Atualmente, as principais causas de óbito nos adolescentes e adultos jovens portadores de AF são STA e AVC que já apresentam melhores condições de diagnóstico e tratamento (CANÇADO; JESUS, 2007). No entanto, até o momento não existe terapia para HP secundária à AF. Drogas utilizadas no tratamento da AF: a) Sildenafil - inibidor da fosfodiesterase 5, mostrou melhorar a hemodinâmica pulmonar e a capacidade funcional em várias formas de HP (LEE; CHIAO; TSANG, 2005). A inibição da degradação do monofosfato cíclico guanosina pela fosfodiesterase 5 aumenta a vasodilatação pulmonar provocada pelo NO. Este efeito pode ser benéfico para pacientes com AF ou outras doenças hemolíticas, caracterizadas por uma deficiência relativa do NO. No entanto, apesar dos efeitos vasodilatadores, deve ser evitado em pacientes com AF por ser esta uma doença que predispõe ao priapismo (DRUGDEX, 1998);
b) NO - é um potente regulador do tônus da musculatura lisa vascular, promovendo vasodilatação pelo relaxamento da musculatura lisa do vaso (VANNI, 2007). A inalação de NO nas crianças com AF em crise vasoclusiva aguda melhora substancialmente a queixa de dor e associa-se a uma diminuição do uso de analgésicos opióides (KATO et al., 2007);
c) Oxigenoterapia prolongada - deve ser usada em pacientes comprovadamente hipoxêmicos;
d) Vasodilatadores - são mais eficazes na HP primária, mas podem ser considerados também na AF;
e) Terapia Anticoagulante Crônica - deve ser oferecida a esses pacientes a menos que exista alguma contra-indicação;
f) Diuréticos e glicosídeos cardíacos - devem ser usados de forma cautelosa em pacientes com insuficiência cardíaca direita;
g) Tromboendartectomia pulmonar - pode ser realizada em pacientes com oclusão macrovascular crônica da artéria pulmonar e HP (SIDDIQUI; AHMED, 2003);
h) Tratamentos de antiadesão e antiinflamatório - têm seu papel na melhora da AF já que o endotélio é o espaço onde a adesão ocorre. A estratégia de inibição, levando a um benefício máximo, pode incluir como alvo moléculas como a P-selectina que media interações heterotípicas célula-endotélio (FRENETTE et al., 1995; ROBINSON et al., 1999; SETTY; KULKANY; STUART, 2002);
i) Anticorpos anti P-selectina e heparina;
j) Inibidor do NFkB, a sulfasalazina – um estudo piloto realizado em seres humanos mostrou desregulação da expressão endotelial de moléculas proinflamatórias e proadesivas (SOLOVEY et al., 2001);
k) Lubrificante vascular (poloxamer 188, surfactante não iônico) - foi utilizado levando a uma redução na duração da vasoclusão (ORRINGER et al., 2001);
l) Transfusão de hemácias - tem sido recurso terapêutico cada vez mais utilizado, sobretudo porque é capaz de prevenir complicações graves. Os pacientes apresentam melhora do curso clínico da doença, sobretudo diminuição expressiva do número de internações, crises vasoclusivas e STA. Cerca de 20% a 30 % dos pacientes com AF são mantidos em regime crônico de transfusão de hemácias. No entanto, os pacientes com AF e transfusão crônica desenvolvem sobrecarga de ferro após transfusão de 10 a 20 unidades de concentrado de hemácias e atingem, em poucos meses, os valores elevados de concentração hepática de ferro, o que lhes
confere maior risco de complicações, como doença cardíaca e morte precoce. Logo, a quelação de ferro deve fazer parte do tratamento de indivíduos com AF. No Brasil, desde 2006 está aprovado o deferasinox como quelante de ferro para uso oral; m) Transplante alogênico de células-tronco periféricas - constitui a única opção terapêutica com possibilidade de cura da doença e tem sido mais estudado e indicado nesse grupo de pacientes. Crianças e adolescentes menores que 16 anos com complicações severas e que têm doadores disponíveis são candidatos ao transplante. Cerca de 1% dos pacientes com AF alcançam essas exigências. Mais que 90% dos pacientes sobrevivem: 70% a 95% sobrevivem sem alterações e 15% rejeita o enxerto. Complicações neurológicas (convulsões e sangramento intracraniano) foram comuns nos primeiros receptores. Controle hematológico cuidadoso, controle da pressão sangüínea e profilaxia anticonvulsivante podem evitar essas complicações. Se o transplante pode melhorar danos orgânicos já estabelecidos, isso ainda não é conhecido, mas dados recentes da Europa mostram alguma melhora nas doenças crônicas pulmonares e ósseas. Dados americanos, no entanto, não mostram reversão da progressão dos eventos neurológicos (BALLAS, 2002);
