Resposta ao corticoesteróide inalatório em pacientes com anemia falciforme

Texto

(1)UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE. KÁTIA CRISTINA AMARAL MAYNARD. RESPOSTA AO USO DO CORTICOESTERÓIDE INALATÓRIO EM PACIENTES COM ANEMIA FALCIFORME. ARACAJU 2012.

(2) KÁTIA CRISTINA AMARAL MAYNARD. RESPOSTA AO USO DO CORTICOESTERÓIDE INALATÓRIO EM PACIENTES COM ANEMIA FALCIFORME. Dissertação apresentada ao Programa de PósGraduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial à obtenção do grau de Mestre em Ciências da Saúde. Orientadora: Profa. Dra. Rosana Cipolotti. ARACAJU 2012.

(3) KÁTIA CRISTINA AMARAL MAYNARD. RESPOSTA AO USO DO CORTICOESTERÓIDE INALATÓRIO EM PACIENTES COM ANEMIA FALCIFORME. Dissertação apresentada ao Programa de Pósgraduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial à obtenção do grau de Mestre em Ciências da Saúde.. Aprovada em:_________/_________/____________. ____________________________________________ Orientadora: Prof. Dra. Rosana Cipolotti _____________________________________________ 1º EXAMINADOR: _____________________________________________ 2º EXAMINADOR:. PARECER ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________.

(4) Dedico este trabalho à minha querida e amada mãe Zunária, ao meu querido e amado marido Ademir e minha querida e amada filha Sophya. Dedico também aos pacientes com anemia falciforme do ambulatório de Hematologia Infantil da UFS..

(5) AGRADECIMENTOS. A Deus por ter me presenteado com mais uma conquista. À mais maravilhosa das mães, minha mãe Zunária, pelo apoio, incentivo, estímulo e conselhos valiosos. À minha filha Sophya e ao meu esposo Ademir por entenderem os momentos em que não pude estar perto, os momentos em que a ansiedade me tornava uma pessoa difícil de interagir com toda a atenção merecida por eles. À minha orientadora Profa. Dra. Rosana Cipolotti pela paciência, ética, respeito e dedicação. Aos pacientes e familiares que participaram deste trabalho pelo respeito e pela paciência. Ao Dr. José Barreto Neto pelas orientações necessárias e pela receptividade tão natural com a qual nos acolheu. Ao Dr. Enaldo Melo pela receptividade e pelas opiniões com orientações importantes para a conclusão deste trabalho. À graduanda Isabella Prudente Saenz pela ajuda, pelo interesse e por sempre estar receptiva a nos ajudar. Ao representante Ednaldo Novais Rebouças por ter conseguido todos os medicamentos necessários à realização deste trabalho sempre demonstrando boa vontade. À Profa. Dra. Edna Lúcia Souza pela simpatia e por aceitar sair da sua cidade para participar da banca de defesa do mestrado. Às secretárias do Ambulatório de Pediatria: Lourdes, Helena e Zulmira pela ajuda dispensada sempre com muita simpatia e acolhimento..

(6) É melhor tentar e falhar, que preocupar-se e ver a vida passar; é melhor tentar, ainda que em vão, que sentar-se fazendo nada até o final. Eu prefiro na chuva caminhar, que em dias tristes em casa me esconder. Prefiro ser feliz, embora louco, que em conformidade viver.. Martin Luther King.

(7) RESUMO RESPOSTA AO USO DO CORTICOESTERÓIDE INALATÓRIO EM PACIENTES COM ANEMIA FALCIFORME Objetivo: Avaliar o efeito da utilização do corticoesteróide inalatório sobre a função pulmonar de pacientes com anemia falciforme (AF). Métodos: Estudo de intervenção longitudinal com crianças, adolescentes e adultos jovens, no qual foram avaliados pacientes de ambos os gêneros, com idades entre sete e vinte e sete anos, clinicamente estáveis, sem intercorrências agudas, com o diagnóstico de AF confirmado por eletroforese de hemoglobina e alteração na prova ventilatória completa. Os pacientes foram submetidos à prova ventilatória completa, à saturação transcutânea de oxigênio e ao Peak flow. Foram em seguida submetidos a três meses de uso de budesonida inalatória na dose de 400 a 800mcg/dia. Após este tratamento foram reavaliados quanto aos mesmos parâmetros. Resultados: Participaram do estudo 44 pacientes, todos com perfil espirométrico alterado, com média de idade de 14,9 ± 4,6 anos, sendo que 63,6% apresentavam distúrbio ventilatório restritivo, 22,7% obstrutivo e 13,6% misto. Os pacientes com padrão obstrutivo e misto responderam de forma semelhante ao tratamento com corticoesteróide: 50% dos pacientes com padrão obstrutivo apresentaram melhora do VEF1 e 33,3% dos pacientes com padrão misto responderam com melhora do VEF1 e do CVF, enquanto que 14,3% dos pacientes com padrão restritivo responderam favoravelmente, com melhora do CVF. As medidas da saturação transcutânea de oxigênio após o tratamento apresentaram melhora, com 43,1% dos pacientes apresentando valores maiores que 95%, 31,8% com valores entre 90 e 94%, e 25% com valores inferiores a 89%. Houve diminuição de 22,7% no número dos pacientes que apresentavam queixa de tosse persistente, e a proporção de pacientes assintomáticos passou de 50% para 79%. Conclusão: Os pacientes com anemia falciforme e prova ventilatória com padrão obstrutivo e misto responderam favoravelmente ao uso do corticoesteróide inalatório. Palavras-Chave: Corticoesteróide.. Anemia. falciforme;. Espirometria;. Função. pulmonar;.

