Perfil clínico, epidemiológico e sobrevida dos transplantados com células-tronco hematopoéticas

Texto

(1)0. UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE ENFERMAGEM PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO SENSU EM ENFERMAGEM CURSO DE MESTRADO ACADÊMICO. ISABELLE CAMPOS DE AZEVEDO. PERFIL CLÍNICO, EPIDEMIOLÓGICO E SOBREVIDA DOS TRANSPLANTADOS COM CELÚLAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS. NATAL 2016.

(2) 1. ISABELLE CAMPOS DE AZEVEDO. PERFIL CLÍNICO, EPIDEMIOLÓGICO E SOBREVIDA DOS TRANSPLANTADOS COM CELÚLAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS. Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Enfermagem do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial para obtenção do Título de Mestre em Enfermagem. Área de Concentração: Enfermagem na Atenção à Saúde. Linha de Pesquisa: Desenvolvimento tecnológico em saúde e enfermagem. Orientador: Prof. Dr. Marcos Antonio Ferreira Júnior. NATAL 2016.

(3) 2.

(4) 3. PERFIL CLÍNICO, EPIDEMIOLÓGICO E SOBREVIDA DOS TRANSPLANTADOS COM CELÚLAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS. Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Enfermagem do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial para obtenção do Título de Mestre em Enfermagem.. PRESIDENTE DA BANCA. Professor Dr. Marcos Antonio Ferreira Júnior (Departamento de Enfermagem/UFRN). BANCA EXAMINADORA.

(5) 4. DEDICATÓRIA. Dedico este trabalho à minha família por todo apoio incondicional e constante incentivo, desde o momento que decidi voltar aos estudos e obtive aprovação no vestibular. Sem o suporte imensurável de cada um de vocês certamente minha caminhada teria sido mais difícil. Ao meu esposo Bruno, a minha mãe Izabel e aos meus irmãos Izailton e Ismael dedico mais esta vitória alcançada em nossas vidas, por sempre compartilharem comigo o que vocês possuem de melhor e por terem sido meus pilares nos momentos de aflição e de dificuldade. À minha avó Margarida (in memoriam) por todo amor exalado a nós, mesmo com seu jeito duro, de mulher sertaneja, diante das dificuldades nos ensinou que o amor e a união ultrapassam qualquer barreira. Sua perda foi o momento mais difícil durante essa trajetória e sua ausência incomoda!.

(6) 5. AGRADECIMENTOS. A DEUS, por estar ao meu lado em todos os momentos da minha vida, por ter sido minha fortaleza, meu refúgio, por nunca ter me deixado faltar a fé e a esperança e principalmente pela concretização deste sonho.. Aos meus pais Ailton e Izabel, por todos os ensinamentos e amor. Especialmente à minha mãe, que mesmo sem cumprir os anos escolares é a mulher mais sábia que já conheci, pois sempre incentivou a mim e meus irmãos a buscarmos o melhor de nós por meio dos estudos. Obrigada por toda dedicação, apoio e confiança. Amo vocês demais!. Ao meu esposo Bruno, por compreender e suportar a distância, por me apoiar em cada decisão, vivenciar meus sonhos em detrimento dos seus e sempre fazê-los possíveis, por ser um companheiro incrível. Sem você eu não conseguiria... Você é o amor da minha vida!. Aos meus irmãos Izailton e Ismael, por todo apoio e amor. Deus sabia que eu precisava de anjos aqui na terra e me presenteou com vocês. Obrigada por existirem!. As primas Isaiane, Isamara e Luiza, por todo apoio, incentivo, torcida, por dividirem comigo os momentos de alegria, descontração, desabafos, incertezas e, principalmente, por terem me acolhido com tanto carinho e por fazerem parte da minha vida. Amo vocês! À minha família, especialmente à “família Mendonça”, por todo suporte, por ser meu alicerce e pelo amor incondicional. Família melhor não poderia existir!. Ao meu orientador Prof. Marcos Antonio, pela oportunidade de ter sido sua orientanda e aluna durante o mestrado, pelos ensinamentos acadêmicos e de vida transmitidos, pela paciência, por sempre estar disponível para os momentos de orientação, por toda dedicação e competência. O senhor não se resumiu ao papel de professor/orientador, ao contrário, em muitos momentos foi amigo e conselheiro. Poucas pessoas fazem a diferença em nossas vidas e menos pessoas ainda fazem a nossa vida se tornar diferente e o senhor é uma delas, pois me concedeu a oportunidade de ingressar e participar das atividades do grupo de pesquisa, mesmo sem me conhecer... Foi a partir daquele instante que tive a certeza de que um dia conseguiria alcançar esse sonho e eu realmente consegui! Posso afirmar que não sou a mesma.

(7) 6. pessoa, me sinto diferente depois de ter vivenciado tantas experiências. Serei eternamente grata por todos os ensinamentos e oportunidades e te levarei no meu coração por toda a minha vida. Por tudo, obrigada!. Às Professoras Viviane, Allyne e Maria Lúcia, por terem aceitado os convites para participar das bancas de Exame de Qualificação e de Defesa e pelas valiosas considerações dispensadas para o aprimoramento deste trabalho. Muito obrigada!. À Diana, Giovanna e Priscila, em nome das quais eu estendo os agradecimentos a todos que estiveram comigo durante esses dois anos de estudos e trabalho na sala 11, por todo apoio, companhia, conselhos, ensinamentos e experiências vivenciadas. Vocês são especiais!. À Rita, Aline e Luisa, alunas de iniciação científica as quais foram imprescindíveis para a etapa de coleta de dados, momento de muito aprendizado para todas nós. Agradeço a parceria!. Ao Grupo de Pesquisa Núcleo de Estudos e Pesquisas em Enfermagem Clínica (NEPEC), pelos momentos de aprendizado constantes.. À Andréa, Jéssica e Yole, meu grupo de estudos e trabalhos, em nome das quais eu agradeço a todos os colegas das turmas de Mestrado e Doutorado de 2015 do Programa de Pósgraduação em Enfermagem pelo convívio e momentos de aprendizado.. A todos os meus amigos, divido essa conquista com vocês e agradeço o incentivo e a torcida.. Ao Programa de Pós-graduação em Enfermagem, por meio de todos os professores, funcionários técnico-administrativos e colaboradores.. Ao Natal Hospital Center, pela permissão para realização desta pesquisa, em especial à Enfermeira Elka Falcão (chefe do setor de TMO), Máximo Silva e Ailton Oliveira (funcionários do SAME), pela colaboração. Vocês foram essenciais para a efetivação deste trabalho!. À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), pela bolsa de estudos de Mestrado..

(8) 7. É erro vulgar confundir o desejar com o querer. O desejo mede os obstáculos; a vontade vence-os. (Alexandre Herculano).

