PERFIL CLÍNICO, EPIDEMIOLÓGICO E SOBREVIDA DOS

NORTE (2008-2015)

Estudos de sobrevida com pacientes submetidos ao TCTH são realizados frequentemente em países europeus, norte-americanos e asiáticos, com amostras de bases populacionais de tamanho numeroso ou não, porém com apresentação de resultados significativos. Em um desses estudos conduzido na Europa, 798 pacientes compuseram a amostra, dentre eles 321 eram crianças (DUELL et al., 1997) e em outro a sobrevida de 625 pacientes tratados em centros de transplantes norte-americanos foi verificada (KRISHNAN et al., 2011). Cabe destacar também pesquisa realizada na China, a qual investigou um número menor de sujeitos (56), mas exibiu resultados de sobrevida relevantes (HUANG et al., 2014).

No Brasil, algumas pesquisas relacionadas à sobrevida já foram publicadas e todas tratam da sobrevida por diagnóstico específico ou por tipo de TCTH (CAMPOS et al., 2009; MORANDO et al., 2010; CALLERA; SILVA; CALLERA, 2013; PADILHA et al., 2015), fato que propiciou a oportunidade para o desenvolvimento do presente estudo, uma vez que não há estudo dessa natureza realizado no estado do RN, que apesar de ter investigado pacientes de um único serviço de TMO, examinou o TCTH de forma longitudinal e histórica e ainda considerou todas as suas características em relação ao tipo de transplante e aos diagnósticos que indicaram tal procedimento.

Nessa perspectiva, o presente estudo caracterizou inicialmente a amostra quanto ao sexo e idade dos sujeitos e encontrou os valores de 52,94% para o sexo masculino e uma idade média de 38,69 anos. Tais dados se assemelham aos resultados de pesquisa realizada em um estado da região sudeste do Brasil, no qual 59% dos pacientes eram homens e a idade média representou 31,3 anos (ABREU et al., 2012). Estudo desenvolvido em centros europeus entre os anos de 1996 e 2003 demonstrou que os pacientes possuíam uma idade média de 51 anos (WITTE et al., 2010), que se mostrou maior do que a encontrada no presente estudo, contudo, em relação ao sexo, uma pesquisa realizada nos EUA e no Canadá entre os anos de 2006 e 2012 também apresentou um maior número de homens (63%) em relação às mulheres (37%) (WAGNER et al., 2014). Dessa forma é possível perceber um predomínio de pacientes adultos, sem destaque para a variável sexo, submetidos ao TCTH ao considerar os estudos analisados, que convergem com esta pesquisa.

No que diz respeito ao diagnóstico que mais indicou ao TCTH, o MM prevaleceu em 23,16% dos casos, dado que estabelece relação direta com a média de idade dos sujeitos analisados. O MM é uma doença que afeta a medula óssea e se caracteriza pelo aumento dos plasmócitos, células que produzem imunoglobulina e compõem o sistema imunológico humano. Essa neoplasia apresenta maior incidência em pessoas idosas com idade maior que 65 anos e o diagnóstico em indivíduos com menos de 35 anos é raro e soma 1% dos casos. Além disso, o MM representa 1% dentre todos os tipos de câncer em adultos e se configura como o segundo mais comum entre os hematológicos, atrás apenas do Linfoma não-Hodgkin (LNH) (ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE LINFOMA E LEUCEMIA, 2012).

A incidência anual do MM é de 4/100.000 habitantes, com variações étnicas importantes de 3,9/100.000 chineses e de 12,7/100.000 africanos, mais comum no sexo masculino (AGUILA, 2016). Entretanto, os dados do presente estudo mostram uma proporção um pouco maior de mulheres com este diagnóstico (25,78%) em relação aos homens (20,83%). A sobrevida desta doença dobrou nos últimos 15 anos, contudo, a maior parte dos pacientes apresenta recaída e o tratamento nesta fase pode ser particularmente complexo (SAN MIGUEL, 2015). A sobrevivência de pacientes com MM varia desde alguns meses até mais de 10 anos. Esta heterogeneidade está relacionada com as características do hospedeiro, histopatologia e estadiamento da doença (RODRÍGUEZ et al., 2013).