(8) ABSTRACT RESPONSE TO INHALED CORTICOSTEROID THERAPY IN PATIENTS WITH SICKLE CELL DISEASE. Objective: To assess the therapeutic response to inhaled corticosteroids of patients with Sickle Cell Anemia (SCA). Methods: A longitudinal intervention study with children, adolescents and young adults, both genders, aged between seven and twenty-seven years old, clinically stable, without acute adverse events, with the diagnosis of SCA confirmed by hemoglobin electrophoresis. They were initially submitted to pulmonary function testing, transcutaneous oxygen saturation and peak flow. Then, they were submitted to the use of innalatory budesonide for 03 months and afterwords they were reassessed with pulmonary function testing, transcutaneous oxygen saturation and peak flow. Results: The study included 44 patients with mean age of 14.9±4,6 years, with spirometric altered profile, and 63.6% had a restrictive ventilatory disease, 22.7% obstructive and 13.6% mixed obstructive and restrictive. The measures of transcutaneous oxygen saturation, after the treatment, showed an improvement, with 43.1% of the patients with higher values than 95%, 31.8% with values between 90 to 94% and 25% values below 89%. As to the improvement of the symptoms, there was a decrease of 4.6% in the number of dyspneic, 22.7% in the number of those with cough and 2.2% in the number of those who complained of chest pain. The number of asymptomatic patients increased from 50% to 79.5%. Conclusion: The patients with obstructive and mixed obstructive and restrictive profile answered better than restrictive patients, having or not having asthma. Keywords: Anemia, sickle cell; Spirometry; Lung function; Adrenal cortex hormones; Pediatrics..

(9) LISTA DE ABREVIATURAS. AF – Anemia Falciforme CE - Corticoesteróide CysLTs – Leucotrienos cisteínicos CPT – Capacidade Pulmonar Total CRF – Capacidade Residual Funcional CV – Capacidade Vital CVF – Capacidade Vital Forçada CVO – Crise Vasoclusiva DPC – Doença pulmonar Crônica DPOC – Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica GC-SF- Fator estimulador da colônia de granulócitos Grupo M - Grupo de pacientes mistos Grupo O - Grupo de pacientes obstrutivos Grupo OM - Grupo de pacientes obstrutivos e mistos Grupo R - Grupo de pacientes restritivos Hb – Hemoglobina HBA – Hemoglobina A HbF – Hemoglobina Fetal HbS – Hemoglobina S HP – Hipertensão Pulmonar IL- Interleucinas ISAAC – International Study of Asthma and Allergies in Childhood LTB4 - leucotrieno B4.

(10) NFKB – nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells é um complexo protéico que controla a transcrição do DNA NO – Óxido Nítrico PaO2 – Pressão Arterial do Oxigênio PFE – Pico de Fluxo Expiratório QE – Questionário Escrito QV – Vídeo Questionário SaO2 – Saturação Arterial do Oxigênio SpO2- Saturação percutânea de Oxigênio STA – Síndrome Torácica Aguda TNF- Fator de necrose tumoral VC – Volume Corrente VEF1 – Volume Expiratório Forçado no 1º segundo VR – Volume Residual VRE – Volume de Reserva Expiratória VRI - Volume de Reserva Inspiratória.

(11) LISTA DE SÍMBOLOS. α. alfa zeta beta delta gama epsilon.

(12) LISTA DE FIGURAS. Figura 1. Formato da célula falciforme.................................................... 15 Figura 2. Volumes e capacidades pulmonar............................................ 22. LISTA DE GRÁFICOS. Gráfico 1 Comparação entre o VEF1 pré CE inalatório e VEF1 pós CE inalatório no grupo com resposta positiva................................................ 60. Gráfico 2.Comparação entre o VEF1 pré CE inalatório e VEF1 pós CE inalatório no grupo obstrutivo+misto......................................................... 61. Gráfico 3.Comparação entre o CVF pré CE inalatório e CVF pós CE inalatório no grupo com resposta positiva .............................................. 62. LISTA DE QUADROS Quadro 1. Limites inferiores percentuais de normalidade com relação aos valores previstos para altura e sexo para crianças e adolescentes.....25 Quadro 2. Caracterização dos distúrbios ventilatórios obstrutivos e restritivos através da espirometria..............................................................25 Quadro 3. Estudos que avaliaram a função pulmonar de pacientes com anemia falciforme........................................................................................41.

(13) LISTA DE TABELAS. Tabela 1. Frequência dos distúrbios ventilatórios segundo a espirometria...... 58. Tabela 2.Frequência da resposta terapêutica ao CE inalatório segundo o tipo de distúrbio ventilatório........................................................................... 59. Tabela 3.Comparação entre o VEF1 pré e VEF1 pós CE inalatório entre os pacientes com AF e distúrbio ventilatório........................................................ 60. Tabela 4.Comparação entre o CVF pré e o CVF pós CE inalatório entre os pacientes com AF e distúrbio ventilatório...................................................... 62. Tabela 5.Comparação entre as freqüências de resposta dos pacientes asmáticos e não asmáticos conforme o tipo de distúrbio ventilatório.............. 63. Tabela 6.Distribuição da freqüências de categorias da SpO2 nos pacientes com AF antes e após o uso Do CE inalatório................................................. 64. Tabela 7.Distribuição da freqüência dos sintomas respiratórios antes e após o uso do CE inalatório.................................................................................. 64. Tabela 8.Valores dos parâmetros ventilatórios nos pacientes com AF fumantes e não fumantes............................................................................ Tabela 9.Comparação entre os grupos restritivo e obstrutivo+misto segundo as variáveis................................................................................................. 65 66.

