase, seja in vitro, em nível celular ou in vivo. O composto impede a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares BCR/ABL positivas bem como em células leucêmicas novas de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia (Ph) positivo e leucemia linfoblástica aguda (LLA) (NOVARTIS, 2014).
In vivo, o composto demonstra atividade antitumoral como agente único em modelos animais utilizando células tumorais BCR/ABL positivas. Adicionalmente, o imatinibe é um inibidor potente dos receptores da tirosino quinase para o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e fator estimulante das células germinativas
pluripotentes (SCF), o KIT, e inibe os eventos celulares mediados pelos PDGF e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a proliferação e induz a apoptose das células tumorais do estroma gastrintestinal, as quais expressam uma mutação de ativação do KIT. O imatinibe inibe a sinalização e a proliferação de células guiadas pelo PDGFR desregulado, KIT e pela atividade da ABL quinase (NOVARTIS, 2014).
7.4 FARMACOCINÉTICA
A farmacocinética do Glivec® foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1000 mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram o estado de equilíbrio (NOVARTIS, 2014).
O Imatinibe causa a apoptose ou parada de crescimento em células hematopoiéticas que expressam BCR/ABL e é bem absorvido após a administração oral; níveis séricos máximos são alcançados com 2 a 4 horas após a administração. A vida- média de eliminação do Imatinibe e seu maior metabólito ativo, derivados N-dismetil, é aproximadamente de 18 e 40 horas, respectivamente. Cerca de 95% do Imatinibe são ligados a proteína, principalmente a albumina e glicoproteina alfa-1-ácida. A maior enzima responsável por seu metabolismo é o CYP3A4. Papéis menores no metabolismo são desempenhados pelos CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19.
Medicamentos metabolizados por estas mesmas enzimas devem ser evitadas ou usados com cautela, objetivando-se evitar indesejáveis interações medicamentosas.
A eliminação é predominantemente nas fezes, a maioria como metabólitos (BRASIL, 2012).
7.5 POSOLOGIA
A dose prescrita deve ser administrada oralmente, durante uma refeição e um copo grande de água para minimizar os riscos de distúrbios gastrointestinais (NOVARTIS, 2014).
Em fase crônica administra-se 400mg/dia 1x/dia por via oral (após alimentação com copo cheio de água). Em fase acelerada ou crise blástica, administra-se 600mg/dia
por via oral, sendo 1 comprimido de 400mg e 2 comprimidos de 100mg. Em crianças a dosagem é de 400mg a partir de SC>1m2 (HEMORIO, 2014).
7.6 EFEITOS ADVERSOS
Durante o desenvolvimento clínico, a maioria dos pacientes apresentou eventos adversos em algum momento. As RAMs (reações adversas ao medicamento) relatadas com mais frequência (> 10%) foram neutropenia, trombocitopenia, anemia, cefaleia, dispepsia, edema, aumento de peso, náusea, vômito, câimbras musculares, dor musculoesquelética, diarreia, erupção cutânea, fadiga e dor abdominal. Os eventos foram de grau leve a moderado (NOVARTIS, 2014).
7.7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Por ser um substrato do citocromo P450, medicamentos indutores desta enzima podem causar uma redução da concentração plasmática da droga, enquanto os inibidores podem causar uma elevação da concentração plasmática do imatinibe (BRASIL, 2012).
Algumas substâncias que causam estas alterações estão descritas na tabela abaixo:
Tabela 4: Mesilato de Imatinibe: interações medicamentosas Indutor de CYP4503A4
(diminui ação dos TKIs)
Inibidor de CYP4503A4 (aumenta ação dos TKIs)
TKI altera ação destes medicamentos
Carbamazepina Dexametasona Erva de São João Fenobarbital Fenitoína Rifampicina
Claritromicina Eritromicina Grape fruit Itraconazol Cetoconazol Indinavir Saquinavir Nelfinavir
Aumenta concentração de Ciclosporina
Aumenta concentração da Sinvastatina
Aumenta concentração do Warfarin
TKI= Inibidores de Tirosino Quinase FONTE: (HEMORIO, 2014)
Evitar o uso de Omeprazol ou Ranitidina. Se for muito necessário, utilizar antiácido, porém não administrar junto com o TKI (intervalo de 2 horas antes e depois) (HEMORIO, 2014).
