Outras drogas também estão em desenvolvimento para o tratamento de pacientes resistentes ou intolerantes aos inibidores de primeira e segunda geração, particularmente contra a mutação T315I (SOUZA, 2008).
9.1 BOSUTINIBE
Bosutinibe (SKI-606) é um novo e ativo inibidor dual do Src e do complexo ABL. O bosutinibe é muito mais ativo que o imatinibe in vitro e em algumas mutações testadas (SOUZA, 2008).
Estudos têm evidenciado a caracterização in vitro e in vivo deste duplo inibidor contra modelos de LMC que são resistentes ao imatinibe. Esta droga mostrou ser um potente agente antiproliferativo e pró-apoptótico contra as células da LMC em cultura (LOPES & ABREU, 2009).
O padrão de inibição da tirosino quinase do bosutinibe é similar ao observado com o imatinibe, mas maiores concentrações do imatinibe são requeridas para inibição. A similaridade do padrão de inibição sugere que estes dois componentes compartilham um mecanismo comum de inibição (LOPES & ABREU, 2009).
Em contraste ao imatinibe e ao dasatinibe, o bosutinibe não tem atividade inibitória contra o Kit ou PDGFR, o que pode reduzir os efeitos colaterais da droga; além disso, o bosutinibe é capaz de atuar inibindo algumas mutações do gene BCR/ABL.
A atividade inibitória do bosutinibe está em estágio de desenvolvimento, sendo testada nas fases I e II da LMC (LOPES & ABREU, 2009).
9.2 BAFETINIBE (INNO-406)
É um inibidor de tirosino quinase, sendo um duplo inibidor BCR/ABL e Lyn. Ele bloqueia a auto fosforilação BCR/ABL in vitro de 25 a 55 vezes mais eficiente que o imatinibe. É derivado do composto 2-fenil-amino-pirimidina e o INNO-406 tem mostrado ter eficácia no tratamento das células leucêmicas Ph+ no Sistema Nervoso Central (SNC), as quais mostraram resistência à terapia com o imatinibe. O INNO-406 está em processo de estudo em ensaios clínicos para o tratamento da LMC, sendo testado na fase clínica I onde há crise blástica extramedular no SNC (LOPES
& ABREU, 2009)
Outro grupo importante são as aurora quinases, que estão em estudos clínicos. São quinases que atuam em várias fases da divisão celular (SOUZA, 2008).
9.3 MK-0457 (VX-680)
É a primeira droga inibidora quinase com mecanismo distinto e não competidor ao ATP e que apresenta in vitro atividade contra o fenótipo mutado T315I do gene BCR/ABL. Este fenótipo apresenta resistência ao imatinibe, nilotinibe e dasatinibe.
Esta droga é uma pequena molécula aurora quinase que bloqueia a progressão do ciclo celular e induz a apoptose em muitos tipos de tumores humanos. Atualmente esta droga está sendo utilizada na fase clínica I em pacientes com mutação T315I da LMC ou com Leucemia Linfóide Aguda (LLA) e já apresenta respostas positivas, não estando associada à toxicidade extramedular significante (LOPES & ABREU, 2009)
9.4 LBH-589
Inibidor de histona deacetilase, induz a degradação do BCR/ABL em pacientes com crise blástica. Trata-se de uma droga que pode ser associada a outros inibidores de tirosino quinase ou usada isoladamente em pacientes com mutação T315I. Tanto o nilotinibe quanto o LBH-589 podem ser utilizados como agentes únicos, e o grau de resposta contra os blastos com a mutação T315I são relativamente baixos. Porém, o LBH tem ação mais potente quando em combinação com nilotinibe (SOUZA, 2008).
9.5 ON012380
É uma pequena molécula que bloqueia o local de ligação do substrato do ABL e estudos in vitro sugerem que possa ser ativa contra a mutação T315I. Os inibidores de farnesil transferase (FTI) têm alguma ação em leucemias agudas e estudos pré-clínicos sugerem que a combinação de imatinibe com o ONO12380 possa ser efetiva contra células progenitoras leucêmicas. Uma questão de caráter científico e que talvez possa ter relevância no futuro é a dinâmica das mutações das quinases do BCR/ABL na LMC. O entendimento biológico ao lado da disponibilidade de novos fármacos inibidores de tirosino quinases com ações conhecidas poderá favorecer o uso combinado e/ou seqüencial destas drogas com controle mais eficiente dos casos resistentes (SOUZA, 2008).
9.6 PONATINIBE
Ponatinibe (4, Iclusig, AP24534) é um fármaco aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) em dezembro de 2012, pertencente a classe dos derivados imidazo[1,2-b]piridazina, indicado para o tratamento oral da leucemia mielóide crônica (LMC) e leucemia linfoblástica aguda (LLA). É um inibidor multi-alvo de tirosino quinase (TK) (BARREIRO, 2013).
Algumas formas de LMC estão relacionadas a mutação em T315I e se tornam resistentes às terapias atuais realizadas com outros inibidores de TK, como o imatinibe. O ponatinibe foi aprovado para uso por pacientes com LMC resistentes ou intolerantes a outros tratamentos, baseado nos resultados de ensaio clínico de fase II. Tendo como alvo principal o controle da proteína BCR-ABL, uma tirosino quinase anormal envolvida na LMC e LLA que caracterizam-se por uma produção excessiva e desregulada de células brancas sanguíneas pela medula óssea devido a uma alteração genética que a produz (BARREIRO, 2013).
Ponatinibe é um potente inibidor de tirosino quinase que foi especificamente concebido para tratar a mutação pontual T315I mantendo ao mesmo tempo a eficácia contra todas as outras conhecidas mutações de BCR/ABL. Embora tenha muitos dos mesmos efeitos colaterais como outros inibidores de tirosina quinase, a sua capacidade para tratar uma mutação previamente intratável torna muito promissor. Porque é muito eficaz contra T315I mutação BCR/ABL e em pacientes que não responderam a vários outros inibidores da tirosina quinase, ponatinibe foi aprovado como um tratamento de segunda linha para pacientes com LMC (BOHANNAN, 2013).
Em 2013, porém, a FDA solicitou novas medidas de segurança para o uso deste medicamento porque alguns efeitos colaterais importantes, como oclusão vascular, coágulos de sangue e estreitamento grave dos vasos sanguíneos, foram observados depois de sua aprovação. Por isso o seu uso tornou-se restrito e indicado apenas para o tratamento de doentes adultos com leucemia mielóide crônica T315I-positivo (fase crônica, fase acelerada ou blástica) ou T315I positiva para o cromossoma Filadélfia leucemia linfoblástica aguda positiva (LLA Ph +) e para pacientes adultos com fase crônica, fase acelerada ou blástica de leucemia mielóide crônica ou LLA Ph + para quem a terapia nenhum outro inibidor da tirosina quinase (TKI) é indicado (PAZDUR, 2014).