(14) SUMÁRIO. 1 INTRODUÇÃO................................................................................................... 15. 2 REVISÃO DA LITERATURA............................................................................. 19. 2.1Fisiologia Pulmonar ........................................................................................ 19. 2.2Instrumentos utilizados para avaliar a função pulmonar................................ 22. 2.3 Anemia Falciforme..................................................................................... 28. 2.4 Processo inflamatório na Anemia falciforme................................................. 31. 2.5 Complicações pulmonares agudas da Anemia Falciforme............................ 34. 2.6 Complicações pulmonares crônicas da Anemia Falciforme.......................... 37. 2.7 Pulmão e anemia falciforme....................................................................... 39. 2.8 Espirometria em Anemia Falciforme............................................................... 40. 2.9 Instrumento para avaliar a prevalência de asma na população..................... 43. 2.10 Os corticóides inalatórios......................................................................... 46. 2.11 Tratamento da Anemia Falciforme e perspectivas..................................... 47. 3 JUSTIFICATIVA................................................................................................ 51 4 OBJETIVOS....................................................................................................... 52. 4.1 Geral......................................................................................................... 52. 4.2 Específicos................................................................................................ 52. 5 MÉTODO..................................................................................................... 52. 5.1 Modelo de Estudo........................................................................................... 52. 5.2 Local de Estudo.............................................................................................. 52. 5.3 População do estudo...................................................................................... 53 5.4 Amostra........................................................................................................... 53. 5.5 Critérios de inclusão.................................................................................. 53. 5.6 Critérios de exclusão.................................................................................. 54. 5.7 Métodos.......................................................................................................... 54 5.7.1 Obtenção de informações........................................................................ 54. 5.7.2 Exames........................................................................................................ 55. 5.7.3 Tempo de acompanhamento ...................................................................... 56. 5.8 Análise Estatística........................................................................................... 56. 5.9 Aprovação do Comitê de Ética....................................................................... 57.

(15) 6 RESULTADOS.................................................................................................. 58 7 DISCUSSÃO...................................................................................................... 69. 8 CONCLUSÃO.................................................................................................... 73. 9 LIMITAÇÕES DO TRABALHO......................................................................... 74 REFERÊNCIAS.................................................................................................... 75 APÊNDICE A........................................................................................................ 87. APÊNDICE B........................................................................................................ 89. APÊNDICE C..................................................................................................... 91.

(16) 15. 1 INTRODUÇÃO. A anemia falciforme (AF), descrita pela primeira vez em 1910 por James Herrick (HERRICK, 1910), é a doença hematológica hereditária mais comum no mundo, e a alteração monogenética mais prevalente no Brasil (VIEIRA, 2010). Resulta de uma mutação no cromossomo 11 devido à substituição do ácido glutâmico pela valina, na posição 6 da extremidade N-terminal na cadeia beta da globina, dando origem a um tipo de hemoglobina mutante: a hemoglobina S. A letra S deriva da palavra inglesa “sickle”, que em português traduz-se como “foice”. Apesar de a informação ser motivo de controvérsia, a doença, muito provavelmente, foi descrita pela primeira vez por Cruz Jobim no Rio de Janeiro em 1835 (RAMALHO, 1983), sendo sua hereditariedade constatada pelo trabalho de Jessé Acciolly na Bahia em 1947 (ACCIOLLY, 1947).. Figura 1 - Formato da célula falciforme Fonte: ANDRADE, 2008..

(17) 16. No Brasil, os dados oficiais sobre a prevalência dessa doença apontam números expressivos, ainda que baseados em estudos regionais, realizados em populações selecionadas (SILLA, 1999). Em virtude de a mutação ter surgido no continente africano, esta doença tem se perpetuado nos países de cuja composição étnica da população participa o negro. No Brasil, a doença acomete de 0,1% a 0,3% da população negra (NUZZO; FONSECA, 2004). Contudo, devido ao alto grau de miscigenação, tende a atingir parcelas distintas da população. Estima-se o nascimento de mais de 2.500 novos casos anuais no Brasil, caracterizando um problema de saúde pública (BRASIL, 2002). Seus efeitos na saúde humana podem ser avaliados em função da mortalidade infantil e de crianças menores de cinco anos. O risco de morte precoce entre os que sobrevivem aos primeiros anos de vida é maior que na população sem hemoglobinopatias. Alves et al. em 1996 observaram que 78,6% dos óbitos devido à doença falciforme ocorreram até os 29 anos de idade e 37,5% concentraram-se nos menores de 09 anos. A elevada letalidade, principalmente entre os jovens, reflete a gravidade da doença (LOUREIRO; ROZENFELD, 2005), chegando a ser 17 vezes maior que na população geral (MARTINS et al., 1998). Em 2001, mediante Portaria nº 822/01 do Ministério da Saúde, foi criado o Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), incluindo a triagem para hemoglobinopatias que é a fase 02 do programa. O diagnóstico precoce por meio do PNTN, além da inserção das crianças diagnosticadas em um programa de atenção integral multiprofissional, representa papel fundamental para a redução da morbimortalidade desses pacientes (CANÇADO; JESUS, 2007). A doença falciforme está hoje confirmada como uma doença inflamatória crônica permeada de episódios agudos clinicamente controláveis. Esta patologia é decorrente de diversos fatores que se interligam e se retroalimentam, formando um ciclo inflamatório permanente (ZAGO; PINTO, 2007). Trata-se de uma doença que se apresenta com alteração na estrutura molecular da hemoglobina (MACHADO, 2007). Essa alteração promove modificações físico-químicas na molécula da hemoglobina, que diante da hipóxia, pode sofrer polimerização com falcização das hemácias. Esses eritrócitos alterados dificultam a circulação sanguínea, provocando vasoclusão e infarto da área afetada. Conseqüentemente, esses problemas resultam em isquemia, dor, necrose, e disfunções, bem como em danos permanentes aos tecidos e órgãos (ZAGO, 2002)..