7.8 RESISTÊNCIA AO IMATINIBE
Alguns pacientes com LMC apresentaram uma resistência ao mesilato de imatinibe em células BCR/ABL positivas. Assim, deve haver um ou mais mecanismos intracelulares que levem à resistência ao medicamento. Nesses casos, na medula óssea, mesmo mediante o tratamento, células leucêmicas residuais com cromossomo Ph positivo podem ser encontradas. A provável causa desse efeito é que as células quiescentes sejam insensíveis à ação do medicamento (ALVARENGA et al., 2010).
Entre as hipóteses levantadas, destacam-se a não inibição pelo medicamento do resíduo da tirosino quinase com atividade e a concentração intracelular reduzida de medicamento. A resistência ao imatinibe deve estar relacionada às alterações citogenéticas adicionais e a possíveis variações moleculares do cromossomo Ph (ALVARENGA et al., 2010).
O mecanismo mais conhecido de resistência é o desenvolvimento de mutações do BCR/ABL, que impedem a ligação adequada do imatinibe à quinase, além de amplificação gênica e evolução clonal. No entanto, há uma série de outros mecanismos envolvidos e ainda pouco estudados, como alterações na absorção, efluxo e influxo de droga para o interior das células. Devem-se também considerar outros fatores, como aderência ao tratamento e uso de medicamentos concomitantes que podem interferir com imatinibe, diminuindo sua ação (PAGNANO, 2008).
8. INIBIDORES DE TIROSINO QUINASE DE SEGUNDA GERAÇÃO
O imatinibe tem sido confirmado como terapia de primeira linha para a Leucemia Mielóide Crônica (LMC) por apresentar respostas duradouras na maior parte dos pacientes, principalmente nos que se encontram em fase precoce da doença.
Entretanto, resistência ou intolerância ao imatinibe pode ocorrer (DELAMAIN &
CONCHON, 2008).
A resistência ao imatinibe ocorre com muito mais freqüência em fases mais avançadas da doença, sendo as mutações em domínios específicos da proteína BCR/ABL impedem a eficácia do imatinibe, o que caracteriza a resistência ao
tratamento. Estes casos estimulam o desenvolvido de novas drogas alvo- moleculares (ALVARENGA et al., 2010).
8.1 NILOTINIBE
O nilotinibe (AMN-107, Tasigna®) é uma nova aminopiridina, sendo uma droga análoga ao imatinibe; entretanto, a seletividade e a afinidade de ligação contra a quinase ABL do nilotinibe é substancialmente maior quando comparada ao imatinibe (LOPES & ABREU, 2009).
Disponível na forma oral é um inibidor ATP-competitivo da atividade da proteína tirosino quinase do BCR/ABL, prevenindo a ativação das vias mitogênico e antiapoptótica dependentes do BCR/ABL, levando à morte deste fenótipo. Dados de estudos pré-clínicos demonstram que o nilotinibe atinge concentrações intracelulares mais elevadas do que o imatinibe e inibe a atividade da tirosino quinase do BCR/ABL induzindo a apoptose em concentrações mais baixas do que o imatinibe (DELAMAIN & CONCHON, 2008).
Esta droga foi recentemente aprovada e tem demonstrado respostas em pacientes que estão em tratamento das fases crônica e acelerada da LMC e que são resistentes ou intolerantes ao tratamento com imatinibe (LOPES & ABREU, 2009).
É um potente e seletivo inibidor da atividade tirosino quinase ABL da oncoproteina BCR/ABL em linhagens celulares e principalmente em células leucêmicas cromossomo Ph positivas. O medicamento se liga fortemente ao sitio de ligação do ATP de tal forma que se torna um potente inibidor e mantém atividade contra 32 das 33 formas mutantes da BCR/ABL resistentes ao imatinibe (NOVARTIS, 2014).
Como efeitos adversos podem apresentar: dor de cabeça, náuseas, constipação, diarreia, dor abdominal, cansaço, errupção cutânea, dor nos ossos, articulações e músculos, queda de cabelo e sudorese (HOSPITAL DAS CLINICAS, 2010).