(9) 8. AZEVEDO, I. C. Perfil clínico, epidemiológico e sobrevida dos transplantados com celúlas-tronco hematopoéticas. Natal/RN, 2016. 77f. Dissertação (Mestrado em Enfermagem) – Departamento de Enfermagem, Universidade Federal do Rio Grande do Norte. RESUMO O Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH) é utilizado como estratégia de tratamento para uma série de agravos malignos e não malignos herdados ou adquiridos, com possibilidade de cura ou aumento da sobrevida livre da doença. O presente estudo objetivou caracterizar o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes que realizaram TCTH em um serviço de referência no estado do Rio Grande do Norte (RN), estimar a sobrevida global dos transplantados e identificar as terapias que favorecem o aumento da sobrevida global. A primeira parte ocorreu junto ao serviço de referência do estado do RN para realização do TCTH. Trata de um estudo de abordagem quantitativa, do tipo coorte retrospectiva, descritivo e analítico, de base hospitalar que abordou 272 pacientes que realizaram TCTH. Os dados foram coletados no Serviço de Arquivo Médico e Estatística entre os meses de março e setembro de 2016 por meio dos prontuários registrados entre os anos de 2008 e 2015, oito anos de execução do procedimento. Para a análise descritiva foi utilizado software livre estatístico R versão 3.0.0 e para o cálculo das probabilidades de sobrevida foi empregado o método Kaplan-Meier por meio do Statistic Package for Social Sciences (SPSS) versão 22.0. Para o cálculo da probabilidade de associação entre as características analisadas e os óbitos foi utilizado o teste do Qui-quadrado de tendência. A segunda parte do estudo se deu pela construção de uma Revisão Sistemática (RS) da literatura sobre as terapias que favorecem o aumento a sobrevida de pacientes que realizaram o TCTH. O Protocolo de Pesquisa foi aprovado em seus aspectos éticos e metodológicos pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, com aprovação em 01 de julho de 2015, sob o parecer no. 1.132.720 e CAAE no. 46202715.7.0000.5537. Dos 272 prontuários analisados houve predomínio do sexo masculino 52,94%, com média de 38,69 anos, 18,38% eram pardos e 47,06% casados. De acordo com as características clínicas, 23,16% apresentou como diagnóstico principal o Mieloma Múltiplo, as toxicidades mais desenvolvidas foram as gastrointestinais (93,38%), todos os pacientes receberam tratamento por meio de antineoplásticos, o TCTH realizado com maior frequência foi o alogênico (54,78%), com células do sangue periférico (77,94%) e doador aparentado (71,81%). Cerca de 9% dos pacientes realizaram mais de um TCTH, 4,04% desenvolveu a Doença do Enxerto Contra Hospedeiro (DECH), dentre estes 54,55% apresentou o tipo crônico, a causa de morte mais registrada nas declarações de óbito foi o choque séptico (48,19%) e a sobrevida global dos pacientes transplantados foi de 4,03 meses, sem diferença estatisticamente significativa quando comparados os pacientes de acordo com o sexo (p=0,859). Quanto aos achados da RS não foi possível identificar um consenso para definir a melhor forma de tratamento para o favorecimento do aumento da sobrevida global nos estudos revisados. A escolha da terapêutica adequada dependerá especialmente das características clínicas apresentadas pelos indivíduos. Entretanto, de forma geral, os planos terapêuticos utilizados pelo braço experimento dos ensaios clínicos analisados obtiveram melhores respostas para o aumento da sobrevida global dos indivíduos testados. Portanto, conclui-se que há a necessidade de realização de outros estudos do tipo multicêntricos que apresentem os perfis epidemiológicos e clínicos do TCTH no Brasil, haja vista que estes possibilitam a problematização da realidade e a publicação de evidências confiáveis para atualização dos conhecimentos científicos. Descritores: Análise de Sobrevida, Assistência à Saúde, Epidemiologia, Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas, Transplante de Medula Óssea..

(10) 9. AZEVEDO, I. C. Clinical, epidemiological and survival profiles of transplantation with hematopoietic stem cell. Natal/RN, 2016. 77f. Dissertation (Master in Nursing) – Nursing Department, Federal University of Rio Grande do Norte. ABSTRACT Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is used as a treatment strategy for a series of inherited or acquired malignant and non-malignant diseases, with the possibility of cure or increase in disease-free survival. The objective of this study was to characterize the clinical and epidemiological profile of the patients who underwent HSCT at a referral service in the state of Rio Grande do Norte (RN), to estimate the overall survival of transplant recipients and to identify therapies that favor increased overall survival. The first part occurred with the reference service of the state of the RN to perform the HSCT. This is a quantitative, retrospective, descriptive and analytical, hospital-based quantitative study that addressed 272 patients who underwent HSCT. The data were collected in the Medical Record and Statistic Service between March and September 2016 through medical records recorded between the years 2008 and 2015, eight years of execution of the procedure. For the descriptive analysis, statistical free software R version 3.0.0 was used and the Kaplan-Meier method was used to calculate survival probabilities using the Statistic Package for Social Sciences (SPSS) version 22.0. The trend chi-square test was used to calculate the probability of association between the characteristics analyzed and the deaths. The second part of the study was the construction of a Systematic Review (SR) of the literature on the therapies that favor the increase in the survival of patients who underwent HSCT. The Research Protocol was approved in its ethical and methodological aspects by the Research Ethics Committee of the Federal University of Rio Grande do Norte, with approval on July 1, 2015, under no. 1,132,720 and CAAE no. 46202715.7.0000.5537. Of the 272 patient charts analyzed, there was a predominance of males 52.94%, with a mean of 38.69 years, 18.38% were brown and 47.06% married. According to the clinical characteristics, 23.16% had as main diagnosis Multiple Myeloma, the most developed toxicities were gastrointestinal (93.38%), all patients received treatment with antineoplastics, the most frequently performed HSCT was (54.78%) with peripheral blood cells (77.94%) and related donor (71.81%). About 9% of the patients had more than one HSCT, 4.04% developed the Graft versus Host Disease (GVHD), of which 54.55% presented the chronic type, the most registered cause of death in the death certificates was Septic shock (48.19%) and overall survival of transplanted patients was 4.03 months, with no statistically significant difference when patients were compared according to sex (p = 0.859). Regarding the SR findings, it was not possible to identify a consensus to define the best form of treatment to favor the increase in overall survival in the reviewed studies. The choice of appropriate therapy will depend especially on the clinical characteristics presented by individuals. However, in general, the therapeutic plans used by the experimental arm of the analyzed clinical trials obtained better answers to increase the overall survival of the individuals tested. Therefore, it is concluded that there is a need to carry out other multicenter studies that present the epidemiological and clinical profiles of HSCT in Brazil, since these make it possible to problematize reality and to publish reliable evidence to update scientific knowledge. Descriptors: Survival Analysis, Delivery of Health Care, Epidemiology, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Bone Marrow Transplantation..

(11) 10. LISTA DE FIGURAS. Figura 1 - Fluxograma de síntese do processo de seleção dos dados................................ 27 Figura 2 - Curva de sobrevida dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272)................................................................................................................... 32 Figura 3 - Curva de sobrevida segundo o sexo dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272)................................................................................................... 33.

(12) 11. LISTA DE QUADROS. Quadro 1 -. Avaliação metodológica da amostra pela aplicação do Critical Appraisal Skills Programme (CASP). Natal/RN, 2016 (n = 15)..................................... Quadro 2 -. Avaliação metodológica dos estudos selecionados e escores alcançados por meio da aplicação da Escala de Jadad. Natal/RN, 2016 (n = 15)............. Quadro 3 -. 33. 34. Distribuição dos estudos segundo a amostra, número de indivíduos por braço, idade, intervenções utilizadas, tipo de TCTH, sobrevida global, nível de evidência e grau de recomendação. Natal/RN, 2016 (n = 15).......... 35.

(13) 12. LISTA DE TABELAS. Tabela 1 -. Bases de dados consultadas, estratégias de buscas utilizadas e número de artigos recuperados. Natal, 2016 (n=19.543)................................................. 26. Tabela 2 -. Características sociodemográficas dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272)................................................................................................ 29. Tabela 3 -. Características clínicas dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272)................................................................................................................. Tabela 4 -. 30. Caracterização dos óbitos quanto ao sexo, faixa etária, tempo de acompanhamento e diagnóstico dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272)................................................................................................ 31.

(14) 13. LISTA DE SIGLAS. AA. Anemia Aplástica. AF. Anemia Falciforme. CASP. Critical Appraisal Skills Programme. CDVP. Cicofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona. CEP. Comitê de Ética em Pesquisa. CINAHL. Cumulative Index to Nursisng and Allied Heath Literature. CNS. Conselho Nacional de Saúde. COFEN. Conselho Federal de Enfermagem. CPH. Células Progenitoras Hematopoéticas. DECH. Doença Enxerto Contra Hospedeiro. DH. Doença de Hodgkin. DNA. Deoxyribonucleic Acid. ECR. Ensaio Clínico Randomizado. EUA. Estados Unidos da América. GR. Grau de Recomendação. HLA. Human Leukocyte Antigen. IES. Instituição de Ensino Superior. IV. Intravenoso. LLA. Leucemia Linfoblástica Aguda. LLC. Leucemia Linfoide Crônica. LMA. Leucemia Mieloide Aguda. LMC. Leucemia Mieloide Crônica. LNH. Linfoma não-Hodgkin. MEDLINE. Medical Literature Analysis and Retrieval System On-line. MeSH. Medical Subject Headings. MM. Mieloma Múltiplo. MO. Medula Óssea. MS. Ministério da Saúde. NE. Nível de Evidência. NHC. Natal Hospital Center. PRISMA. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis. PUBMED. National Library of Medicine.