(18) 17. O pulmão é um dos órgãos mais freqüentemente afetados (VIEIRA et al., 2010). As manifestações pulmonares são tanto agudas como crônicas (SIDDIQUI; AHMED, 2003). Adultos com AF têm função pulmonar comprometida, por conta dos repetidos danos pulmonares causados por episódios de vaso-oclusão, infecção e embolia gordurosa, os quais têm início ainda na infância (SYLVESTER et al., 2004). Um número significativo de exames sugere que a asma é uma comorbidade significativa em pacientes com AF (BLAKE;LIMA, 2011). A asma é citada como uma das comorbidades mais importantes e comuns na AF (BOYD; MOINUDDIN, 2004). Os afro-americanos têm uma prevalência de asma de 20% e estima-se que a prevalência de asma nos pacientes com AF seja similar à prevalência dos pacientes africanos (BOYD, 2004). Devido à associação da asma com stress oxidativo e hipoxemia, fatores conhecidos por contribuir com a vasculopatia na AF, e as conseqüências destes fatores nos eritrócitos doentes, a asma comórbida provavelmente contribui com um ciclo vicioso que agrava esta doença. Asma é considerada um fator de risco para Síndrome Torácica Aguda (STA), acidente vascular encefálico, hipertensão pulmonar (HP), mortalidade precoce e deve ser agressivamente tratada, baseado no National Institute of Health Guidelines para o manejo da asma (MORRIS, 2009). Pacientes com AF e asma têm mais precocemente STA, com uma média de idade de 2,4 anos. Segundo o estudo de Boyd et al. (2006), os asmáticos precisaram de mais transfusões, tiveram quase o dobro de episódios de STA e mais crises dolorosas durante o ano, quando comparados aos não asmáticos. A STA e as infecções bacterianas, são outras intercorrências de relevância que, junto com a crise dolorosa, levam às internações hospitalares e a alta mortalidade (LOUREIRO; ROZENFELD, 2005). No Brasil, nos últimos dez anos, houve uma melhora significativa no prognóstico dos pacientes com AF. O diagnóstico neonatal, a vacinação adequada, e o uso profilático da penicilina contribuíram para a diminuição da mortalidade das crianças nos primeiros cinco anos de vida. Essa melhora dos cuidados assistenciais aumentou a sobrevida para 48 anos nos pacientes do sexo feminino e 42 anos para pacientes do sexo masculino (SIDDIQUI; AHMED, 2003). A descrição do padrão da função pulmonar em pacientes portadores de AF é bastante conflitante. Em vários estudos foi observado que este distúrbio muitas vezes inicia-se na infância, onde essas alterações podem ter um predomínio do.

(19) 18. padrão restritivo e/ou obstrutivo. Morris et al. (2005) afirmam que o predomínio do padrão restritivo em adultos estaria relacionado com a idade, enquanto que o obstrutivo, possivelmente, por eventual predomínio de asma na infância. Koumbourlis et al. (2001) realizaram um estudo retrospectivo em 63 crianças e adolescentes para avaliar a prevalência e reversibilidade da obstrução aérea inferior e observaram padrão predominantemente obstrutivo, com aumento da prevalência do perfil restritivo ao longo do tempo. Anormalidades na função pulmonar também foram descritas em crianças pequenas, nas quais o padrão restritivo torna-se mais proeminente com o avanço da idade, o que provavelmente está ligado à HP e à hipoxemia crônica do adulto (FONSECA et al., 2011). A doença pulmonar crônica (DPC), causada por comprometimento endotelial progressivo que acomete estes pacientes, acarreta manifestações como infiltrados intersticiais à radiografia de tórax e perda de função pulmonar, culminando muitas vezes com HP (SIDDIQUI; AHMED, 2003). Estudos recentes mostraram que pacientes com maior incidência de STA apresentam alterações da função pulmonar (CABOOT; ALLEN, 2008). Os corticoesteróides inalatórios (CE inalatórios) são os medicamentos de primeira linha para o tratamento da doença inflamatória pulmonar (ALLEN, 2002). Ocorre melhora da função pulmonar em pacientes asmáticos com o uso destes medicamentos. A maior preocupação com o uso do CE inalatório nas crianças são os efeitos sobre a função adrenal, crescimento e massa óssea (ALLEN, 2002). Não há ainda na literatura médica estudos sobre o uso do CE inalatório em pacientes com AF e alteração da função pulmonar, mas a hipótese é que o uso de CE inalatório em pacientes com AF pode trazer uma melhora na prova de função pulmonar e uma melhora na qualidade de vida desses pacientes. A severidade e frequência das complicações pulmonares em adultos com AF fazem com que esses pacientes precisem da atenção de pneumologistas (MINTER, 2001)..

(20) 19. 2 REVISÃO DE LITERATURA. 2.1 FISIOLOGIA PULMONAR. A respiração é essencial à manutenção da vida, e pode ser definida, de um modo simplificado, como uma troca de gases entre as células do organismo e a atmosfera, podendo ser dividida em quatro eventos funcionais principais: a) ventilação pulmonar, b) difusão de oxigênio e dióxido de carbono entre os alvéolos e o sangue, c) transporte destes do sangue para as células e d) regulação da ventilação (GUYTON; HALL, 2002). Os pulmões desempenham múltiplas funções, mas a principal delas é a de servir de local de encontro entre o ar inalado e o sangue venoso, de modo que tanto a quantidade apropriada de oxigênio possa deixar o ar e passar para o sangue quanto a de dióxido de carbono possa se deslocar do sangue venoso para sua eliminação na atmosfera. O local do encontro entre ar e sangue, a membrana alvéolo-capilar, é uma estrutura delgada com vasta área de superfície que permite rápida difusão dos gases (MANÇO, 1998). A principal função da troca de gases nos pulmões é fazer com que esta troca seja possível entre toda e qualquer célula no organismo e o sangue capilar que chega próximo a esta célula. Para que isto ocorra, as trocas gasosas devem incluir o transporte de oxigênio no sangue arterial até chegar aos tecidos, sua liberação às células e o transporte de dióxido de carbono através do sangue venoso que retoma aos pulmões pela circulação pulmonar (MANÇO, 1998). Entende-se por ventilação pulmonar o conjunto de processos fisiológicos que garantem a troca de ar entre o meio ambiente e os pulmões, ou seja, a movimentação cíclica de um dado volume de ar do meio ambiente para o interior dos alvéolos, na inspiração, e destes para o meio ambiente, na expiração. É regulada em nível central e depende da contração e relaxamento de vários músculos: diafragma, músculos do gradil costal, caixa torácica e músculos abdominais. O fluxo sanguíneo pulmonar é um fator tão importante quanto a ventilação, para a eficácia das trocas gasosas (MANÇO, 1998)..