n) Transplante de sangue do cordão umbilical - também foi realizado com cura em duas crianças portadoras de AF. Este transplante foi realizado usando sangue do cordão umbilical não compatível (BALLAS, 2002);
o) Terapia gênica - é a introdução de genes novos em células normais ou anormais, tanto in vitro como in vivo. Esta terapia está limitada no momento a procedimentos de investigação laboratorial e uso de ratos transgênicos para determinar o método mais efetivo e seguro de alterar a informação genética nas células hematopoéticas. Pesquisa nessa área tem avançado mais rápido que o esperado previamente e espera-se que num futuro próximo a terapia gênica esteja disponível para pacientes com AF selecionados (BALLAS, 2002);
p) Tratamento preventivo - propõe-se a melhorar o quadro clínico da AF de uma forma geral e diminuir a frequência e gravidade dos episódios agudos de dor, em particular. Por muitos anos o maior objetivo para a terapia primária da AF foi identificar uma forma de prevenir ou reverter a polimerização da hemoglobina doente em célula vermelha. Embora a pesquisa continue, o que leva à prevenção da polimerização da hemoglobina doente tem sido o uso de compostos que aumentam a produção da hemoglobina F. Um deles é a hidroxiuréia que é um agente citotóxico
que inibe a ribonucleotídeo redutase. O mecanismo molecular pelo qual a hidroxiuréia aumenta a produção do HbF ainda não é totalmente conhecido (BALLAS, 2002). A hidroxiuréia reduz a lesão pulmonar recorrente e deve ser benéfica a esses pacientes. Esta droga que foi aprovada pelo FDA como uma terapia para AF, aumenta os níveis de hemoglobina fetal, alterando a cinética e o equilíbrio dinâmico da polimerização da hemoglobina S e reduzindo as taxas de crises vasoclusivas, STA e transfusão (CHERACHE et al., 1995). Apesar da hidroxiuréia não ter sido avaliada em pacientes com AF e HP, acredita-se que essa medicação possa ser útil para aumentar os níveis de hemoglobina fetal até 20 a 30% da hemoglobina total (ATWEH; SCHECHTER, 2001);
q) Glicorticóides - inibem a NFkB e reduzem a produção de citocina (AUPHAN et al., 1995). Embora tais efeitos antiinflamatórios tenham sido benéficos na resolução da vasoclusão (GRIFFIN; MCINTIRE; BUCHANON, 1994) e STA (BERNINI et al., 1998), o retorno dos sintomas após a suspensão do corticosteróide, e o aumento do número de leucócitos deve ser considerado. Strouse e colaboradores (2008) mostraram que crianças com STA e asma que eram internadas e faziam uso de corticosteroide (dexametasona) tinham uma redução do tempo de duração da STA, mas tinham um risco aumentado de readmissão hospitalar por dor quando comparados com os pacientes que não usaram. A transfusão mostrou um efeito protetor quanto à readmissão.
3 JUSTIFICATIVA
A AF caracteriza-se por ser uma doença inflamatória. Dentre suas complicações está a doença pulmonar crônica, em especial, os distúrbios ventilatórios pulmonares que são importantes causas de morbimortalidade e déficit da qualidade de vida nesses pacientes.
Considerando que pacientes asmáticos melhoram com o uso do CE inalatório e que o paciente com AF possui um processo inflamatório pulmonar, espera-se que pacientes com AF e disfunção pulmonar também possam apresentar uma resposta satisfatória.
Sendo assim, é necessário verificar os efeitos do uso de corticóide inalatório em pacientes com AF e avaliar seu efeito na função pulmonar e nos sintomas respiratórios.