(15) 14. RBT. Registro Brasileiro de Transplantes. RECORD. Reporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data. RN. Rio Grande do Norte. RNA. Ribonucleic Acid. RS. Revisão Sistemática. SAME. Serviço de Arquivo Médico e Estatística. SCOPUS. Scopus. SCUP. Sangue de Cordão Umbilical e Placentário. SG. Sobrevida Global. SIR/TAC. Sirolimus em associação com Tacrolimus. SMD. Síndromes Mielodisplásicas. SP. Sangue Periférico. SPSS. Statistic Package for Social Sciences. STROBE. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology. SUS. Sistema Único de Saúde. TCTH. Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas. TM. Talassemia Major. TMO. Transplante de Medula Óssea. UFRN. Universidade Federal do Rio Grande do Norte.

(16) 15. SUMÁRIO. 1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 16. 2. OBJETIVOS ............................................................................................................. 20. 2.1 GERAL ....................................................................................................................... 20. 2.2 ESPECÍFICOS ........................................................................................................... 20 MÉTODO .................................................................................................................. 21. 3.1 TIPO DE ESTUDO .................................................................................................... 21. 3.2 LOCAL ....................................................................................................................... 21. 3.3 PERÍODO DE COLETA DOS DADOS .................................................................... 22. 3.4 POPULAÇÃO E AMOSTRA .................................................................................... 22. 3. 3.5 PROCEDIMENTOS DE COLETA DE DADOS ...................................................... 23 3.6 ANÁLISE DOS DADOS ........................................................................................... 23 3.7 ASPECTOS ÉTICOS.................................................................................................. 24. 3.8 CONSTRUTO DA REVISÃO SISTEMÁTICA ....................................................... 24 29. 4. RESULTADOS ......................................................................................................... 5. DISCUSSÃO ............................................................................................................. 38. 5.1 PERFIL. CLÍNICO,. EPIDEMIOLÓGICO. E. SOBREVIDA. DOS. TRANSPLANTADOS COM CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS NO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE (2008-2015) .......................................... 38. 5.2 TERAPIAS QUE FAVORECEM O AUMENTO DA SOBREVIDA GLOBAL DE TRANSPLANTADOS COM CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS .... 6. 46. CONCLUSÃO .......................................................................................................... 51 REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 53 APÊNDICES .............................................................................................................. 66. ANEXOS .................................................................................................................... 71.

(17) 16. 1 INTRODUÇÃO. O transplante de órgãos é uma opção de tratamento que visa melhorar a qualidade de vida de pessoas de qualquer faixa etária, que apresentam doença crônica de caráter irreversível e em estágio final (INTERNATIONAL TRANSPLANT NURSES SOCIETY, 2014). Os transplantes são classificados em transplante de órgãos sólidos, transplante de tecidos e transplante de células-tronco hematopoéticas ou transplante de medula óssea. O Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH) ou Transplante de Medula Óssea (TMO) é utilizado como estratégia de tratamento para uma série de agravos malignos e não malignos herdados ou adquiridos. Dentre as desordens malignas estão alguns tipos de Leucemias, Linfomas, Mielofibroses, Síndromes Mielodisplásicas (SMD) e Mielomas; dentre as não malignas destacam-se a Anemia Aplástica (AA), Anemia Falciforme (AF) e Talassemia Major (TM) (BRASIL, 2006; VOLTARELLI; PASQUINI; ORTEGA, 2009). O TCTH consiste na infusão endovenosa de células progenitoras hematopoéticas (stem cell) sadias, extraídas da medula óssea (MO), do sangue periférico (SP) e do sangue do cordão umbilical e placentário (SCUP) (ORTEGA et al., 2004), destinadas a restabelecer a função medular e imunológica de pacientes acometidos por algum dos agravos supracitados, com possibilidade de cura ou aumento da sobrevida livre da doença (SANTOS; SAWADA; SANTOS, 2011). A medula óssea é a fonte mais tradicional de células-tronco hematopoéticas, que tem sido substituída pelas células também encontradas no sangue periférico, especialmente nos transplantes autólogos (CURCIOLI; CARVALHO, 2010). Existem três formas distintas de TCTH, o transplante autólogo ou autogênico, quando as Células Progenitoras Hematopoéticas (CPH) são do próprio paciente; o alogênico quando as CPH são provenientes de doadores com Antígeno de Histocompatibilidade Humano, do inglês Human Leukocyte Antigen (HLA) compatível, aparentados quando são da mesma família e não aparentados se não for doador consanguíneo; e o transplante singênico, quando as CPH são de gêmeos idênticos (BRASIL, 2006). Antes da infusão das CPH, o paciente é submetido ao regime de condicionamento, cuja intenção é a ablação medular e diminuição do risco de rejeição das células do doador, no caso do transplante alogênico (LI; SYKES, 2012; RODRIGUES et al., 2015). Para o autólogo, o regime pré-transplante consiste na mobilização de CPH por meio de fatores estimulantes de granulócitos (QAZILBASH et al., 2008). Além disso, a fase de condicionamento do processo de TCTH envolve o tratamento dos receptores com irradiação,.

(18) 17. quimioterapia ou associação dessas duas terapias, seguido por infusão de CPH constituídas por células estaminais e progenitores hematopoéticos, com ou sem células imunitárias, como células T, células B e células Natural Killer (LI; SYKES, 2012). Apesar do TCTH ser utilizado com sucesso, são detectados índices de morbimortalidade relacionados ao procedimento em suas diferentes fases. Tais ocorrências podem surgir desde o período pré-transplante, após o enxerto das CPH ou durante a recuperação pós-transplante, momento no qual o risco de complicações aumenta, com a possibilidade do desenvolvimento da Doença do Enxerto Contra Hospedeiro (DECH) (SANTOS; SAWADA; SANTOS, 2011). A DECH pode desencadear morbidades de ordem dermatológica, gastrointestinal, oftalmológica, respiratória, dentre outras, que podem resultar em choque séptico ou sepse. Essas condições requerem tratamento, atenção e cuidado diferenciado por parte da equipe de enfermagem e demais profissionais de saúde, do paciente e de seus familiares/cuidadores. Tais morbidades podem prejudicar a qualidade de vida ou contribuir para redução da sobrevida global e consequente mortalidade dos transplantados (MAJHAIL et al., 2009; LJUNGMAN et al., 2010; SANTOS; SAWADA; SANTOS, 2011; WINGARD et al., 2011; AZEVEDO et al., 2016). Por isso é importante conhecer as diversas estratégias terapêuticas que podem ser utilizadas e que intervêm diretamente na sobrevida global dos pacientes que se submetem ao TCTH. Em 2012 cerca de 60.000 TCTH foram realizados em todo o mundo, de acordo com o Fred Hutchinson Cancer Research Center, nos Estados Unidos da América (EUA) (BRASIL, 2014). Nesse mesmo ano no Brasil foram registrados 1.753 TCTH, conforme dados do Registro Brasileiro de Transplantes. Em 2015 houve um aumento considerável, quando ocorreram no país 2.137 TCTH, dos quais 359 aconteceram na região Nordeste (ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE TRANSPLANTES DE ÓRGÃOS, 2015), e destes 46 transplantes foram realizados no estado do Rio Grande do Norte (RN) (NATAL HOSPITAL CENTER, 2016). O Ministério da Saúde (MS) do Brasil normatizou o Transplante de Medula Óssea por meio da Portaria Nº 931/2006, que aprova o Regulamento Técnico para Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas e estabelece a regulamentação e os critérios técnicos para indicação de realização dos transplantes de medula óssea e outros precursores hematopoéticos. Estabelece ainda as normas para autorização, funcionamento e renovação de autorização de estabelecimentos de saúde/equipes para a realização de TCTH, assim como.

