Grande parte das manifestações clínicas da AF liga-se a três mecanismos interrelacionados: a) adesão de eritrócitos, granulócitos, monócitos e plaquetas ao endotélio vascular; b) fenômenos inflamatórios crônicos, exacerbados por episódios agudos; c) produção de mediadores inflamatórios, como citocinas e alterações no metabolismo do óxido nítrico (NO) (ZAGO; PINTO, 2007). Genes inflamatórios e seus mediadores correspondentes podem contribuir para inflamação vascular e aumento de dor (FIELD; DEBAUN, 2009).
O endotélio vascular constitui um fator muito importante no processo inflamatório e de vasoclusão. O endotélio lesado expõe fator tecidual, que desencadeia a cascata de coagulação e libera multímeros de Von Willebrand que participam da hemostasia primária. A hemólise crônica de hemácias falciformes libera Hb livre e arginase, enzima que utiliza o substrato usado para a produção de NO.
A depleção de substrato e o sequestro de NO causam redução local desta substância e vasoconstrição. O fenômeno de vasoconstrição, por sua vez, retarda o fluxo sanguíneo e favorece a falcização de hemácias HbS.
Além de produzir NO, as células endoteliais liberam endotelina-1, um peptídeo pró-inflamatório e potente vasoconstrictor de grandes e pequenas artérias e veias. Durante quadros inflamatórios agudos, como síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA), coagulação intravascular disseminada e sepse, os níveis plasmáticos de endotelina-1 estão elevados, assim como nos pacientes com AF. Além da ação vasoconstrictora, esse peptídeo (endotelina 1) aumenta as concentrações de VCAM-1 e ICAM-1 solúveis (vascular-cell adhesion molecule 1 e intercellular adhesion molecule 1) e também estimula monócitos a secretarem citocinas inflamatórias, como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, GC-SF e substâncias que aumentam a produção de superóxidos pelos neutrófilos.
As plaquetas, estimuladas pela presença dessas citocinas inflamatórias, liberam multímeros de Von Willebrand estocados nos grânulos α que favorecem a
ligação entre plaquetas, endotélio e o eritrócito falciforme, via receptor da fibronectina e receptor do complexo Gp1b-IX-V (GRAIDO-GONZALES et al., 1998). Além disso, as plaquetas também liberam certa quantidade de fibronectina e trombospondina, ligantes entre endotélio e células.
Os neutrófilos, ativados por essas citocinas inflamatórias, são recrutados para o sítio inflamatório, aumentam a produção de peróxido e expõem maior quantidade de moléculas de adesão em sua superfície, facilitando a adesão ao endotélio, a outros neutrófilos, a plaquetas e a hemácias falciformes, culminando com fenômenos vasoclusivos frequentemente observados na doença falciforme (MCINTYRE; PRESCOTT; ZIMMERMAN, 2003).
Esse mecanismo pode incluir a deficiência do NO e excesso da atividade da enzima arginase também envolvida na asma (MACLEAN et al., 2008). L-arginina, o substrato para síntese do NO, é deficiente na AF. O consumo aumentado do NO pela Hb e a produção de moléculas reativas ao oxigênio levam à diminuição da biodisponibilidade do NO, exacerbada pela diminuição da disponibilidade da NO sintetase. Esse estado de resistência ao NO é acompanhado por regulação compensatória da NO sintase e vasodilatadores não dependentes do NO. Já que a disfunção endotelial pode contribuir para patogênese da HP através do enfraquecimento da produção e biodisponibilidade de uma resposta ao NO, hipotetiza-se que atividade elevada da arginase e metabolismo desregulado da arginina podem contribuir para a síndrome da disfunção endotelial que ocorre na AF (MORRIS et al., 2005). Considerando esta hipótese, a atividade da arginase e alterações na arginina foram recentemente envolvidas na fisiopatologia da hipertensão arterial pulmonar primária (XU et al., 2004).
Sob baixas concentrações de arginina, a NO sintetase é separada, produzindo moléculas reativas de oxigênio ao invés de NO (HEINZEL et al., 1992; XYA et al., 1996), reduzindo a biodisponibilidade do NO na AF e aumentando o estresse oxidativo.
Arginase, uma enzima que é encontrada predominantemente no fígado e nos rins, está também presente no sangue humano (AZIZI; DROR; WALLIS, 1970) e converte l-arginina em ornitina e em uréia e pode limitar a biodisponibilidade através do aumento do consumo do substrato para NO sintetase (BOUCHER; MOALI; TENIR, 1999; MORI; GOTOH, 2000).
A arginase pode ser induzida, em muitos tipos celulares, por uma variedade de citocinas e estímulos inflamatórios (MORI; GOTOH, 2000; MORRIS 2000, 2002). Logo, uma redução na taxa de arginina/ornitina resulta num aumento da atividade de arginase o que pode limitar a biodisponibilidade da arginina para síntese do NO.
Na AF, a disfunção endotelial associada à hemólise é causada por uma liberação da hemoglobina do eritrócito, o que elimina o NO (REITER et al., 2002) e pela liberação da arginase do eritrócito, que metaboliza a l-arginina, o substrato para síntese do NO (AZIZI; DROR; WALLIS, 1970; BELFIORE,1974; MORRIS, 2002; MORRIS et al., 2005; SCHNOG et al., 2004), assim como uma piora no seu efeito vasodilatador (liberação de hemoglobina do eritrócito, o que elimina o NO) (REITER et al., 2002; VOELKEL et al., 1999, 2000).
A desoxigenação é máxima na circulação venosa e as células falciformes podem causar dano extenso e progressivo ao leito vascular pulmonar (SYLVESTER; PATEY, 2006).
Nos pulmões, leucotrienos cisteínicos (cysLTs) provocam broncoconstricção, proliferação da musculatura lisa, produção de muco e edema da via aérea, enquanto na parte vascular provoca vasoconstricção (DRAZEN et al., 1980). CysLTs são importantes na patogênese da asma, e seus níveis estão correlacionados com medidas da gravidade da asma, exacerbação e presença de asma induzida pela atividade física. LTB4 e cysLTs estão aumentados em pacientes com AF quando estes estão bem e durante eventos vasoclínicos (DRAZEN et al., 1980).
Existe ainda evidência que o metabolismo da arginina, e em particular atividade elevada da arginase, contribuem para complicações na AF. Desarranjos no metabolismo da arginina também estão emergindo como mecanismo novo, tanto na asma como na HP, independente da AF. Pacientes com AF podem estar em risco para condições semelhantes à asma pioradas pela liberação da arginase eritrocítica. Esta liberação é guiada pela hemólise e pela baixa biodisponibilidade do NO.