A toxicidade à medula óssea é uma importante limitação dos tratamentos instituídos ao MM e às neoplasias malignas em geral. O TCTH permite a administração de doses elevadas e potencialmente curativas de fármacos antineoplásicos/quimioterápicos associados ou não à radioterapia (BRASIL, 2012c). A maior chance de ocorrência de toxicidade está relacionada a não especificidade das drogas utilizadas nos diferentes tratamentos. Tal evento é considerado qualquer sinal ou sintoma desfavorável ou não intencional associado temporariamente com o uso de medicamentos ou procedimentos. O conhecimento dos sinais e sintomas inerentes às toxicidades é imprescindível para a tomada de decisão sobre a melhor forma de tratar, controlar ou prevenir, quando possível (BONASSA, 2005; BONASSA; GATO, 2012; NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2016).

Dentre as toxicidades mais desenvolvidas pelos pacientes submetidos ao TCTH estão as gastrointestinais, cardíacas, hematológicas respiratórias, geniturinárias, neurológicas, dermatológicas, metabólicas, reações alérgicas e hepatotoxicidade (BONASSA, 2005; MAJHAIL et al., 2012; TUNCER et al., 2012). As principais toxicidades registradas neste estudo foram as gastrointestinais, as cardiovasculares, as hematológicas e as respiratórias. No tocante às gastrointestinais, merecem destaque a náusea (75,98%), a mucosite oral (70,47%),

a diarreia (59,06%) e o vômito (55,12%). Estudos realizados nos EUA e na Espanha também identificaram toxicidade gastrointestinal em mais de 20% dos sujeitos (PARMAR et al., 2013; PEREZ-SIMÓN et al., 2013).

Os agentes quimioterápicos liberam serotonina (5- Hidroxitriptamina-3) por meio das células da mucosa visceral, a partir disso iniciam-se os reflexos de náusea e vômito, efeitos colaterais que ocorrem em cerca de 70 a 80% dos pacientes em uso de quimioterapia antineoplásica sistêmica, e essa incidência se dá ao potencial emetogênico dessas drogas, como também está relacionada às particularidades de cada um (VIDALL et al., 2011). Como consequência desses distúrbios pode ocorrer desnutrição, perda de peso, susceptibilidade a infecções e desequilíbrios metabólicos, a exemplo da acidose metabólica (TASPINAR; SIRIN, 2010), apresentada por 3,31% dos sujeitos deste estudo.

No presente estudo, os medicamentos utilizados para o tratamento de náuseas e vômitos foram a ondasentrona, a metoclopramida, a granisetrona, a bromoprida e o Dramin® B6 DL. De acordo com estudos internacionais o tratamento de tais complicações envolve o uso de antagonistas da serotonina, a exemplo da ondasentrona, metoclopramida, granisetrona e tropisetrona, assim como, o uso de procinéticos como a domperidona, a bromoprida ou outros fármacos classificados como antieméticos, que podem ser associados ou não à dexametasona (TRIGG; INVERSO, 2008; NAVARI, 2016).

O alto risco para o desenvolvimento de diarreia entre os pacientes submetidos ao TCTH se dá ao fato principalmente da hospitalização prolongada e de danos à mucosa intestinal devido ao uso de antineoplásicos, antibióticos de amplo espectro e inibidores da bomba de prótons, e esta pode ainda estar ou não associada à DECH aguda. Estes pacientes apresentam taxas muito elevadas de episódios diarreicos diários (≥3x/dia) quando comparadas a outras populações de sujeitos hospitalizados (KINNEBREW et al., 2014; PAKYZ et al., 2014; PILCANTE et al., 2015), o que potencializa o risco de desidratações, desequilíbrio hidroeletrolítico, lesões de pele e óbito (BRASIL, 2008).

Estudos apontam que a antibioticoterapia com uso de fluoroquinolonas, glicopeptídeos, cefalosporinas ou sulfametoxazol/trimetoprima, por exemplo, como profilaxia contra infecções em transplantados com CPH têm surtido efeito positivo na redução destas complicações, contudo, não houve resposta significativa sobre a mortalidade e ainda desencadeiam processo diarreico por meio da toxicidade ao sistema gastrointestinal (HONG et al., 2014; KIMURA et al., 2014; SPADÃO et al., 2014).