(19) 18. para credenciamento/habilitação destes no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) (BRASIL, 2006). Portanto, no Brasil todos os serviços que realizam TCTH devem estar credenciados e autorizados e as instituições habilitadas devem apresentar equipes especializadas e com formação específica para atuação nessa área. A produção científica sobre o TCTH é predominantemente internacional, com grande concentração nos países norte-americanos, europeus e asiáticos. A literatura científica nacional conta com um número reduzido de publicações, quando a maior parte diz respeito aos tipos de transplantes, os tratamentos e às doenças que culminaram em sua realização, sem abordar temáticas importantes como os cuidados de enfermagem, os estudos de sobrevida e os levantamentos epidemiológicos da população brasileira. Nesse contexto, o presente estudo propõe estimar a sobrevida global e caracterizar os perfis epidemiológico e clínico dos pacientes submetidos ao TCTH em um serviço de referência no estado do RN, além de sua contribuição na construção de conhecimentos que forneçam elementos para melhor planejamento e promoção das ações oferecidas no serviço de atenção aos pacientes submetidos ao TCTH. Este estudo trará uma contribuição científica sobre a temática no tocante à criação, implementação e avaliação de metodologias que permitam a produção de outros estudos semelhantes, com repercussão significativa na promoção do ensino em enfermagem e saúde, além de atualização de profissionais de saúde, uma vez que poderá auxiliar no processo de avaliação do serviço prestado às pessoas que se submeteram ao procedimento em estudo. A diminuição do número total de elementos circulante no sangue periférico (pancitopenia), a chance de sucesso do TCTH, a multiplicação gradativa das células (sucesso da infusão das CPH) e o potencial para complicações de diversas ordens que podem levar à morte ou afetar significativamente a qualidade de vida do paciente são situações que geram ansiedade e tensão, tanto para os pacientes e familiares cuidadores, quanto para a equipe de saúde que participa de todo esse processo (MERCÊS; ERDMANN, 2010). É notório que na presença de falhas assistenciais, todo o processo de cuidado se torna comprometido, o que pode significar o agravo do quadro clínico da doença do paciente (AZEVEDO et al., 2013). Por isso, conhecer e adotar protocolos durante o procedimento de captação e armazenamento das CPH contribui sobremaneira para uma infusão segura, além de poder prevenir, identificar, minimizar ou intervir em possíveis intercorrências e complicações. Nesse contexto, em razão da complexidade dos cuidados de enfermagem aos pacientes submetidos ao TCTH, o Conselho Federal de Enfermagem publicou a Resolução.

(20) 19. COFEN Nº 511/2016, que normatiza a atuação do enfermeiro em hemoterapia e ainda dispõe sobre as competências do enfermeiro em TMO. Dentre essas competências, merece destaque a execução de procedimentos técnicos específicos, relacionados à aspiração e infusão da MO, do SCUP e de precursores hematopoéticos de SP, bem como o planejamento e a implementação de ações que visam a redução dos riscos e a potencialização dos resultados de tal tratamento (CONSELHO FEDERAL DE ENFERMAGEM, 2016). No estado do Rio Grande do Norte não existe nenhum estudo realizado sobre os aspectos epidemiológicos, clínicos e de sobrevida global de indivíduos submetidos ao TCTH, fato que suscitou a oportunidade para a realização desta pesquisa. Além disso, esta proposta de estudo se alicerça na área de concentração Atenção à Saúde do Programa de Pós-graduação em Enfermagem da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, por meio da linha de pesquisa Desenvolvimento Tecnológico em Saúde e Enfermagem, uma vez que investigou o perfil clínico, epidemiológico e sobrevida dos transplantados com celúlas-tronco hematopoéticas em um serviço de alta complexidade. A pesquisa está organizada em seis capítulos. O primeiro se dedica à introdução do trabalho, problematização, justificativa e a delimitação do objeto de estudo. O segundo capítulo trata dos objetivos da pesquisa. No terceiro, descreve-se o método com informações sobre o tipo de estudo, local e período de coleta de dados, população e amostra, procedimento de coleta de dados, análise dos dados, considerações éticas da pesquisa e construto da revisão sistemática. No quarto, são apresentadas as análises dos resultados obtidos no estudo por meio de tabelas, quadros e figuras. O quinto capítulo se refere à discussão dos dados analisados com uso de estudos científicos que embasaram e sustentaram os resultados. E, por fim, o sexto capítulo trata das considerações finais, que confrontou os resultados obtidos na pesquisa com os objetivos..

(21) 20. 2 OBJETIVOS. 2.1 GERAL . Caracterizar o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes que realizaram TCTH e estimar a sobrevida global dos transplantados.. 2.2 ESPECÍFICOS . Determinar o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes que realizaram TCTH no estado do RN;. . Estabelecer a doença mais comum para indicação do TCTH e estimar a sobrevida global dos pacientes transplantados;. . Identificar na literatura as terapias que favorecem o aumento da sobrevida global dos pacientes submetidos ao TCTH..

(22) 21. 3 MÉTODO. 3.1 TIPO DE ESTUDO A primeira parte ocorreu junto ao serviço de referência do estado do RN para realização do TCTH, que proporcionou a coleta de dados de fontes secundárias, por meio da qual foi possível caracterizar os transplantados e estimar a sobrevida global acumulada desses pacientes. Trata de um estudo de abordagem quantitativa, do tipo coorte retrospectiva, descritivo e analítico, de base hospitalar que abordou os pacientes que realizaram TCTH em um serviço de referência no estado do RN. Para a estruturação do relatório deste estudo utilizou-se o Reporting of Studies Conducted Using Observational Routinely-Collected Health Data (RECORD) Statement, uma extensão da iniciativa Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE), desenvolvida para construção e avaliação de estudos epidemiológicos observacionais com coleta de dados secundários (BENCHIMOL et al., 2015). Os estudos de coorte acompanham grupos de indivíduos no tempo, prospectiva ou retrospectivamente. Possuem como objetivos principais a descrição da incidência de certos desfechos ao longo de um período de tempo e analisam as associações entre os fatores preditores e esses desfechos, além de permitirem calcular prognósticos como sobrevida, cura e índice de letalidade (HULLEY et al., 2008; MEDRONHO et al., 2009). Para fins deste estudo, considerou-se uma coorte histórica ou retrospectiva, uma vez que envolveu indivíduos expostos a um fator de risco em potencial e por utilizar registros sistemáticos da exposição e do desfecho. Assim, esta pesquisa se caracteriza como um estudo individuado, observacional, longitudinal e retrospectivo (ALMEIDA FILHO; BARRETO, 2014). A abordagem quantitativa deve ser empregada em um estudo no qual existam fenômenos pouco conhecidos pelo pesquisador, que possibilita descrever, observar e documentar especificações sobre tais fenômenos (SOUSA; DRIESSNACK; MENDES, 2007). Este tipo de desenho retrata a ocorrência da realidade dos fatos, porquanto não há manipulação das variáveis, apenas a busca pela determinação de relações entre causa e efeito.. 3.2 LOCAL O estudo se deu junto ao Natal Hospital Center (NHC), um hospital de referência para atendimento de alta complexidade, localizado no município de Natal, no estado do RN,.

(23) 22. autorizado, credenciado e habilitado para a realização de TCTH conveniado ao SUS. Trata de uma instituição de caráter privado, responsável pelo TCTH no estado do RN desde 2004. Atualmente, possui seis leitos em sua unidade de transplantes, com uma média/mês de cinco transplantes realizados. Foram considerados neste estudo os procedimentos de transplantes autólogos, alogênicos e singênicos que utilizaram como fontes de CPH o SP, a MO e o SCUP. A escolha do NHC se justifica pelo falto de este ser o único serviço de saúde credenciado do RN que realiza este tipo de procedimento e atende as necessidades dos pacientes com indicação para realização de TCTH. Tal serviço é classificado como Hospital do tipo III, de acordo com a Portaria Nº 931/2006 do MS. Os Hospitais tipo III correspondem à categoria com serviço de transplante destinado aos TCTH autólogos e alogênicos aparentados e não-aparentados com estrutura e equipe técnica definidas nas normas especificas da referida Portaria, e cuja autorização ou credenciamento é de exclusiva decisão do MS, com base na avaliação da Coordenação-Geral do Sistema Nacional de Transplantes, com uma produção mínima anual de 30 (trinta) transplantes, dos quais 10 devem ser autólogos e 20 alogênicos aparentados ou não-aparentados (BRASIL, 2006).. 3.3 PERÍODO DE COLETA DOS DADOS Os dados foram coletados junto ao Serviço de Arquivo Médico e Estatística (SAME) entre os meses de março e setembro de 2016 e compreendeu todos os pacientes com prontuários registrados que realizaram TCTH no serviço em questão desde fevereiro de 2008 até dezembro de 2015, portanto, oito anos de execução do procedimento.. 3.4 POPULAÇÃO E AMOSTRA A população do estudo foi composta por todos os pacientes atendidos pelo serviço estudado, durante o período elencado para coleta, para realização do TCTH. O estudo adotou uma amostragem censitária, por considerar toda a população existente, cuja amostra final contou com os prontuários de 272 pacientes com indicação médica para realização do TCTH, independente da modalidade de transplante adotada, que atenderam os critérios de inclusão e exclusão estabelecidos. Foram incluídos os prontuários dos pacientes de todas as idades e ambos os sexos, que realizaram os procedimentos de transplantes autólogos, alogênicos e singênicos no período e serviço descritos..