O nilotinibe tem interações com alguns medicamentos. Devem ser evitados:
antiarrítmicos, cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, bepridil, pimozida (podem prolongar o intervalo QT), fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, Hypericum Perforatum (diminuem a concentração plasmática de nilotinibe), cetoconazol, itraconazol, voriconazol, moxifloxacina,
claritromicina, telitromicina, ritonavir (aumentam a concentração plasmática de nilotinibe), midazolam e varfarina (concentrações alteradas pelo nilotinibe) (HOSPITAL DAS CLINICAS, 2010).
8.2 DASATINIBE
O dasatinib (Sprycel® ou formalmente BMS-354825) é um inibidor tirosino quinase duplo que difere do imatinibe por inibir quer a forma ativa quer inativa do domínio ABL quinase, inibindo também a família de quinases Src (incluindo Src e Lyn). É cerca de 300 vezes mais ativo do que o imatinib e, in vitro, é ativo contra a maioria dos sub clones mutantes resistentes ao imatinib, com a exceção do clone com a mutação T315I e provavelmente do clone com a mutação F317L (CHAUFFAILLE, 2009).
A habilidade do dasatinibe em inibir efetivamente a proliferação de células mutantes resistentes ao imatinibe sugere que este composto tem significante potencial terapêutico na LMC. Entretanto, a toxicidade hematológica desta droga pode ser observada em pacientes em fase de doença mais avançada (LOPES &ABREU, 2009)
Esta droga está indicada para o tratamento de adultos com LMC em fase crônica, acelerada ou blástica, que apresentaram resistência ou intolerância à terapêutica prévia, incluindo o imatinibe, ou que apresentaram ainda a proliferação de células do tipo selvagem BCR/ABL. Estudos sugerem que o dasatinibe está associado com alto nível de eficácia e durabilidade em pacientes em fase crônica e acelerada. O dasatinibe é indicado também no tratamento de doentes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para o Ph+ e com LMC linfoblástica, com resistência ou intolerância à terapêutica prévia (LOPES & ABREU, 2009).
9. NOVAS DROGAS EM DESENVOLVIMENTO
Outras drogas também estão em desenvolvimento para o tratamento de pacientes resistentes ou intolerantes aos inibidores de primeira e segunda geração, particularmente contra a mutação T315I (SOUZA, 2008).
9.1 BOSUTINIBE
Bosutinibe (SKI-606) é um novo e ativo inibidor dual do Src e do complexo ABL. O bosutinibe é muito mais ativo que o imatinibe in vitro e em algumas mutações testadas (SOUZA, 2008).
Estudos têm evidenciado a caracterização in vitro e in vivo deste duplo inibidor contra modelos de LMC que são resistentes ao imatinibe. Esta droga mostrou ser um potente agente antiproliferativo e pró-apoptótico contra as células da LMC em cultura (LOPES & ABREU, 2009).
O padrão de inibição da tirosino quinase do bosutinibe é similar ao observado com o imatinibe, mas maiores concentrações do imatinibe são requeridas para inibição. A similaridade do padrão de inibição sugere que estes dois componentes compartilham um mecanismo comum de inibição (LOPES & ABREU, 2009).
Em contraste ao imatinibe e ao dasatinibe, o bosutinibe não tem atividade inibitória contra o Kit ou PDGFR, o que pode reduzir os efeitos colaterais da droga; além disso, o bosutinibe é capaz de atuar inibindo algumas mutações do gene BCR/ABL.
A atividade inibitória do bosutinibe está em estágio de desenvolvimento, sendo testada nas fases I e II da LMC (LOPES & ABREU, 2009).
9.2 BAFETINIBE (INNO-406)
É um inibidor de tirosino quinase, sendo um duplo inibidor BCR/ABL e Lyn. Ele bloqueia a auto fosforilação BCR/ABL in vitro de 25 a 55 vezes mais eficiente que o imatinibe. É derivado do composto 2-fenil-amino-pirimidina e o INNO-406 tem mostrado ter eficácia no tratamento das células leucêmicas Ph+ no Sistema Nervoso Central (SNC), as quais mostraram resistência à terapia com o imatinibe. O INNO- 406 está em processo de estudo em ensaios clínicos para o tratamento da LMC, sendo testado na fase clínica I onde há crise blástica extramedular no SNC (LOPES
& ABREU, 2009)
Outro grupo importante são as aurora quinases, que estão em estudos clínicos. São quinases que atuam em várias fases da divisão celular (SOUZA, 2008).