(21) 20. Respiração, por sua vez, é um processo mais global, que inclui a ventilação e culmina na oxidação de metabólitos, com produção de energia. O transporte de gases no sangue é feito por intermédio da hemoglobina, presente no interior dos eritrócitos, que é uma proteína que se liga de forma rápida e reversível ao oxigênio. Apenas 25% do oxigênio ligado à hemoglobina (Hb) é trocado em cada passagem circulatória pelos tecidos o que permite manter uma reserva que poderá ser usada numa emergência, quer por parada circulatória, quer por aumento da atividade tecidual (MANÇO, 1998). A inspiração é a fase ativa da ventilação. Resulta da contração do diafragma e músculos intercostais (BERNE; LEVY, 1998). A expansão torácica é responsável por diminuição da pressão no espaço pleural, que tem como conseqüência um movimento de expansão pulmonar passivo. Esse, por sua vez, gera diminuição da pressão nos espaços aéreos terminais. Essa diminuição da pressão atua como força motriz para a entrada de ar até que a pressão nos espaços aéreos iguale-se à pressão atmosférica. A expiração é um processo predominantemente passivo, dependente de forças de retração elástica. A ventilação corrente não depende da atividade muscular, apesar de haver na sua fase inicial, uma contração dos músculos inspiratórios que freia as forças de retração e lentifica a expiração. Na expiração forçada, são recrutados os músculos expiratórios (intercostais internos e abdominais anteriores). Os folhetos pleurais, visceral e parietal estão aderentes por intermédio de uma película de líquido, que permite o deslizamento dos pulmões sob a caixa torácica com atrito mínimo. A aderência deve-se a pressões negativas no espaço pleural. Para expandir os pulmões é necessário um mínimo de esforço, que ocorre naturalmente, na atividade da respiração. A capacidade de expansão pulmonar é conhecida como complacência (GUYTON; HALL, 2002). A complacência é uma das formas de avaliação da distensibilidade pulmonar e corresponde à facilidade com que os pulmões acomodam volumes de ar (GUYTON; HALL, 2002)..

(22) 21. A ventilação total é o volume de ar que entra ou sai das vias aéreas a cada movimento respiratório ou em um minuto e que pode ser avaliado através da espirometria (prova ventilatória completa). Em repouso, o volume mobilizado em cada ciclo ventilatório designa-se volume corrente, e varia com a idade, sexo, posição corporal e atividade metabólica. Sendo assim, em relação às medidas pulmonares tem-se: Volume Corrente (VC): volume de gás inspirado ou expirado em cada respiração; Volume de Reserva Inspiratório (VRI): quantidade máxima de ar que pode ser inspirado após o término de uma inspiração normal; Volume de reserva expiratório (VRE): quantidade máxima de ar que pode ser expirado após o final de uma expiração normal; Volume residual (VR): volume de gás remanescente no pulmão após uma expiração forçada; Capacidade residual funcional (CRF): soma da VRE e do VR, ou seja, representa o volume de gás remanescente nos pulmões após uma expiração normal; Capacidade inspiratória (CI): soma do VC e do VRI, correspondendo ao máximo de volume que pode ser inalado a partir da CRF; Capacidade vital (CV): máximo de volume de ar que pode ser expirado após uma inspiração máxima; Capacidade pulmonar total (CPT): volume de ar contido nos pulmões após uma inspiração máxima (JARDIM, RATTO; CORSO, 2002)..

(23) 22. Figura 2 - Volumes e capacidades pulmonares Fonte: Adaptado de JARDIM; RATTO; CORSO, 2002.. As doenças do pulmão e da parede torácica afetam os volumes e capacidades pulmonares. A mais freqüentemente afetada é a capacidade vital, quer pela limitação da expansão (doença restritiva), quer pelos volumes residuais aumentados (doença obstrutiva) (BARRETO, 2002).. 2.2 INSTRUMENTOS UTILIZADOS PARA AVALIAR A FUNÇÃO PULMONAR. Os exames utilizados para a detecção da função pulmonar são elaborados com o intuito de fornecer uma avaliação acurada desta. Cada exame avalia um aspecto diferente da função pulmonar. As provas da função pulmonar incluem mensurações do volume pulmonar e do fluxo aéreo, a prova de fluxo-volume, a avaliação da força muscular e a mensuração da capacidade de difusão (CORRÊA; SPERB; MULLER, 2000)..

(24) 23. 1) Espirometria - entre os exames mais utilizados na asma, a espirometria é um teste consagrado para a avaliação funcional. Ele auxilia na prevenção, confirma o diagnóstico e permite a quantificação dos distúrbios ventilatórios (CORRÊA; SPERB; MULLER, 2000). Deve ser parte integrante da avaliação de pacientes com sintomas respiratórios ou doença respiratória conhecida (PEREIRA, 2002). A espirometria mede os volumes, capacidades e fluxos pulmonares, a partir de manobras respiratórias padronizadas, e os compara com padrões de referência para altura, sexo e idade (PEREIRA, 2002). A técnica de realização deste exame consiste em manter o paciente na posição sentada, com um clipe nasal, respirando pela boca tranquilamente por um circuito conectado ao espirômetro. Após algumas respirações para estabelecer nível de repouso expiratório final, o indivíduo realiza uma expiração máxima até o nível da CPT. Em seguida, respira forçado, rapidamente e completamente, estabelecendo a CVF. Tudo é registrado no espirograma e as taxas de fluxo aéreo são calculadas pelo volume expirado por unidade de tempo. Os parâmetros habitualmente mensurados são; a) capacidade vital forçada (CVF), usualmente expressa em litros; b) volume expiratório forçado em litros no 1º segundo (VEF1); c) o fluxo expiratório forçado médio entre 25 e 75% da curva de CVF (capacidade vital forçada) em litros/segundo (FEF 25-75%); d) a relação VEF1/CVF (Índice de Tiffeneau). Os valores são expressos em números absolutos e em porcentagem da CVF. O pico de fluxo expiratório (PFE) e o VEF1 são medidas muito úteis da função pulmonar. O VEF1, a medida de função pulmonar mais útil clinicamente, tem maior reprodutibilidade porque é mais esforçoindependente, porém a dependência do esforço torna a medida do PFE um bom indicador da colaboração na fase inicial da expiração. O VEF1 é o volume de ar expirado no primeiro segundo da manobra da CVF. Os indivíduos saudáveis são geralmente capazes de eliminar mais que três quartos da sua CVF no primeiro segundo. Na maioria dos pacientes com doença pulmonar obstrutiva o VEF1 está reduzido. Nos pacientes com doenças restritivas o seu valor pode estar normal ou reduzido, apesar de a CVF estar geralmente reduzida. A capacidade vital forçada é o volume máximo de ar exalado com máximo esforço, após uma inspiração máxima. Solicita-se ao paciente para inspirar.

