Potenciais Alvos Moleculares

O reconhecimento de determinadas alterações moleculares como essenciais para o

estabelecimento e/ou progressão do câncer constitui o ponto de partida para a caracterização

dessas desordens como possíveis alvos terapêuticos. Idealmente, um alvo molecular deve

configurar aspecto distintivo e estratégico para o processo neoplásico, sendo ainda regulado

de modo diferente entre células tumorais e tecidos sadios (Huang & Oliff, 2001).

Nessa perspectiva, os dados apresentados pela atual análise fundamentam a indicação

dos genes/proteínas p53, Bcl-2, EGFR, c-Myc, MGMT, GSTπ e TopoIIα como potenciais alvos moleculares nos tumores astrocíticos.

A confirmação da mutação do gene p53 como a principal desordem molecular nos

astrocitomas incentiva a pesquisa por artifícios capazes de restaurar a função desse gene nos

referidos tumores. Utilizando técnicas de reposição do gene supressor tumoral p53 através de

vetores virais (terapia genética), Tsuchiya (2000) observou maior radiossensibilidade entre as

linhagens de Astrocitomas Grau IV tratadas, enquanto Geoerger et al. (2004) demonstraram

indução da apoptose e redução do crescimento tumoral respectivamente em culturas primárias

e modelos de transplantes heterólogos de Glioblastomas transfectados com o gene p53.

Já a constatação do aumento na expressão da proteína anti-apoptótica Bcl-2 conforme

a progressão dos tumores astrocíticos, resultando em crescente tendência à sobrevida celular,

abre espaço para abordagens que promovam o bloqueio transcricional dessa proteína e, assim,

crescimento tumoral, completa perda do potencial tumorigênico e significante incremento da

sensibilidade à cisplatina em culturas de astrocitomas malignos humanos tratadas com

oligonucleotídeos antisense para Bcl-2. Jiang et al. (2003) obtiveram semelhantes resultados

com o uso de oligonucleotídeos antisense para Bcl-2/Bcl-xL (bi-específicos) nas linhagens de

Glioblastomas U87 e NS008.

A consolidação da superexpressão do EGFR como a alteração molecular predominante

nos Astrocitomas Grau IV (especialmente dos Primários), bem como as novas evidências

acerca da sua participação na tumorigênese dos Astrocitomas Grau I, desvenda a perspectiva

do emprego das modernas táticas anti-EGFR no tratamento dessas neoplasias. Dentre estas,

Kuan et al. (2001) ressaltam os inibidores protéicos, os anticorpos monoclonais “desarmados”

ou complexados (ligados a agentes citotóxicos, imunotoxinas ou radioisótopos) e os

imunizantes ativos (peptídeos imunogênicos, células dendríticas) como possíveis estratégias

para o tratamento dos tumores astrocíticos. Comprovando essa disposição, Stea et al. (2003)

verificaram significante efeito radiossensibilizador e indutor da apoptose em células de

Glioblastoma (linhagem U251) com o uso do Gefitinib, um bloqueador do domínio tirosino-

quinase do EGFR. Zhang et al. (2004) e Fan & Weiss (2005) documentaram ainda o potencial

terapêutico da tecnologia RNA interference no impedimento da expressão, respectivamente,

do EGFR e da variante EGFRvIII em astrocitomas malignos.

O estabelecimento da ativação do gene c-myc como uma via tumorigênica alternativa

àquelas deflagradas pela mutação do p53 e pela superexpressão do EGFR nos tumores

astrocíticos fomenta o interesse por terapêuticas capazes de bloquear a expressão desse gene.

Baker et al. (2002) reportaram um caso de Astrocitoma Grau III recorrente que obteve

remissão parcial com a aplicação do Fenilbutirato, uma droga da categoria dos modificadores

da resposta biológica que atua inibindo as cascatas mediadas pela c-Myc. Hosoi et al. (1998)

gene c-myc em células tumorais humanas, incluindo as provenientes de gliomas. No âmbito

das terapias moleculares, Broaddus et al. (1997) descreveram excelentes resultados com a

utilização de oligonucleotídeos antisense para c-myc no tratamento de gliomas malignos, ao

passo que Chen et al. (1995) apontaram a transfecção de tumores cerebrais humanos com

adenovírus contendo o gene MAD (antagonista do c-myc) como uma estratégia promissora.

