4.2 E XPERIMENTO 2 T RATAMENTO T ERAPÊUTICO COM A ED50
4.2.2 Nível Hepático e Tumoral de Proteínas Tirosina Fosfatases de Baixa
Na última década, os estudos sobre a atividade de flavonóides têm sido amplamente associados com inibição enzimática e atividade antiproliferativa. Neste cenário, cabe destacar o papel das proteínas tirosina fosfatases como marcadoras ou reguladoras tumorais.
A fosforilação em resíduos de tirosina das proteínas é um processo dinâmico, controlado por duas reações bioquímicas antagônicas, catalisadas pelas proteínas tirosina quinases (PTKs) e proteínas tirosina fosfatases (PTPs). O aumento concomitante das atividades das PTKs e PTPs, em muitos tipos de câncer, ainda indica que uma complexa desregulação do saldo da fosforilação da tirosina poderia ser responsável por alterações importantes em diversos processos celulares que controlam a homeostase do tecido. Entre as PTPs, as PTPs de baixa massa molecular (LMW- PTP) têm sido reconhecidas como um possível fator no início e progressão tumoral.
As Figuras 38, 39, 40 e 41 mostram a variação na expressão de PTP de baixa massa molecular (PTP-LMW) nas amostras hepáticas e tumorais de ratos com e sem tumor, submetidos ao tratamento terapêutico com quercetina, narigina e acetoxi-DMU. Os tratamentos com narigina (Figura 39) e morina (Figura 40) promoveram um aumento na expressão das PTPs-LMW hepáticas dos animais sem tumor (N25 e M25, respectivamente). Porém, estes resultados foram reduzidos significantemente em relação aos do grupo controle tumor (T).
A expressão das PTPs-LMW hepáticas dos ratos com tumor submetidos ao tratamento com os três compostos (TQ10, TN25 e TAD25) teve uma grande redução em comparação com os ratos do grupo T (Figura 38, 39 e 41).
O grupo T apresentou os maiores níveis na expressão de PTPs hepáticas e tumorais (Figuras 38, 39, 40 e 41). Outros estudos também têm demonstrado aumento nos níveis de PTPs em vários tipos de câncer, como por exemplo, mama, cólon e pulmão (Malentacchi et al., 2005; Ottenhoff-Kalff et al., 1995).
106
Nas amostras do tecido tumoral, novamente os maiores níveis de PTPs foram observados nos animais do grupo T. Entretanto, os ratos com tumor e tratamento terapêutico apresentaram uma significativa redução nestes níveis (Figura 41).
A partir destes dados, pode-se sugerir que as de PTPs, por serem super- expressas em diferentes tipos de tumor, podem ser consideradas como um prognóstico para cânceres mais agressivos.
Estes apontamentos levam a crer que os tratamentos com os compostos possivelmente estão relacionados à inibição da atividade das PTPs de LMW.
No entanto, enquanto a maioria dos estudos tende a concordar com a evidência de um aumento na expressão de PTPs, qualquer ligação entre a expressão de PTPs e o papel destas enzimas no desenvolvimento e a progressão do câncer, continua largamente aberto à interpretação.
107 C Q10 T TQ10 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
Tratamento com Quercetina
E xpres são P T P -LMW no F ígado (pixels) a,** **
Figura 38: Expressão da Proteína Tirosina Fosfatase de Baixa Massa Molecular (PTP) no tecido hepático de ratos portadores de tumor sob os efeitos do tratamento terapêutico com quercetina. Ratos Wistar foram inoculados subcutaneamente (no flanco direito) com células tumorais e após 3h iniciou-se o tratamento terapêutico com quercetina, via intraperitoneal, 5 vezes consecutivas por semana, durante aproximadamente 21 dias (n=10/grupo). Legenda: C: ratos controle; T: ratos inoculados com tumor. Q10: correspondem aos grupos sem tumor tratado com 10mg/kg de quercetina; TQ10: correspondem aos grupos inoculados com tumor tratados com 10mg/kg de quercetina. Os procedimentos para a inoculação das células tumorais nos ratos e o tratamento com quercetina encontram-se descritos em Métodos. As colunas representam as médias ± erro padrão. ** indica diferença significante (p<0,01) em relação ao grupo C; a letra a indica diferença significante (p<0,05) em relação ao grupo T.
Β-Actina
PTP-LMW
108 C N25 T TN25 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Expre ss ão PTP-L MW no Fíg ado (pi xe ls)
Tratamento com Narigina
a,***
*** ***
Figura 39: Expressão da Proteína Tirosina Fosfatase de Baixa Massa Molecular (PTP) no tecido hepático de ratos portadores de tumor sob os efeitos do tratamento terapêutico com narigina. Ratos Wistar foram inoculados subcutaneamente (no flanco direito) com células tumorais e após 3h iniciou-se o tratamento terapêutico com narigina, via intraperitoneal, 5 vezes consecutivas por semana, durante aproximadamente 21 dias (n=10/grupo). Legenda: C: ratos controle; T: ratos inoculados com tumor. N25: correspondem aos grupos sem tumor tratado com 25mg/kg de narigina; TN25: correspondem aos grupos inoculados com tumor tratados com 25mg/kg de narigina. Os procedimentos para a inoculação das células tumorais nos ratos e o tratamento com os flavonóides encontram-se descritos em Métodos. As colunas representam as médias ± erro padrão. *** indica diferença significante (p<0,001) em relação ao grupo C; a letra a indica diferença significante (p<0,05) em relação ao grupo T.