Dentre os pacientes deste estudo que desenvolveram mucosite oral, 82,68% também apresentaram inapetência e 77,09% disfagia. As estratégias como higiene oral frequente,

enxágue bucal com digluconato de clorexidina 0,12%, crioterapia, o uso de antifúngicos e laser terapia melhoram significativamente os sinais e sintomas da mucosite oral (FIGUEIREDO et al., 2013; LOPES et al., 2016).

A mucosite oral também é uma das complicações de maior impacto clínico durante o TCTH (SONIS, 2009). A ruptura da barreira epitelial de defesa na cavidade oral, devido à ação citotóxica do regime mieloablativo, aliada ao comprometimento da submucosa, promove o surgimento de uma série de eventos clínicos, como infecções oportunistas, disfagia e inapetência. Estas podem gerar profundas deficiências nutricionais, necessidade de nutrição parenteral e maior permanência em internação hospitalar. Além disso, a alta gravidade da mucosite oral, assim como de outras toxicidades e a internação hospitalar por períodos mais extensos têm sido associadas a maior risco de desenvolvimento da DECH (VOKURKA et al., 2009; MAJHAIL et al., 2012).

Outras toxicidades encontradas neste estudo foram as hematológicas, com destaque para a plaquetopenia (100,00%) e a neutropenia (13,74%). Dentre os pacientes que apresentaram plaquetopenia, 116 (50,43%) evoluíram com algum tipo de sangramento ou hemorragia e receberam infusão de hemocomponentes de acordo com cada caso. O tratamento antineoplásico pode resultar em toxicidade hematológica, com redução das linhagens celulares que compõem o sangue e levar os pacientes à mielossupressão, com progressão leucopênica, trombocitopênica/plaquetopênica, anemia ou depressão medular (BRASIL, 2008; POZER et al., 2012). O tecido hematopoético se mostra mais vulnerável às drogas citotóxicas, haja vista que os quimioterápicos são tóxicos aos tecidos com rápida proliferação, caracterizados pelo alto índice mitótico e ciclo celular curto (ANDRADE; SILVA, 2007; SANTOS, 2015).

A cardiotoxicidade é outro evento adverso que pode ocorrer de forma aguda ou crônica, com significativa morbimortalidade e pode levar a insuficiência cardíaca, hipertensão arterial, tromboembolia, pericardites, arritmias ou isquemias. Inicialmente, é possível detectar alterações por meio de exame eletrocardiográfico, caracterizadas por alterações súbitas da repolarização ventricular, alterações no intervalo Q-T, arritmias ventriculares e supraventriculares, síndromes coronárias agudas, pericardite e miocardite (MAJHAIL et al., 2012; ADÃO et al., 2013).

A forma crônica pode se manifestar durante o primeiro ano ou mais de um ano depois do tratamento com evolução progressiva e irreversível, evidenciada por disfunção ventricular sistólica ou diastólica que pode levar a cardiomiopatia grave e à morte (ALBINI et al., 2010; RASCHI et al., 2010).

As cardiotoxicidades descritas nos prontuários foram hipertensão arterial (46,58%), hipotensão (32,19%) e parada cardiorrespiratória (2,05%). O mecanismo de ação de quimioterápicos da classe das antraciclinas, a exemplo da doxorrubicina e da daunorrubicina, é responsável por causar esse tipo de toxicidade (EWER; EWER, 2010). O tratamento de escolha são os bloqueadores e inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores beta, baseado nas diretrizes da American Heart Association (YANCY et al., 2013; BLAES; KONETY; HURLEY, 2016).

As complicações pulmonares afetam cerca de 40 a 60% dos transplantados com CPH e são consideradas importantes causas de morbidade e mortalidade. De acordo com alguns estudos, a toxicidade pulmonar é responsável por 50% dos óbitos nesta população, além disso, os pacientes acometidos por complicações pulmonares têm maior predisposição ao óbito do que aqueles que não as apresentam (BRODOEFEL et al., 2013; PEÑA et al., 2014).