A evidência de elevada expressão da enzima MGMT entre os astrocitomas manifesta a

eminente refratariedade desses tumores aos quimioterápicos alquilantes. Todavia, a ação da

MGMT pode ser bloqueada através da utilização de fármacos como a O6-benzilguanina (BG),

resultando em potencial reversão da resistência aos agentes alquiladores (Gerson, 2002).

Kanzawa et al. (2003) documentaram a quimiossensibilização da linhagem de Glioblastoma

T98G à temozolomida após o tratamento com a BG. Bobola et al. (2005), estudando 11

(onze) linhagens de gliomas pediátricos, observaram que a administração de BG reduz a dose

letal (LD10) da carmustina (BCNU) e da temozolomida em, respectivamente, 2,6 e 26 vezes,

bem como diminui a dose tóxica desses agentes em 3,3 e 138 vezes, respectivamente. A

utilização clínica da BG vem sendo encorajada por recentes estudos de fase I/II, que mostram

a inexistência de toxicidade aparente dessa droga quando utilizada em protocolos adjuvantes

para gliomas malignos humanos (Friedman et al., 1998).

O grande incentivo à detoxificação celular nos astrocitomas, depreendido a partir da

marcante presença da enzima GSTπ, configura outro virtual mecanismo de quimiorresistência atuante nesses tumores. Não obstante, diferentes estratégias terapêuticas têm sido propostas

com o objetivo de revogar essa condição. Allalunis-Turner et al. (1991) evidenciaram a

sensibilização à carmustina e à mostarda nitrogenada em culturas primárias de gliomas

malignos após a incubação com a Butionina Sulfoximina, um aminoácido sintético que

restringe a atividade das enzimas GST pela inibição da síntese da glutationa (molécula efetora

supressor reversível da expressão de GSTπ na linhagem de Glioblastoma MGR3, operando de maneira dose-dependente. Já Geroni et al. (2002) relataram o potencial uso da Brostalicina

(PNU-166196), um novo agente alquilante da classe dos ligantes do sulco menor do DNA (ou

MGBs, de minor groove binders) que exibe intrigante acréscimo da sua atividade citotóxica

conforme a ampliação dos níveis celulares das GSTs e da glutationa reduzida (GSH).

Em contraste, a demonstração do aumento na expressão da enzima TopoIIα nos astrocitomas estimula a utilização dos fármacos que interferem na atuação dessa enzima em

esquemas terapêuticos para os referidos tumores. Os “venenos” da TopoII atuam promovendo

a formação dos complexos de clivagem covalentes DNA-TopoII, sendo representados por

agentes intercaladores [Epipodofilotoxinas (exs.: etoposida, tenoposida)] e não-intercaladores

[Antraciclinas (exs.: doxorrubicina, daunorrubicina); Acridinas (ex.: amsacrina); Antibióticos

(ex.: actinomicina); Antracenodionas (ex.: mitoxantrona) e Elipticinas (ex.: hidroxielipticina)]

(Kufe et al., 2003). A Topo II também é alvo para uma segunda categoria de drogas

conhecidas como “inibidores catalíticos”, que impedem a enzima de realizar suas funções

fisiológicas através da intromissão na sua ligação com o DNA (exs.: aclarrubicina, suramina),

da estabilização dos complexos de clivagem não-covalentes DNA-TopoII (exs.: merbarona,

ICRF-187) ou da inibição do sítio ATPásico enzimático (ex.: novobiocina) (Larsen et al.,

2003). Beauchesne et al. (1999) obtiveram resultados satisfatórios utilizando a radioterapia

associada à quimioterapia com a Etoposida no tratamento de gliomas malignos primários,

referindo índices de resposta e sobrevida semelhantes aos alcançados com a terapia clássica

(radioterapia + nitrosuréias). Enquanto isso, Ali-Osman et al. (1993) e Vassal et al. (2003)

constataram a eficácia dos inibidores da TopoII no tratamento dos Glioblastomas em

Diante do exposto, percebe-se que a identificação de alvos moleculares em células

tumorais configura importante ferramenta para o desenvolvimento de novas drogas anticâncer

e estratégias terapêuticas, além de elucidar os eventos tumorigênicos e de possibilitar o uso

mais racional dos agentes antineoplásicos atualmente disponíveis. Nesse contexto, destaca-se

ainda a potencialidade da combinação de múltiplas abordagens farmacológicas e genéticas na

tentativa de modular os variados componentes envolvidos nas diversas cascatas de sinalização