Β-Actina
PTP-LMW
109 C M25 T TM25 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 a, * *** ***
Tratamento com Morina
Expre ss ão PTP-L MW no Fíg ado (pi xe ls)
Figura 40: Expressão da Proteína Tirosina Fosfatase de Baixa Massa Molecular (PTP) no tecido hepático de ratos portadores de tumor sob os efeitos do tratamento terapêutico com morina. Ratos Wistar foram inoculados subcutaneamente (no flanco direito) com células tumorais e após 3h iniciou-se o tratamento terapêutico com morina, via intraperitoneal, 5 vezes consecutivas por semana, durante aproximadamente 21 dias (n=10/grupo). Legenda: C: ratos controle; T: ratos inoculados com tumor. M25: correspondem aos grupos sem tumor tratado com 25mg/kg de morina; TM25: correspondem aos grupos inoculados com tumor tratados com 25mg/kg de morina. Os procedimentos para a inoculação das células tumorais nos ratos e o tratamento com o flavonóide encontram-se descritos em Métodos. As colunas representam as médias ± erro padrão. * e *** indicam diferença significante (p<0,05 e p<0,001, respectivamente) em relação ao grupo C; a letra a indica diferença estatisticamente significante (p<0,05) em relação ao grupo T.
Β-Actina
PTP-LMW
Resultados e Discussão 110
T
TQ10
T
TN25
T
TM25
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
*
*
*
E
x
pr
e
s
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P
TP
(p
ix
e
ls
)
Amostras de Tumor
C
Q10
T
TQ10
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Amostras de Fígado
,a
*
*
Exp
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es
sã
o
PT
P (p
ix
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C
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1.2
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*
Expressão
PTP (pixels)
Amostra de Fígado
C
M25
T
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0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
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*
Amostras de Fígado
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PTP
β- actina
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***
***
Expre
ss
ão PTP-L
MW
no
Tumor
(pixels)
PTP-LMWFigura 41: Expressão da Proteína Tirosina Fosfatase de Baixa Massa Molecular (PTP) no tecido tumoral de ratos portadores de tumor sob os efeitos do tratamento terapêutico com quercetina, narigina e morina. Ratos Wistar foram inoculados subcutaneamente (no flanco direito) com células tumorais e após 3h iniciou-se o tratamento terapêutico com os flavonóides, via intraperitoneal, 5 vezes consecutivas por semana, durante aproximadamente 21 dias (n=10/grupo). Legenda: T: ratos portadores do tumor; Q10, N25 e M25: correspondem aos grupos sem tumor tratado 10mg/kg quercetina e 25mg/kg de narigina e morina, respectivamente; TQ10, T N25 e TM25: ratos portadores do tumor tratados com 10mg/kg quercetina e 25mg/kg de narigina e morina, respectivamente. Os procedimentos para a inoculação das células tumorais nos ratos e o tratamento com os flavonóides encontram-se descritos em Métodos. As colunas representam as médias ± erro padrão. *** indica diferença significante (p<0,001) em relação ao grupo T.
.
Β-Actina
111
5 -
CONCLUSÕES
“Sabe o que os espera além daquela praia? A imortalidade. Peguem-na, é de vocês!”
Aquiles, Tróia
Através dos resultados obtidos neste trabalho pode-se concluir que:
Os tratamentos terapêuticos de animais portadores do tumor com os flavonóides quercetina, narigina, morina e com o composto acetoxi DMU (nas doses de 10, 25, 25 e 25 mg/kg, respectivamente) promoveram um efeito anticarcinogênico evidente, mostrado principalmente pela diminuição dos mecanismos de caquexia, regressão tumoral e conseqüente aumento na sobrevida
A administração de narigina e acetoxi DMU foi favorável à manutenção do aspecto morfométrico dos testículos, órgãos reprodutivos acessórios e fígados dos ratos inoculados com tumor e submetidos ao tratamento com estes compostos.
O efeito antioxidante dos compostos testados foi comprovado através das análises das atividades das catalase e superóxido dismutase, que foram significantemente maiores que as encontradas nos ratos com tumor.
Amparados pelos resultados iniciais de que a quercetina, a narigina, a morina e o acetoxi DMU promoveram um efeito anti-carcinogênico evidente, pode-se inferir de que a diminuição nos níveis das MMP-2, apontados pelos zimogramas, poderia estar correlacionada com o menor índice de expressão de VEGF circulante, diminuindo por fim, o aporte sanguíneo aos tecidos neoformados. Sendo assim, pode-se considerar as MMPs e o VEGF como aliados, capazes de facilitar o processo angiogênico e crescimento tumoral, indispensável para a manutenção de novos sítios tumorais.
112
A expressão das PTPs foi menor em ratos inoculados com tumor e tratados com os compostos, tendo sido superexpressas em animais com tumor sem tratamento, comprovando o efeito inibitório presente nos compostos analisados.
De acordo com os resultados obtidos, o melhor tratamento foi obtido com o acetoxi DMU.
Resumindo, pode-se afirmar que a inibição do crescimento tumoral, o prolongamento na taxa de sobrevida e a prevenção da caquexia nos animais tratados com estes compostos, melhoraram as respostas dos mesmos à condição de portadores de tumor
Um aspecto importante deste trabalho foi a definição de novos compostos que promoveram a inibição do crescimento tumoral, atenuaram os efeitos da caquexia e aumentaram a qualidade e sobrevida de portadores de tumor. No entanto, embora estes resultados apontem os compostos estudados como potentes agentes anti- carcinogênicos, mais estudos clínicos serão necessários para definir o papel preciso destes compostos no câncer e caquexia e as possíveis contribuições de outros fatores.
113
6 -
REFERÊNCIAS
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