(25) 24. profundamente até o máximo possível, a seguir prender o ar por um a dois segundos e depois exalar com o máximo esforço. A maioria das crianças é capaz de executar esta prova após cinco minutos de treinamento. É importante salientar que a CVF começa ao nível da CPT e termina no VR, e geralmente é obtida num intervalo menor que três segundos em crianças normais. A espirometria não mede o VR, o que impede, portanto, a obtenção dos valores de capacidade pulmonar total (CPT) e capacidade residual funcional (CRF). Os resultados espirométricos devem ser expressos em gráficos de volume-tempo e fluxo-volume. É essencial que um registro gráfico acompanhe os valores numéricos obtidos no teste (PEREIRA, 2002). As técnicas recomendadas para obtenção dos vários parâmetros espirométricos em crianças foram normatizadas pela American Thoracic Society (ATS) e pelo GAP Conference Committee (RODRIGUES et al., 2002). Definição dos distúrbios ventilatórios: 1)Distúrbio Ventilatório Obstrutivo (DVO): caracterizado por redução desproporcional dos fluxos máximos com relação ao volume que pode ser eliminado. Os principais índices para a caracterização do DVO são o VEF1 e a razão VEF1/CVF. Pacientes sintomáticos que apresentam VEF1 normal e VEF1/CVF reduzida podem ser classificados como portadores de DVO. 2)Distúrbio Ventilatório Restritivo (DVR): caracterizado pela redução da CPT que não pode ser medida na espirometria. Quando a CV e a CVF estão reduzidas, na presença de razão VEF1/CVF normal ou elevada, o DVR pode ser inferido. Muitos pacientes com espirometrias com padrão restritivo não possuem doença pulmonar restritiva, ou seja, têm CPT normal ou elevada. 3) Distúrbio Ventilatório Misto. (DVM):. caracterizado. pela. presença. de. obstrução. e. restrição. simultaneamente. Deve-se excluir a possibilidade de DVO com redução da CV (por obstrução e aprisionamento de ar) (QUADROS 1 e 2). O diagnóstico de certeza deve ser feito com a medida dos volumes pulmonares, mas, se após a administração de broncodilatador houver normalização da CV, o distúrbio restritivo está afastado..

(26) 25. Quadro 1 - Limites inferiores percentuais de normalidade com relação aos valores previstos para altura e sexo para crianças e adolescentes (RODRIGUES, 2002). Parâmetros. Limites inferiores percentuais 80% 80% 80% 80% 70%. PFE CVF VEF1 VEF1/CVF FEF 25-75. Quadro 2 - Caracterização dos distúrbios ventilatórios obstrutivos e restritivos através da espirometria (RODRIGUES 2002).. Parâmetros CVF VEF1 VEF1/CVF FEF 25-75. Tipo de distúrbio ventilatório Obstrutivo Restritivo Normal ou reduzida Reduzida Reduzida Normal ou reduzida Reduzida Normal ou aumentada reduzido Normal, reduzido ou aumentado. O broncodilatador deve ser administrado a todos os pacientes que realizam espirometria pela primeira vez, tenham eles espirometria obstrutiva, uma situação freqüentemente encontrada entre os asmáticos (KIRK, 2000) ou normal, mas com quadro clínico sugestivo de obstrução e nos casos em que processos obstrutivos ou mistos não podem ser afastados com a espirometria simples (RODRIGUES et al., 2002). A resposta ao BD é usualmente avaliada por variações do VEF1 e da CVF. Existem três formas de expressar a resposta ao BD: a) Porcentagem de aumento em relação ao valor inicial: considerada significativa quando maior ou igual a 12%; b) Porcentagem de aumento em relação ao valor previsto: considerada significativa quando maior que 7%; c) Mudança em valor absoluto (ml): considerada significativa quando maior ou igual a 200 ml quando há obstrução nas condições basais ou 300 ml quando a espirometria basal é normal (RODRIGUES, 2002). A American Thoracic Society (ATS) preconiza, baseando-se em estudos efetuados em adultos, que, para que a resposta ao BD seja considerada.

(27) 26. significativa, deve haver um incremento de 12% em relação ao valor basal inicial e um aumento em valor absoluto de 200 ml (ATS, 1987). 2) Peak Flow - outro teste de função pulmonar utilizado são as medidas seriadas do PFE que consiste no maior fluxo obtido em uma expiração forçada, a partir de uma inspiração completa (ao nível da CPT). É esforço e volumedependente, por isso tem sua acurácia vinculada à cooperação do paciente. Seus valores apresentam boa correlação com o VEF1; todavia, como mede a função de grandes vias aéreas, pode subdiagnosticar o paciente com asma leve e anormalidades de pequenas vias aéreas. Em tal situação, pode-se encontrar VEF1 anormal com PFE normal. Isso acontece porque uma parte do VEF1, ao contrário do PFE, ocorre em baixos volumes e é mais influenciada pela obstrução de pequenas vias aéreas (RODRIGUES, 2002). O uso do PFE é recomendado para monitorar os sintomas no seguimento do curso da asma e na resposta do paciente ao tratamento, para detectar pioras assintomáticas da função pulmonar e fornecer ao paciente uma medida objetiva com a finalidade de auxiliá-lo na percepção da gravidade da doença (RODRIGUES et al., 2002). Durante a realização do PFE, o paciente deve ficar em pé ou sentado, ereto, sem dobrar a região cervical e segurar o aparelho horizontalmente para manter as saídas do ar desobstruídas. A seguir, inspirar profundamente, colocar o aparelho na boca, entre os dentes e fechar os lábios em torno do bocal. Expirar forte e rapidamente.. Anotar a medida e repetir o procedimento por 03 vezes. (RODRIGUES et al., 2002). Uma classificação em zonas é sugerida pelo National Asthma Education Program (RODRIGUES, 2002) segundo o melhor valor do PFE do indivíduo (ou em relação ao previsto): a) Zona Verde: 80 a 100% do melhor valor do paciente. É o valor normal. b) Zona Amarela: 50 a 80% do melhor valor do paciente. Pode significar o início de um episódio agudo ou medicação insuficiente. c) Zona Vermelha: menos de 50% do melhor valor do paciente. Este quadro equivale a uma agudização do quadro clínico do paciente e medicação de alívio deve ser iniciada. Sylvester e colaboradores em 2007 observaram que o PFE não é um método útil para monitorar o status respiratório da criança com AF porque um.