(24) 23. Foram excluídos 12 prontuários não localizados ou por não apresentarem informações capazes de fornecer os dados necessários ao estudo, como os incompletos, inconclusivos ou ilegíveis.. 3.5 PROCEDIMENTOS DE COLETA DE DADOS Os dados foram coletados de fontes secundárias, ou seja, por meio dos prontuários dos pacientes atendidos pelo serviço em estudo no período eleito para coleta. Para tanto, foi utilizado um instrumento de coleta de dados (APÊNDICE A) que abordou as variáveis sociodemográficas e clínicas. A coleta de dados foi realizada junto ao SAME do NHC mediante agendamento prévio, de acordo com a disponibilidade do profissional responsável pelos prontuários. Em relação aos dados sociodemográficos, foram abordadas as seguintes variáveis: data e local de nascimento, local de residência, idade, sexo, raça, grau de escolaridade, renda familiar e per capita, estado civil, tipo de residência, caracterização da moradia, ocupação. Quanto às variáveis clínicas foram consideradas: situação atual junto ao serviço de TCTH do NHC, causas de óbito, tempo entre a data do diagnóstico e o TCTH, tempo de acompanhamento pelo serviço de transplante do NHC, o diagnóstico que indicou o TCTH, exames principais de diagnóstico, tipo de TCTH realizado, presença de toxicidades, tratamentos instituídos, presença de DECH aguda ou crônica e a sobrevida do transplantado.. 3.6 ANÁLISE DOS DADOS Os dados coletados foram organizados em planilha e sua entrada foi realizada por meio do programa Microsoft Excel® 2010 para procedimentos de análises descritivas e inferenciais. Para análise descritiva dos dados foi utilizado o software livre estatístico R versão 3.0.0. Para descrição da amostra, foram construídas tabelas que contêm as frequências absolutas e relativas por sexo, faixa etária, raça, estado civil, escolaridade, local de residência, diagnósticos, toxicidades, tratamentos utilizados, tipos de TCTH, tipos de CPH, doador para o transplante alogênico, DECH, causas de morte e total. As médias e desvios-padrão foram descritas no texto. Para cálculo da probabilidade de associação entre as características analisadas e os óbitos foi utilizado o teste do Qui-quadrado de tendência. Os cálculos de sobrevida foram calculados pelo Método de Kaplan-Meier, quando foi considerado o marco inicial de entrada do paciente no estudo a data da primeira admissão para início do tratamento e final o último evento: óbito, encaminhamento, acompanhamento no momento da coleta de dados ou.

(25) 24. tratamento finalizado. Para comparação das sobrevidas entre o sexo masculino e feminino foi utilizado o Método estatístico de Log Rank. Os cálculos de sobrevida foram realizados com uso do software Statistic Package for Social Sciences (SPSS) versão 22.0. O nível de significância adotado foi de 0,05.. 3.7 ASPECTOS ÉTICOS O Protocolo de Pesquisa foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisas (CEP) da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), de acordo com a Resolução Nº. 466/12 do Conselho Nacional de Saúde (CNS) do Ministério da Saúde, a qual trata da pesquisa com seres humanos, para avaliação dos seus aspectos éticos e metodológicos (BRASIL, 2012a). O mesmo foi aprovado em 01 de julho de 2015, sob o parecer 1.132.720 e CAAE: 46202715.7.0000.5537 (ANEXO A). Foi solicitada autorização à instituição onde a pesquisa foi realizada por meio de uma Carta de Anuência (ANEXO B) e de um Termo de Concessão (ANEXO C). Além disso, foram obedecidos os princípios fundamentais da Bioética inerentes à autonomia, beneficência, não-maleficência e justiça.. 3.8 CONSTRUTO DA REVISÃO SISTEMÁTICA A segunda parte do estudo se deu pela construção de Revisão Sistemática (RS) da literatura sobre as terapias que favorecem o aumento da sobrevida global de pacientes submetidos ao TCTH, a serem considerados pelos enfermeiros e demais profissionais de saúde que atuam na assistência aos pacientes transplantados. O estudo de RS de literatura buscou reunir as evidências disponíveis mediante critérios de elegibilidade elencados, com vistas a responder uma questão específica de pesquisa, que seguiu os princípios propostos pelo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) (MOHER et al., 2009; LIBERATI et al., 2009; URRÚTIA; BONFILL, 2010). A RS seleciona apenas os estudos que atendam aos critérios de inclusão e que confirmem o rigor da evidência. Para a construção de tal método científico de pesquisa utiliza-se um conjunto de critérios rigorosos para avaliação da confiabilidade e validade dos estudos recuperados por meio das buscas (HAM-BALOYI; JORDAN, 2016). Para a organização do estudo foi construído um protocolo de RS (APÊNDICE B) para nortear as buscas e o desenvolvimento da pesquisa e conferir o rigor científico que a mesma requer. As etapas percorridas para a revisão foram: escolha do tema; definição da.

(26) 25. questão de pesquisa e dos critérios de elegibilidade; seleção dos estudos por meio das buscas nas bases de dados a partir da aplicação de descritores controlados, não controlados e sinonímias; coleta de dados; avaliação crítica dos estudos incluídos na amostra; sumarização e sistematização dos resultados em quadros; interpretação, discussão dos resultados; e por fim a apresentação das conclusões (MOHER et al., 2009; LIBERATI et al., 2009; URRÚTIA; BONFILL, 2010; HAM-BALOYI; JORDAN, 2016). Dessa forma, a questão norteadora que subsidiou o alcance do objetivo proposto para a RS foi: Quais terapias favorecem o aumento da sobrevida global dos pacientes submetidos ao Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas? Os critérios de inclusão dos artigos foram: tratar de estudos que utilizaram como método os Ensaios Clínicos Randomizados (ECR); publicados em qualquer idioma; realizados em pacientes com indicação para o TCTH; testados para alguma terapia que resultou no aumento da sobrevida global dos pacientes transplantados. Assim, foram excluídos da amostra os estudos que abordassem a sobrevida fora do contexto do TCTH, editoriais, cartas ao editor, resumos, opinião de especialistas, revisões, resenhas, livros, capítulos de livros, teses, dissertações, monografias e trabalhos de conclusão de curso. A busca pelos estudos foi realizada por pares e ocorreu entre os meses de novembro e dezembro de 2015, com uso do proxy licenciado pela UFRN (www.capes.ufrn.br/porta3128) em equipamentos distintos, nos mesmos dias, horários e rede de internet, mediante as seguintes bases de dados eletrônicas adotadas para esse estudo: SciVerse Scopus (SCOPUS), National Library of Medicine (PUBMED); Web of Science; Cumulative Index to Nursisng and Allied Heath Literature (CINAHL); Medical Literature Analysis and Retrieval System on-line (MEDLINE) e Science Direct. Para localização e seleção de estudos foram utilizados os seguintes descritores e suas respectivas sinonímias (Entry Terms), identificados no Medical Subject Headings (MeSH):  MeSH – 1# (hematopoietic stem cell transplantation); Entry Terms – 2# (transplantation, hematopoietic stem cell) 3# (stem cell transplantation, hematopoietic);  MeSH – 4# (bone marrow transplantation); Entry Terms – 5# (transplantation, bone marrow) 6# (grafting, bone marrow) 7# (bone marrow grafting) 8# (bone marrow cell transplantation) 9# (transplantation, bone marrow cell);  MeSH – 10# (survivorship);  MeSH – 11# (epidemiology)..