Manifestam-se nas formas aguda ou crônica, se ocorrer antes ou após os 100 dias do TCTH, respectivamente, e ainda são classificadas quanto à etiologia em infecciosas ou não. Seus sinais e sintomas característicos são tosse seca, dispneia, taquipneia, edema pulmonar, expansão torácica incompleta, estertores pulmonares, fadiga, entre outros (BRASIL, 2008; MANCUZO et al., 2010). As complicações identificadas neste estudo foram dispneia ou taquipneia (70,76%), tosse (43,08%), infecção respiratória aguda (20,76%), derrame pleural (13,08%) e infecção pulmonar (12,31%).

O tratamento antineoplásico consiste no emprego de substâncias químicas isoladas ou em combinação, com a finalidade de tratar neoplasias malignas e se configura como o procedimento médico frequentemente escolhido como modalidade terapêutica para doenças do sistema hematopoético e para os tumores sólidos, com presença ou não de metástases regionais ou à distância.

A maior parte dos quimioterápicos atua de maneira não seletiva, de forma que tanto as células cancerígenas quanto as saudáveis são lesadas. As diferenças entre esses dois tipos celulares estão mais voltadas para a questão quantitativa do que qualitativa e, por isso, uma linha tênue separa o sucesso terapêutico da toxicidade. Além disso, funções celulares bioquímicas vitais são alteradas por estes fármacos, uma vez que atuam em tecidos de proliferação rápida, a exemplo do sistema hematopoético e mucosas, fato que pode sugerir a interrupção do tratamento, consequente atraso no processo de cura ou até mesmo óbito devido à toxicidade (BRASIL, 2008).

No presente estudo, os antineoplásicos mais utilizados foram o melfalano (52,57%), o metotrexato (48,90%), o bussulfano (46,69%), a ciclofosfamida (36,40%), a citarabina

(24,63%), a fludarabina (23,90%) e o etoposide (17,28%), todos classificados como fármacos ciclo-específicos. O melfalano, o bussulfano e a ciclofosfamida são drogas alquilantes, causam alterações nas cadeias do ácido desoxirribonucleico, do inglês deoxyribonucleic acid (DNA), agem em todas as fases do ciclo celular e são geralmente utilizados na fase de condicionamento (BRASIL, 2008; LEMOLI; D'ADDIO, 2011). Estudo aponta que a associação entre bussulfano e ciclofosfamida está bem estabelecida e é a mais utilizada em caso de leucemia devido a sua atividade anti-leucêmica. Entretanto, essa associação gera uma elevada toxicidade hematológica (LEMOLI; D'ADDIO, 2011).

Altas doses de melfalano seguido por transplante autólogo foi utilizado para o tratamento de MM, linfomas, LLA e LMA, e sua toxicidade hematológica foi considerada relativamente baixa (LEMOLI; D'ADDIO, 2011). Estudo realizado com crianças com idade entre sete meses e 14 anos utilizou a associação entre o melfalano e o bussulfano como regime de condicionamento e obteve resultados satisfatórios, uma vez que nenhuma criança desenvolveu toxicidade hematológica, houve baixo índice de morbimortalidade e 91% tiveram probabilidade de progressão livre da doença (MOLINA et al., 2011).

O metotrexato, a fludarabina e a citarabina são fármacos considerados antimetabólicos, outra classe ciclo-específica que possui como característica o bloqueio da produção de enzimas, com interposição entre as cadeias de DNA e de ácido ribonucleico, do inglês ribonucleic acid (RNA), que transmitem mensagens inadequadas às células (BRASIL, 2008). O metotrexato foi utilizado com sucesso para redução da incidência e gravidade da DECH e é considerado o padrão ouro para os cuidados e profilaxia desta complicação inerente ao transplante alogênico (PEREZ-SIMÓN et al., 2013). Em contradição a este resultado, outro estudo aponta que o metotrexato apresenta uma toxicidade considerável e pode estar atrelado ao desencadeamento de DECH aguda (STORB; ANTIN; CUTLER, 2010). A fludarabina foi testada em associação com outros fármacos como regime de condicionamento e alcançou resultados satisfatórios em relação à eficácia, à menor toxicidade, à baixa incidência de DECH aguda e a uma maior sobrevida entre pacientes com diagnóstico de LMA e SMD (LIMA et al., 2004; ANDERSSON et al., 2008, ANDERSSON et al., 2011; PARMAR et al., 2013).