(28) 27. trabalho realizado com crianças afro-caribenhas com AF e controles sem AF mostrou não haver diferença estatisticamente significante entre o PFE das crianças com alturas similares, mas houve diferença quando comparadas em relação à idade. 3) Oximetria Transcutânea -. a oximetria transcutânea é um exame. simples e significa a medida não invasiva da saturação percutânea da oxihemoglobina (SpO2), realizada com um instrumento leve e portátil. É um procedimento disponível, considerado o quinto sinal vital e utilizado de forma universal em pacientes em diversas formas de atendimento (MOREIRA, 2007). Tem utilidade no diagnóstico e seguimento de doenças pulmonares crônicas, na avaliação da necessidade de oxigênio suplementar, no estudo do sono, na avaliação da resposta terapêutica em doenças intersticiais ou de vias aéreas, na monitorização durante procedimentos como a broncoscopia ou durante o uso de aparelhos de ventilação, no transporte de pacientes e no diagnóstico de hipoxemia durante o exercício físico. Serve para medir a porcentagem de saturação da hemoglobina disponível, e, portanto, se altera quando a carboxi-hemoglobina está acima de 3% ou a meta-hemoglobina está acima de 5%. Um desafio na AF diz respeito ao uso da oximetria de pulso na avaliação da. hipoxemia. desses. pacientes.. Craft. et. al.. (1994). e. Blaisdell. et. al.. (2000) concordam que a oximetria de pulso seja pouco específica em determinar a real saturação do oxigênio, porque ocorreria uma superestimação desta. Há quem defenda uma subestimação. Por outro lado, a curva de dissociação da oxihemoglobina em portadores de AF tende a se desviar para direita, assim como a porção superior tende a se apresentar com uma subida lenta; portanto não ocorre relação direta entre saturação arterial da oxihemoglobina (SaO2) e SpO2. Logo, a literatura recomenda o uso dessa ferramenta como meio de screening, (GRAHAM, 2004; INWALD et al., 2000; QUINN; AHMAD, 2005; SAMUELS et al., 1992; SETTY et al., 2003), de forma que ressalvas deveriam ser feitas quanto à. decisão do. tratamento baseando-se unicamente em dados obtidos pelo oxímetro de pulso..

(29) 28. 2.3 ANEMIA FALCIFORME. Anemia falciforme (AF) é a forma mais comum de um grupo de hemoglobinopatias genéticas na qual a hemoglobina humana normal (HbA) é parcial ou. completamente. substituída. por. hemoglobina. falciforme. mutante,. HbS. (STEDMAN, 1996). É uma anemia hereditária caracterizada pela presença de eritrócitos em forma de foice e pela hemólise acelerada, devido à substituição de um único aminoácido (GAGGTG) da cadeia beta da Hb, o que leva a uma conseqüente. modificação. físico-química. em. sua. molécula.. Os. indivíduos. homozigotos afetados apresentam anemia grave, enquanto os heterozigotos (que têm o caráter falciforme) normalmente não apresentam sintomatologia (PERIN et al., 2000). A baixa tensão de oxigênio distorce a forma das hemácias, que sofrem hemólise e são responsáveis pela anemia. Quando desoxigenada, a Hb falciforme (HbS) passa por mudanças na forma. Moléculas de HbS cristalizadas formam uma solução viscosa dentro dos eritrócitos, endurecendo-os e os tirando de uma forma bicôncava para uma forma de foice, que é menos deformável, mas sujeita a hemólise. As células em forma de foice ocluem os vasos, causando injúria vascular, especialmente em órgãos com a circulação lenta e em áreas de atelectasia do pulmão. Células que permanecem em forma de foice repetidamente tornam-se irreversivelmente falciformes. As hemácias falciformes (Hb S) também são menos flexíveis que as hemácias normais (Hb A), o que leva a oclusões microvasculares, causando em homozigotos, crises caracterizadas por episódios de dor intensa, infartos ósseos, úlceras de perna e uma suscetibilidade aumentada às infecções bacterianas (EMBURY, 1997). A AF é uma doença hereditária que ocorre predominantemente entre afrodescendentes (CANÇADO; JESUS, 2007). A distribuição do gene S no Brasil é bastante heterogênea, dependendo da composição étnica da população. Portanto, a prevalência de heterozigotos para a hemoglobina S é maior nas regiões norte e nordeste (6% a 10%), enquanto nas regiões sul e sudeste a prevalência é menor (2% a 3%). Dados do Ministério da Saúde (MS) obtidos pelo programa de Triagem Neonatal do Sistema Único de Saúde relatam que nascem anualmente 200.000 pessoas com traço falciforme, com 3.500 novos casos de AF por ano. Ainda.