4 OBJETIVOS
4.1 GERAL
Avaliar o efeito do CE inalatório sobre a função pulmonar de escolares, adolescentes e adultos portadores de AF.
4.2 ESPECÍFICOS
Estimar a frequência dos diferentes tipos de distúrbio ventilatório em pacientes portadores de AF.
Avaliar a resposta ao CE inalatório dos pacientes com AF de acordo com os diferentes tipos de distúrbio ventilatório.
Avaliar a resposta terapêutica ao CE inalatório dos pacientes portadores de AF com e sem asma.
Avaliar a resposta dos sintomas clínicos apresentados pelos pacientes.
5 MÉTODO
5.1 Modelo de estudo
Estudo de intervenção, longitudinal, analítico, aberto (não cego).
5. 2 Local de estudo
O estudo foi realizado no Ambulatório de Hematologia Pediátrica do Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe.
5.3 População do estudo
Grupo do estudo: pacientes portadores de AF acompanhados no Ambulatório de Hematologia Pediátrica do Hospital Universitário, da Universidade Federal de Sergipe, que apresentavam prova ventilatória com distúrbio obstrutivo, restritivo ou misto e que compareceram para consulta eletiva, no período entre outubro de 2010 e outubro de 2011. Os pacientes selecionados teriam que apresentar mais que 07 anos, pois só a partir dessa idade conseguem fazer bem a prova ventilatória completa. O paciente mais velho poderia ter até 27 anos, que é a idade do paciente mais velho do ambulatório. Os pacientes assinavam um termo de consentimento livre e esclarecido e eram submetidos a três meses de uso de budesonida na dose de 400 a 800 mcg/dia (cerca de 20 mcg/kg/dia), dividida em duas doses diárias.Toda a medicação era entregue ao paciente após a primeira consulta e era feito um treinamento com o mesmo, para que usasse a medicação corretamente.
5.4 Amostra
Os pacientes foram amostrados por conveniência e selecionados de forma consecutiva.
5.5 Critérios de inclusão
a) Diagnóstico de AF confirmado por eletroforese de hemoglobina; b) Idades entre sete e vinte sete anos;
c) Pacientes capazes de colaborar com a execução da prova ventilatória completa;
d) Pacientes que apresentassem distúrbio ventilatório restritivo, obstrutivo ou misto.
5.6 Critérios de exclusão
a) Cardiopatia congênita;
b) Uso de corticoesteróide oral ou inalatório prévio nos últimos 2 meses; c) Diabetes Mellitus;
d) Retardo do crescimento por razões outras que não anemia falciforme; e) Neuropatia que impossibilite a realização da prova ventilatória completa;
f) Síndrome torácica aguda há menos de seis meses; g) Dor no momento da avaliação.
h) Infecção respiratória no momento da primeira consulta e durante o tratamento.
5.7 Métodos
5.7.1 Obtenção de informações
Os pacientes maiores ou os responsáveis pelos pacientes menores respondiam a um questionário de forma oral na primeira consulta. Este questionário continha perguntas sobre a AF, sobre a higiene do ambiente familiar do paciente (controle ambiental), sobre os sintomas que apresentavam (dispnéia, tosse, dor torácica) e o questionário ISAAC (APÊNDICE B). O questionário ISAAC foi usado para que se obtivesse a freqüência da asma na população estudada. O diagnóstico de asma foi realizado de forma clínica com a análise das respostas ao ISAAC. As perguntas eram sempre feitas obedecendo à ordem e se o paciente respondesse não às duas primeiras perguntas, partia-se para as perguntas número 7 e 8 . Caso a resposta às duas primeiras perguntas fosse sim, todo o questionário era respondido. Se o paciente respondesse na terceira pergunta que apresentou menos de quatro crises de asma no último ano, cruzava-se essa resposta com as respostas das perguntas 4, 5 e 6. Foi considerado controle ambiental inadequado quando o ambiente onde o paciente residia não era revestido ou não tinha piso.
Após responder ao questionário o paciente era submetido a um exame físico e à realização de exames complementares.
A cada retorno o paciente traria a medicação que tinha para que se observasse se o paciente estava realizando a medicação como recomendado.