(27) 26. Os cruzamentos foram realizados com o uso dos conectores booleanos OR e AND, de acordo com a Tabela 1. Tabela 1 – Bases de dados consultadas, estratégias de buscas utilizadas e número de artigos recuperados. Natal, 2016 (n=19.543). Base de dados. Estratégia de busca. Artigos recuperados. SCOPUS. ALL[(1# OR 2# OR 3#) AND ALL(10#) AND ALL(11#)]. 323. ALL[(4# OR 5# OR 6# OR 7# OR 8# OR 9#) AND ALL(10#) AND. 486. ALL(11#)]. ALL FIELDS (1# OR 2# OR 3#) AND ALL FIELDS (10#) AND ALL PUBMED. 4881. FIELDS (11#) ALL FIELDS (4# OR 5# OR 6# OR 7# OR 8# OR 9#) AND ALL. 7158. FIELDS (10#) AND ALL FIELDS (11#). Web of Science. TS=(1#) OR TS=(2#) TS=(3#) AND TS=(10#) AND TS=(11#). 1860. TS=(4#) OR TS=(5#) OR TS=(6#) OR TS=(7#) OR TS=(8#) OR TS=(9#). 4255. AND TS=(10#) AND TS=(11#). 1# (TX complete) OR 2# (TX complete) OR 3# (TX complete) AND 10# CINAHL. 32. (TX complete) AND 11# (TX complete) 4# (TX complete) OR 5# (TX complete) OR 6# (TX complete) 7# (TX. 35. complete) OR 8# (TX complete) OR 9# (TX complete) AND 10# (TX complete) AND 11# (TX complete). 1# (TX complete) OR 2# (TX complete) OR 3# (TX complete) AND 10# MEDLINE. 123. (TX complete) AND 11# (TX complete) 4# (TX complete) OR 5# (TX complete) OR 6# (TX complete) 7# (TX. 247. complete) OR 8# (TX complete) OR 9# (TX complete) AND 10# (TX complete) AND 11# (TX complete). FULL TEXT(1#) OR FULL TEXT(2#) OR FULL TEXT(3#) AND FULL Science Direct. 43. TEXT(10#) AND FULL TEXT(11#) FULL TEXT(4#) OR FULL TEXT(5#) OR FULL TEXT(6#) OR FULL. 100. TEXT(7#) OR FULL TEXT(8#) OR FULL TEXT(9#) AND FULL TEXT(10#) AND FULL TEXT(11#) TOTAL. 19.543.

(28) 27. Após a etapa de buscas ocorreram duas fases, na primeira os estudos foram préselecionados com leitura minuciosa de títulos e resumos para conferir sensibilidade em relação à questão norteadora da RS e com os critérios de inclusão e exclusão elegidos. Na segunda, para assegurar especificidade, foram realizadas leituras na íntegra dos artigos préselecionados pelos pares para exclusão dos artigos não relevantes. Em casos de discordância entre os revisores, foram resolvidas por consenso ou por parecer de um terceiro revisor. Para a fase de análise e classificação procedeu-se também a extração das informações, organização, sumarização e construção do banco de dados. Para sistematização da avaliação dos artigos selecionados, as informações foram extraídas com uso da ficha de extração dos dados, adaptada a partir das “Diretrizes metodológicas: elaboração de revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados” (BRASIL, 2012b), que continha os seguintes tópicos: autores; ano; país de realização do estudo; amostra; número de sujeitos por braço; idade; intervenções utilizadas; tipo de transplante; sobrevida global; nível de evidência; e grau de recomendação. O processo de busca eletrônica dos estudos nas bases de dados recuperou um total de 19.543 artigos, dos quais 15 foram selecionados para compor a amostra final da revisão. Os artigos repetidos nas bases de dados foram excluídos, conforme observado na Figura 1.. Figura 1 – Fluxograma de síntese do processo de seleção dos dados.. Quanto à seleção e classificação dos estudos, foi construída uma ficha de avaliação clínica para inclusão dos dados. Para avaliação da qualidade dos ECR selecionados foram.

(29) 28. utilizados dois métodos distintos: o Critical Appraisal Skills Programme (CASP) (CRITICAL APPRAISAL SKILLS PROGRAMME, 2013) e a Escala de Jadad (JADAD et al., 1996). Para avaliação crítica dos estudos a estratégia utilizada foi a identificação do nível de evidência e grau de recomendação, de acordo com a literatura disponível (MELNYK et al., 2010). O CASP trata de um conjunto de 11 itens de avaliação crítica projetados para serem usados durante a leitura de pesquisas que incluem ferramentas para diversos tipos de estudos, inclusive para ECR. O referido programa tem por objetivo capacitar os pesquisadores quanto às habilidades necessárias para leitura e verificação da confiabilidade e relevâncias dos resultados das pesquisas em saúde (CRITICAL APPRAISAL SKILLS PROGRAMME, 2013). A Escala de Jadad avalia a qualidade metodológica dos estudos e para cada resposta positiva é gerado um ponto na escala nos casos em que o estudo seja descrito como randomizado, se houve cegamento e se houve a descrição das exclusões e perdas da amostra estudada. Adicionalmente, atribui outro ponto para cada item caso a randomização e o cegamento seja adequado. Escore maior ou igual a três revela estudo com qualidade metodológica adequada (JADAD et al., 1996; MATA et al., 2014). Após a leitura dos artigos na íntegra, os dados foram descritos e apresentados na forma de quadros..

(30) 29. 4 RESULTADOS. Em relação aos 272 pacientes estudados nesta coorte, 206 (75,73%) receberam acompanhamento/tratamento exclusivamente pelo SUS, 47 (17,28%) por meio de convênios e 19 (6,99%) tiveram seus tratamentos custeados inicialmente por convênios e em algum momento migraram para o SUS. Entretanto, apesar das diferenças na forma de financiamento, todos os indivíduos receberam a mesma atenção profissional e terapêutica mediante as condutas específicas para cada caso. Observou-se uma discreta prevalência do sexo masculino (52,94%) e a idade dos pacientes variou entre dois e 73 anos, com média de 38,69 anos (±16,58). Entre os homens, 50,69% tinham até 38 anos e entre as mulheres 43,75%. De forma geral, 186 (68,38%) pacientes apresentaram idade igual ou superior a 31 anos. Quanto à raça, 18,38% eram pardos, 47,06% casados, 15,07% estudantes, 9,93% possuíam o ensino médio completo e 78,31% residiam no RN (Tabela 2). Tabela 2 – Características sociodemográficas dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272). VARIÁVEIS Sexo Masculino Feminino Faixa etária Até 20 anos 21 – 40 anos 41 – 50 anos Acima de 60 anos Raça Parda Branca Outras Não encontrados Estado civil Casado Solteiro Outros Não encontrados Ocupação Estudante Agricultor Do lar. N. %. 144 128. 52,94 47,06. 45 94 107 26. 16,55 34,56 39,34 9,55. 50 37 4 181. 18,38 13,60 1,48 66,54. 128 89 17 38. 47,06 32,72 6,25 13,97. 41 27 20. 15,07 9,93 7,35.

(31) 30. Outros Não encontrados Escolaridade Ensino médio completo Superior completo Outros Não encontrados Local de residência RN Outros estados Total. 122 62. 44,86 22,79. 27 21 43 181. 9,93 7,72 15,81 66,54. 213 59 272. 78,31 21,69 100,00. De acordo com as características clínicas, 23,16% apresentou como diagnóstico principal o Mieloma Múltiplo (MM) e a Leucemia Mieloide Aguda (LMA) foi encontrada em 12,87% dos prontuários como outro diagnóstico médico descrito. As toxicidades mais desenvolvidas foram as gastrointestinais (93,38%), todos (100,00%) os pacientes receberam tratamento por meio de antineoplásticos/quimioterápicos, o TCTH realizado com maior frequência foi o alogênico (54,78%), com células do SP (77,94%) e proveniente de doador aparentado (71,81%). Cerca de 9% dos pacientes realizaram mais de um TCTH, 4,04% desenvolveu DECH e dentre estes 54,55% apresentou o tipo crônico. Já a causa de morte mais registrada nas declarações de óbito foi o choque séptico (48,19%) (Tabela 3). Tabela 3 – Características clínicas dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272). VARIÁVEIS Diagnóstico Principal Mieloma múltiplo Leucemia mieloide aguda Leucemia linfoblástica aguda Linfoma não-Hodgkin Doença de Hodgkin Outros Principais toxicidades* Gastroenterológicas Hematológicas Cardiovasculares Respiratórias Principais tratamentos utilizados* Antineoplástico/Quimioterápicos Antiemético Antibiótico Analgésico/antitérmico Tipo de TCTH realizado. N. %. 63 53 40 39 23 54. 23,16 19,49 14,71 14,34 8,46 19,84. 254 230 146 130. 93,38 84,56 53,68 47,79. 272 264 263 235. 100,00 97,06 96,69 86,40.