Quanto à citarabina, esta foi testada em pacientes com diagnóstico de SMD ou LMA e mostrou resultados positivos no que diz respeito ao aumento da sobrevida (KOBOS et al., 2012). Em outra pesquisa não foram encontradas diferenças estatísticas significativas para a sobrevida de pacientes tratados com citarabiana (RUBNITZ et al., 2010).

O etoposide pertence à classe topoisomerase-interativo, interage com a enzima topoisomerase I e II, e interfere diretamente na fase de síntese do DNA (BRASIL, 2008). Tal quimioterápico pode eliminar células leucêmicas de forma eficiente e foram observados poucos efeitos de DECH relacionados a este em pacientes com diagnóstico de LLA, além de excelentes resultados sobre a diminuição das taxas de recaída e de mortalidade (IMAMURA; SHIGEMATSU, 2015).

Quando a quimioterapia e a radioterapia falham e não culminam na cura da doença o TCTH é a terapia de escolha que pode possibilitar a remissão completa ou a sobrevida livre da doença (BEJANYAN; HADDAD; BRUNSTEIN, 2015). A escolha pelo tipo de transplante leva em consideração principalmente o diagnóstico e este é o preditor mais importante para o desfecho, uma vez que cada diagnóstico possui características e prognósticos diferenciados relacionados ao resultado do transplante (ANASETTI, 2008).

O TCTH autólogo é utilizado para o tratamento de doenças como MM, LNH, DH, neuroblastoma, tumores de células germinativas, doenças autoimunes, amiloidose e outras. E o alogênico é utilizado como tratamento em caso de LMA, LLA, Leucemia Mieloide Crônica (LMC), Leucemia Linfocítica Crônica (LLC), desordens mieloproliferativas, SMD, AA, hemoglobinúria paroxística noturna, Anemia de Fanconi, TM, AF, entre outras (HENIG; ZUCKERMAN, 2014; PERUMBETI et al., 2016).

As fontes de CPH utilizadas nos transplantes realizados nos pacientes deste estudo foram a medula óssea MO, o SP e o SCUP. A MO foi utilizada em apenas 11,53% dos casos, fato que pode estar relacionado à necessidade de submeter o doador a procedimento invasivo sob efeito de anestésicos em centro cirúrgico. Esta modalidade tem sido amplamente substituída pelo SP, haja vista que a coleta é conduzida por procedimento minimamente invasivo com uso de cateter periférico após terapia com estimuladores da colônia de granulócitos, que também precede a coleta de células da MO (FABRICIUS; RAMANATHAN, 2016).

Atualmente, para os casos de transplante alogênico existem três alternativas de doadores, o doador aparentado com HLA compatível, o doador não aparentado com HLA parcialmente compatível e o SCUP. À medida que aumenta a diversidade étnica das populações de diversos países europeus e americanos aumenta também a necessidade de conhecer e de identificar fontes alternativas de CPH para a infusão em receptores de transplante alogênico para os quais não foi encontrado doador aparentado (KEKRE; ANTIN, 2014; FABRICIUS; RAMANATHAN, 2016).

Estudos mostram que além do transplante em crianças e adolescentes, as CPH colhidas de cordão umbilical são adequadas para a realização do TCTH em adultos, entretanto, uma desvantagem desse tipo de transplante está relacionada com maior taxa de insucesso do enxerto, além da oferta ser limitada devido à falta de conhecimento das gestantes sobre o assunto e o pequeno número de Bancos de Coleta de SCUP em alguns países e, por isso, seu uso terapêutico para o transplante ainda se constitui em um desafio (BROXMEYER et al., 2009; SERIKOV et al., 2009; LEE et al., 2010; KEKRE; ANTIN, 2014).

Dentre os pacientes deste estudo que se submeteram ao transplante alogênico, 4,04% desenvolveram a DECH e destes 54,55% apresentaram a forma crônica da doença. Essa é uma importante causa de morbimortalidade no período pós-transplante e terapias por meio de imunossupressão com corticosteroides podem surtir efeito contra a forma aguda em mais de 50% dos pacientes e contra a forma crônica em cerca de 40 a 50%. Os protocolos terapêuticos para o controle da DECH têm sido modificados continuamente na medida em que novas drogas são propostas, testadas e validadas. Parte daí a necessidade de novos estudos que investiguem a eficácia e os efeitos adversos das terapias utilizadas no tratamento da DECH (GARNETT; APPERLEY; PAVLŮ, 2013).