5.7.2 Exames
a) Exame clínico
Os pacientes eram submetidos a exame clínico sempre pelo mesmo médico. Fazia-se ausculta cardíaca e respiratória com as medidas das respectivas frequências e verificava-se o peso e a estatura dos pacientes.
b) Exames complementares
Foram realizados: prova ventilatória completa (espirometria), saturação transcutânea de O2, Peak Flow, ecocardiograma com Doppler, radiografia do tórax, face e cavum, hemograma completo para observação da hemoglobina e prick test para alérgenos inalatórios, todos na mesma consulta ou logo após a mesma.
As espirometrias foram sempre realizadas pela mesma profissional após as devidas explicações ao paciente e ao responsável, sempre no mesmo período do dia, com os pacientes em ortostase e utilizando-se um clipe nasal. Utilizou-se espirômetro portátil (modelo Micro loop – VIASYS Healthcare). Eram feitas três medidas, com a obtenção de três curvas, obedecendo aos critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade da American Thoracic Society, escolhendo-se a melhor delas. A partir dessa melhor curva, foram computados os valores da capacidade vital forçada (CVF) e volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), todos corrigidos para as condições BTPS (Body Temperature and Pressure Satured). Os laudos das espirometrias foram dados por dois pneumologistas independentes e, em caso de dúvida, um terceiro especialista arbitrava.
A verificação da saturação percutânea foi obtida através de um oxímetro portátil (NONIN Onyx modelo 9500, fabricado por NONIN MEDICAL INC.
MINNEAPOLIS, USA), utilizando-se a média aritmética de três medidas obtidas num intervalo de dez minutos. O sensor foi posicionado no segundo quirodáctilo direito de cada paciente e o paciente permanecia sentado.
Media-se o pico de fluxo expiratório através de um Peak Flow. O paciente permanecia em ortostase e era solicitado a dar três sopros, escolhendo-se o melhor deles.
Os pacientes foram submetidos a ecocardiograma com Doppler, todos realizados pela mesma cardiologista. Foram também submetidos a radiografia do tórax, face e cavum no Departamento de Radiologia do Hospital Universitário. O Prick Test foi realizado pela mesma profissional, sendo sempre questionado se havia feito uso de algum anti-histamínico há menos de uma semana, ou se estava usando naquele momento.
A prova ventilatória completa, a saturação do oxigênio, o pico de fluxo expiratório e o hemograma foram realizados antes e após o uso do CE inalatório. Foi considerada resposta positiva ao CE inalatório, o aumento de 7% em relação ao valor previsto no VEF1 nos pacientes com distúrbio obstrutivo e o aumento de 12% no CVF nos pacientes com distúrbio restritivo.
5.7.3 Tempo de Acompanhamento
Os pacientes foram acompanhados por três meses e faziam uma consulta a cada mês após a introdução da medicação. No final do terceiro mês, suspendeu-se a medicação e eram repetidos a prova ventilatória completa, PFE, oximetria e o hemograma. A prova ventilatória completa foi repetida no mesmo dia em que acabava a medicação ou até uma semana após o término.
Os pacientes eram também orientados a retornar a qualquer momento caso apresentassem alterações respiratórias, nesse período de três meses.
5.7.4 HIPÓTESE
A hipótese levantada para essa pesquisa é que os pacientes com AF, por
apresentarem processo inflamatório pulmonar, respondem ao uso do corticóide inalatório de forma positiva.
5.8 Análise Estatística
As variáveis contínuas foram descritas como média e desvio padrão. Quanto às variáveis categóricas utilizou-se, para sumarizá-las, freqüências simples, porcentagens e intervalo de confiança para 95%, quando pertinente. Utilizou-se o teste de Shapiro-Wilk para avaliar o pressuposto de normalidade. Para o teste de hipótese relativo às variáveis categóricas utilizou-se o teste Qui-quadrado de Pearson ou Exato de Fisher quando mais adequado. A comparação entre os momentos pré e pós terapêutica foi realizada através do teste “t” de Student para dados pareados. Por outro lado, para comparar os grupos restritivo e obstrutivo/misto foi utilizado o teste “t” de Student para dados independentes. O nível de confiança foi 0,05 para erro α, poder de 0,80 e os testes assumidos como bicaudais.
Utilizou-se para realizar os cálculos estatísticos o programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences) versão 17.0 para teste.