(32) 31. Alogênico Autólogo Tipo de CPH utilizadas Sangue periférico Medula óssea Sangue de cordão umbilical Não encontrados Doador para TCTH alogênico Aparentado Não aparentado Não encontrado DECH Sim Não Causas de morte* Choque séptico Sepse Falência de múltiplos órgãos Total Legenda: *Múltipla escolha.. 149 123. 54,78 45,22. 212 28 3 29. 77,94 10,30 1,10 10,66. 107 41 1. 71,81 27,52 0,67. 11 261. 4,04 95,96. 40 32 27 272. 48,19 38,55 32,53 100,00. No tocante aos óbitos, estes ocorreram mais em paciente do sexo masculino (34,72%), com maior prevalência na faixa etária entre 21 e 30 anos (41,51%), com diferença estatística significativa para os pacientes que se encontravam acima dos sete meses de acompanhamento (49,30%, p<0,000) e para aqueles que apresentaram como diagnóstico principal a Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) (43,40%, p<0,004) (Tabela 4). Tabela 4 – Caracterização dos óbitos quanto ao sexo, faixa etária, tempo de acompanhamento e diagnóstico dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272). VARIÁVEIS Sexo Masculino Feminino Faixa etária Até 38 anos Acima de 38 anos Tempo de acompanhamento total Até 7 meses Acima de 7 meses Inicio do acompanhamento até o TCTH Até 2 meses Acima de 2 meses Diagnóstico principal. N. ÓBITO SIM (%). NÃO (%). p. 50 34. 34,72 26,56. 65,28 73,44. 0,146 (1). 40 44. 31,01% 30,77%. 68,99% 69,23%. 0,966 (1). 44 40. 24,38 49,30. 75,62 50,70. 0,000 (1). 44 40. 31,17 29,27. 68,83 70,73. 0,808 (1).

(33) 32. Leucemia linfoblástica aguda Leucemia mieloide aguda Leucemia mieloide crônica Anemia Aplástica Linfoma não-Hodgkin Mieloma Múltiplo Doença de Hodgkin Outros Legenda: (1) Teste de Qui-quadrado.. 6 14 6 1 9 19 4 25. 47,50 43,40 42,11 33,33 30,77 17,46 13,04 17,39. 52,50 56,60 57,89 66,67 69,23 82,54 86,96 82,61. 0,004 (1). A probabilidade acumulada de sobrevida foi calculada a partir do total de pacientes investigados neste estudo (n=272), dentre os quais 184 (67,65%) finalizaram o tratamento e receberam alta hospitalar, 84 (30,87%) foram a óbito, dois foram encaminhados (0,74%) e dois encontravam-se em tratamento (0,74%). O tempo médio de acompanhamento/tratamento foi de 6,99 meses (±9,80) e o tempo médio entre o início do tratamento e o TCTH foi de 1,92 meses (±4,00). O tempo zero (inicial) considerado foi a entrada do paciente no serviço em questão para início do tratamento e o encerramento foi caracterizado pela finalização do tratamento, o óbito, o encaminhamento ou a última alta hospitalar, no caso dos dois sujeitos que ainda se encontravam em tratamento. A sobrevida global (SG) dos pacientes transplantados foi de 4,03 meses (±7,90), contudo, 50% dos indivíduos alcançou uma SG de um mês e o coeficiente de variação foi de 196,03%. A Figura 2 apresenta a curva de sobrevida dos transplantados.. Figura 2 – Curva de sobrevida dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272)..

(34) 33. Entre homens e mulheres não houve diferença estatisticamente significativa da SG (Log Rank=0,859). Ao determinar a sobrevida por sexo foi possível observar que a curva se manteve semelhante para ambos até os primeiros seis meses de vida e a partir do oitavo mês a sobrevida para o sexo feminino reduziu de forma considerável até o quadragésimo primeiro mês, ao passo que para os homens foi possível realizar um acompanhamento de 62 meses (Figura 3).. Figura 3 – Curva de sobrevida segundo o sexo dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272). No que refere aos tratamentos que favorecem o aumento da sobrevida, foi realizada uma RS na qual a amostra final foi composta por 15 ensaios clínicos que tratam de diversos tipos de terapias que propiciaram a progressão da sobrevida dos pacientes. O Quadro 1 apresenta o consolidado da avaliação dos estudos selecionados de acordo com o CASP. Além disso, contém o ano de publicação, os países nos quais os estudos foram desenvolvidos, as bases de dados nas quais os estudos estão indexados bem como o periódico de publicação. Em relação ao país do estudo, verificou-se que estes foram realizados em países da América do Norte, Europa e Ásia. O idioma de publicação dos estudos foi exclusivamente o inglês (100%) e 10 estudos foram publicados nos últimos cinco anos. Os resultados apontam para a alta qualidade quanto aos aspectos mencionados. Quadro 1 – Avaliação metodológica da amostra pela aplicação do Critical Appraisal Skills Programme (CASP). Natal/RN, 2016 (n = 15)..

(35) 34. Cód.. Autor / Ano / País. Base de dados. Periódico. CASP. A1. Pidala et al. 2012 / EUA. PUBMED. Haematologia. Adequado. A2. Qazilbash et al. 2008 / EUA. PUBMED. Biology and Blood and. Adequado. Marrow Transplantation. A3. PUBMED. Stiff et al. 2013 / EUA e Canadá. New England Journal of. Adequado. Medicine. A4. PUBMED. Andersson et al. 2011 / EUA. Biology and Blood and. Adequado. Marrow Transplantation. A5. PUBMED. Parmar et al. 2013 / EUA. Biology and Blood and. Adequado. Marrow Transplantation. A6. Le Gouill et al. 2011 / França e Bélgica. PUBMED. Haematologia. Adequado. A7. Huang et al. 2014 / China. PUBMED. BMC Medicine. Adequado. A8. McCarthy et al. 2012 / EUA. PUBMED. S New England Journal of. Adequado. Medicine. A9. Rubnitz et al. 2010 / EUA. PUBMED. The Lancet Oncology. Adequado. A10. Anasetti et al. 2012 / EUA, Canadá e. PUBMED. New England Journal of. Adequado. Medicine. Alemanha A11. Wiskemann et al. 2015 / Alemanha. Web of Science. BMC Cancer. Adequado. A12. Wagner et al. 2014 / EUA e Canadá. PUBMED. New England Journal of. Adequado. Medicine. A13. Krishnan et al. 2011 / EUA. PUBMED. The Lancet Oncology. Adequado. A14. Klusmann et al. 2012 / Alemanha,. PUBMED. Haematologia. Adequado. PUBMED. Haematologia. Adequado. Áustria, Suíça e República Tcheca A15. Witte et al. 2010 / Itália, Holanda, Bélgica, Suíça, Espanha, Reino Unido, França, Suécia. Legenda: Cód = Código; EUA = Estados Unidos da América.. Outro instrumento foi utilizado para avaliação da qualidade dos artigos que compõem a amostra e de acordo com os escores alcançados por meio da aplicação da Escala de Jadad, todos os estudos apresentaram qualidade metodológica adequada, uma vez que obtiveram pontuação igual ou maior que três. Quadro 2 – Avaliação metodológica dos estudos selecionados e escores alcançados por meio da aplicação da Escala de Jadad. Natal/RN, 2016 (n = 15). Cód.. A1. O estudo foi. A randomização. O cegamento. O método do. As perdas e. descrito como. foi descrita e é. foi descrito?. cegamento foi. exclusões foram. randomizado?. adequada?. adequado?. descritas?. 1. 1. 0. 1. 0. Soma. 3.