As causas de morte no TCTH são multifatoriais e, além da DECH, estudos apontam a recaída no pós-transplante e as infecções como principais causas de insucesso e de morte (GRATWOHL et al., 2005; MASSARO et al., 2014). Tais achados corroboram com os dados sobre os óbitos deste estudo, dentre os quais as infecções foram responsáveis por 48,19% dos choques sépticos, 38,55% das sepses, 22,89% das infecções pulmonares, 1,23% das infecções fúngicas, recaída ocorreu em 11,11% dos casos e a DECH em 6,17%. Estudos realizados no Brasil mostraram que os pacientes submetidos ao transplante alogênico têm maior probabilidade de desenvolver infecções sanguíneas e nove vezes mais chances de morrer em consequência disso (MENDES et al., 2012; MASSARO et al., 2014).

No tempo zero, a chance de sobrevida foi de 87,13%, em um mês esta diminuiu drasticamente para 38,60% e continuou a decrescer de forma significativa até os seis primeiros meses de seguimento (14,71%). Tal fato pode ser justificado pela toxicidade do regime de condicionamento, imunossupressão e pelas complicações relacionadas ao período pós-TCTH. Estudo realizado com pacientes de vários centros europeus afirma que a maior incidência de óbitos ocorre com maior frequência nos primeiros três meses do pós-TCTH e a principal causa são as infecções (GRATWOHL et al., 2005).

Contudo, a maior parte dos estudos, a exemplo dos realizados em países norte- americanos e na Europa, apresenta taxas de sobrevida significativamente maiores, 68% em

cinco anos e 41% em dois anos, respectivamente (KEATING et al., 2013; GORIN et al., 2015).

Em relação ao sexo, houve mais mortes para o sexo masculino (34,72%) no período estudado, entretanto, a sobrevida entre os homens (0,69%) foi maior em relação ao tempo e alcançou cerca de cinco anos após o transplante, ao passo que as mulheres (0,78%) apresentaram uma sobrevivência de cerca de três anos. Apesar do TCTH estar determinado com a última opção de tratamento e chance de cura para muitas doenças após o insucesso dos regimes quimioterápicos e radioterápicos e dos avanços nas técnicas do transplante resultarem em uma sobrevida de 80-90% nos dois primeiros anos, a cura ou controle da doença de base não se mostra acompanhada por completa restauração da saúde dos indivíduos. Os sobreviventes ao TCTH estão em risco de desenvolver complicações a longo prazo, a exemplo de distúrbios musculoesqueléticos, endocrinopatias, comprometimento cardiopulmonar e doenças malignas subsequentes que impactam diretamente sobre a morbidade e a mortalidade (BHATIA, 2011).

A alta carga de morbidade vivenciada pelos pacientes submetidos ao TCTH exige que estratégias sejam desenvolvidas e instituídas entre pacientes, familiares e cuidadores para que haja o controle ou a detecção precoce de complicações, assim como para proporcionar qualidade de vida a estes. Contudo, muitas das complicações surgem quando os pacientes não estão mais sob os cuidados e acompanhamento dos centros de transplante e os profissionais de saúde da rede de atenção primária ou dos hospitais gerais não estão familiarizados ou capacitados para prestar atendimento às peculiaridades inerentes ao processo de TCTH, fato que impactará diretamente na diminuição da sobrevida (BHATIA, 2011).

Além disso, um perfil sociodemográfico que indique baixa renda per capita, muitas vezes depreciada pelo fato de afastamento das atividades laborais devido ao tratamento, baixo nível de escolaridade, dificuldade de aquisição de medicamentos de alto custo utilizados no tratamento de complicações infecciosas, hábitos de higiene e condições sanitárias precárias e distúrbios psicológicos também podem interferir de forma negativa na sobrevida (SILLA et al. 2009; MASTOPIETRO et al. 2010; ABREU et al. 2012).