(36) 35. A2. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A3. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A4. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A5. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A6. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A7. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A8. 1. 1. 1. 1. 1. 5. A9. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A10. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A11. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A12. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A13. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A14. 1. 1. 0. 0. 1. 3. A15. 1. 1. 0. 0. 1. 3. O Quadro 3 apresenta os principais resultados extraídos dos estudos incluídos na amostra final, divididos pela amostra, número de indivíduos por braço e idade, intervenções, tipo de TCTH e sobrevida global, Nível de Evidência (NE) e Grau de Recomendação (GR) dos estudos. De forma geral, a sobrevida global variou de acordo com os planos terapêuticos testados, tanto para o grupo experimento quanto para o controle. No que diz respeito ao NE, 15 dos estudos possuem NE igual a II, que significa evidências derivadas de pelo menos um ECR controlado bem delineado com grau de recomendação forte e um foi avaliado com NE igual a III, ou seja, ensaios clínicos bem delineados sem randomização, com grau de recomendação moderado.14 Quadro 3 – Distribuição dos estudos segundo a amostra, número de indivíduos por braço, idade, intervenções utilizadas, tipo de TCTH, sobrevida global, nível de evidência e grau de recomendação. Natal/RN, 2016 (n = 15). Cód.. A1. A2. Amostra / Nº por braço / Idade n = 74 37e/37c 16 a 70 anos n = 48 16e/32c < 70 anos. Intervenções Experimento. Controle. SIR + TAC. MTX + TAC. Melfalano + AA. Melfalano + AA + TA. Tipo de TCTH/Sobrevida global. NE/GR. - TCTH alogênico; - Sobrevida global em dois anos variou entre 61% e 69%. - TCTH autólogo; - Sobrevida global em três anos foi de 82%.. II/Forte. II/Forte.

(37) 36. A3. A4. A5. n = 253 125e/128c 15 a 65 anos n = 51 12e/39c 06 a 59 anos n = 80 58e/22c < 75 anos. R-CHVP + TCTH. CHVP. Clofarabina + Bussulfano (IV). Clofarabina + Fludarabina + Bussulfano (IV). Bussulfano (11.2 mg/kg). Bussulfano (9,6 mg/kg e 12.8 mg/kg). - TCTH autólogo; - Sobrevida global em dois anos variou entre 73% e 77%. - TCTH alogênico; - Sobrevida global em dois anos de 48%.. II/Forte. II/Forte. - TCTH alogênico; II/Forte - Sobrevida global em cinco anos variou entre 9% e 27%. A6 n = 175 R-CHVP-I CHVP-I - TCTH autólogo; II/Forte 70e/105c - Sobrevida global em 25 a 75 três anos variou entre anos 63% e 92%. A7 n = 56 BD + HDM + HDM + TCTH - TCTH autólogo; II/Forte 28e/28c TCTH - Sobrevida global em 18 a 65 dois anos variou entre anos 69,4% e 95%. A8 n = 460 Lenalidomida Placebo - TCTH autólogo; II/Forte 231e/229c - Sobrevida global em 18 a 70 três anos variou entre anos 80% e 88%. A9 n = 230 Citarabina em DE Citarabina em DB - TCTH alogênico; II/Forte 113e/117c (18 g/m²) (2 g/m²) - Sobrevida global em ≤ 21 anos três anos de 71%. A10 n = 550 TCTH alogênico TCTH alogênico - TCTH alogênico; II/Forte 275e/275c com sangue com medula óssea - Sobrevida global em < 66 anos periférico dois anos variou entre 46% e 51%. A11 n = 256 Exercício físico Exercício de - TCTH alogênico; II/Forte 128e/128c corporal relaxamento Diminuição da ≥ 18 anos muscular mortalidade (28%). A12 n = 224 TCTH de SCU TCTH de SCU - TCTH alogênico; II/Forte 111e/113c (2 unidades) (1 unidade) - Sobrevida global em 01 a 21 um ano variou entre 65% anos e 73%. A13 n = 625 TCTH autólogo TCTH autólogo - TCTH autólogo e II/Forte 189e/436c seguido de TCTH seguido de novo TCTH alogênico; ≤ 70 anos alogênico TCTH autólogo - Sobrevida global em três anos variou entre 77% e 80%. A14 n = 247 TCTH alogênico CIE + HAM - TCTH alogênico; II/Forte 61e/186c - Sobrevida global em 0 a 18 anos cinco anos variou entre 4% e 8%. A15 n = 65 TCTH autólogo Citarabina - TCTH autólogo; II/Forte 34e/31c - Sobrevida global em ≤ 55 anos quatro anos variou entre 41% e 54%. Legenda: NE = Nível de Evidência; GR = Grau de Recomendação; n = amostra; e = braço experimento; c = braço controle; SIR = Sirolimus; TAC = Tacrolimus; MTX = Metrotexato; TCTH = Transplante de CélulasTronco Hematopoéticas; AA = Ácido ascórbico; TA = Trióxido de arsênio; CHVP = Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona; R-CHVP = Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona, com acréscimo de Rituximab; IV = intravenoso; R-CHVP-I = Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona e Interferon α-2a, com acréscimo de Rituximab; CHVP-I = Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona e Interferon α-2a; BD = Bortezomib combinado com Dexametasona; HDM = Melfalano.

(38) 37. em altas doses; DE = Doses elevadas; DB = Doses baixas; SCU = Sangue de Cordão Umbilical; CIE = Citarabina, Idarubicina e Etoposide; ACM = Altas doses de Citarabina e Mitoxantrona..

(39) 38. 5 DISCUSSÃO. 5.1 PERFIL CLÍNICO, EPIDEMIOLÓGICO E SOBREVIDA DOS TRANSPLANTADOS COM CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS NO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE (2008-2015) Estudos de sobrevida com pacientes submetidos ao TCTH são realizados frequentemente em países europeus, norte-americanos e asiáticos, com amostras de bases populacionais de tamanho numeroso ou não, porém com apresentação de resultados significativos. Em um desses estudos conduzido na Europa, 798 pacientes compuseram a amostra, dentre eles 321 eram crianças (DUELL et al., 1997) e em outro a sobrevida de 625 pacientes tratados em centros de transplantes norte-americanos foi verificada (KRISHNAN et al., 2011). Cabe destacar também pesquisa realizada na China, a qual investigou um número menor de sujeitos (56), mas exibiu resultados de sobrevida relevantes (HUANG et al., 2014). No Brasil, algumas pesquisas relacionadas à sobrevida já foram publicadas e todas tratam da sobrevida por diagnóstico específico ou por tipo de TCTH (CAMPOS et al., 2009; MORANDO et al., 2010; CALLERA; SILVA; CALLERA, 2013; PADILHA et al., 2015), fato que propiciou a oportunidade para o desenvolvimento do presente estudo, uma vez que não há estudo dessa natureza realizado no estado do RN, que apesar de ter investigado pacientes de um único serviço de TMO, examinou o TCTH de forma longitudinal e histórica e ainda considerou todas as suas características em relação ao tipo de transplante e aos diagnósticos que indicaram tal procedimento. Nessa perspectiva, o presente estudo caracterizou inicialmente a amostra quanto ao sexo e idade dos sujeitos e encontrou os valores de 52,94% para o sexo masculino e uma idade média de 38,69 anos. Tais dados se assemelham aos resultados de pesquisa realizada em um estado da região sudeste do Brasil, no qual 59% dos pacientes eram homens e a idade média representou 31,3 anos (ABREU et al., 2012). Estudo desenvolvido em centros europeus entre os anos de 1996 e 2003 demonstrou que os pacientes possuíam uma idade média de 51 anos (WITTE et al., 2010), que se mostrou maior do que a encontrada no presente estudo, contudo, em relação ao sexo, uma pesquisa realizada nos EUA e no Canadá entre os anos de 2006 e 2012 também apresentou um maior número de homens (63%) em relação às mulheres (37%) (WAGNER et al., 2014). Dessa forma é possível perceber um predomínio de pacientes adultos, sem destaque para a variável sexo, submetidos ao TCTH ao considerar os estudos analisados, que convergem com esta pesquisa..