(30) 29. segundo o MS, há mais de 7.000.000 de portadores de traço falciforme no Brasil (CANÇADO; JESUS, 2007). As diferenças encontradas nas manifestações clínicas desses pacientes dependem de interferentes adicionais, incluindo fatores ambientais e outros fatores genéticos. Dentre os fatores ambientais, a situação socioeconômica do paciente, principalmente sua renda familiar, tipo de alimentação, condições de saneamento básico e assistência médica disponível, afetam diretamente sua qualidade de vida e interferem de modo significativo no curso de sua doença (NAOUM, 2000). Vários fatores genéticos vêm sendo analisados com o intuito de definir o porquê dessa diversidade de evolução clínica. Os mais importantes são: os níveis de hemoglobina fetal (Hb F), a coexistência de outras hemoglobinopatias hereditárias (ex: talassemias) e, finalmente, os haplótipos associados à Hb S (MUELLER, 1998). No Brasil, predomina o haplótipo Banto seguido do haplótipo Benin, sendo quase ausente o haplótipo Senegal; como conseqüência, a gravidade e a evolução clínica da doença no Brasil podem ser diferentes das observadas em outros países (BRASIL, 2002). No Brasil, Alves et al. (1996), observaram que 78,6% dos óbitos devidos à AF ocorreram até os 29 anos de idade e 37,5% concentraram-se nos menores de nove anos. Já Nuzzo e Fonseca (2004) relatam que a percentagem de mortalidade entre as crianças menores de cinco anos com AF atinge de 25% a 30% no Brasil. Em um estudo de coorte, a expectativa de vida encontrada foi de 42 anos para os homens e de 48 anos para as mulheres (PLATT et al. 1994). A elevada letalidade, que acomete especialmente os jovens, reflete a gravidade da doença (LOUREIRO; ROZENFELD, 2005). A hemoglobina é a proteína respiratória presente no interior dos eritrócitos que tem como principal função o transporte de oxigênio por todo o organismo. A sua estrutura é de uma proteína esferóide, globular, formada por quatro subunidades, compostas de dois pares de cadeias globínicas polipeptídicas, sendo um par denominado de cadeias do tipo alfa (alfa-α e zeta-ξ) e o outro de cadeias do tipo não alfa (beta- , delta- , gama- e epsílon- ). Sua estrutura é quimicamente unida a um núcleo prostético de ferro, a ferroprotoporfirina IX (heme), que detém a propriedade de receber, ligar e/ou liberar o oxigênio nos tecidos (DACIE; LEWIS, 1984). Cada cadeia polipeptídica da globina é composta por uma seqüência de aminoácidos. As cadeias alfa têm 141 aminoácidos e as cadeias não alfa têm 146.

(31) 30. aminoácidos. As combinações entre as diversas cadeias de proteínas dão origem às diferentes Hb presentes nos eritrócitos desde o período embrionário até a fase adulta (BUNN; FORGET, 1986). Os níveis de Hb F correspondem a menos de 1% da hemoglobina total em indivíduos maiores de um ano de idade, porém há casos onde estes níveis se encontram bem mais elevados devido a fatores hereditários. Esses indivíduos apresentam menor severidade da AF, já que as moléculas de Hb F não participam do processo de polimerização que ocorre entre as moléculas de Hb S desoxigenadas (BUNN, 1997). A polimerização da HbS. é um evento bastante dinâmico. As. características cinéticas da formação de polímeros são determinantes críticos da forma e morfologia das células (NELSON; DAVEY, 1991). Quando a desoxigenação é rápida, múltiplos eventos de polimerização independentes resultam em um padrão granular que não altera o formato discóide da hemácia. Em contraste, quando hemácias SS são lentamente ou parcialmente desoxigenadas, forma-se um núcleo simples de moléculas agregadas de Hb S. A distorção do formato das células pela projeção de fibras de Hb S alinhadas tem papel central em alterar a estrutura e função da membrana de hemácias SS, mediada em parte pelo estresse oxidativo (PAGNIER et al., 1984). O recém-nascido é protegido pelos elevados níveis de hemoglobina F nos eritrócitos durante as primeiras oito a dez semanas de vida. Quando esses níveis declinam, as manifestações clínicas da AF aparecem, enquanto que as manifestações hematológicas são detectáveis a partir da 10ª-12ª semanas de vida. Vários tipos de crises ocorrem e podem ser classificadas em: vasoclusivas. (dolorosas),. aplásticas,. megaloblásticas,. de. sequestração. e. hemolíticas. A crise vasoclusiva (CVO), também chamada “crise falciforme”, é a mais comum e é característica do paciente com AF. A frequência com que estas crises ocorrem varia de quase diárias até menos de uma por ano (EMBURY, 1997). A CVO resulta de obstrução dos vasos sanguíneos por hemácias falciformes. A vasoclusão é iniciada pela aderência dos reticulócitos falciformes ao endotélio vascular, criando assim um ninho que captura as células falciformes rígidas e facilita a polimerização. Ocorre hipóxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada (EMBURY,.

(32) 31. 1997). Observações sugerem que outros fatores inflamatórios e da coagulação podem também estar envolvidos na patogenia da doença.. 2.4 PROCESSO INFLAMATÓRIO NA ANEMIA FALCIFORME Grande parte das manifestações clínicas da AF liga-se a três mecanismos interrelacionados: a) adesão de eritrócitos, granulócitos, monócitos e plaquetas ao endotélio vascular; b) fenômenos inflamatórios crônicos, exacerbados por episódios agudos; c) produção de mediadores inflamatórios, como citocinas e alterações no metabolismo do óxido nítrico (NO) (ZAGO; PINTO, 2007). Genes inflamatórios e seus mediadores correspondentes podem contribuir para inflamação vascular e aumento de dor (FIELD; DEBAUN, 2009). O endotélio vascular constitui um fator muito importante no processo inflamatório e de vasoclusão. O endotélio lesado expõe fator tecidual, que desencadeia a cascata de coagulação e libera multímeros de Von Willebrand que participam da hemostasia primária. A hemólise crônica de hemácias falciformes libera Hb livre e arginase, enzima que utiliza o substrato usado para a produção de NO. A depleção de substrato e o sequestro de NO causam redução local desta substância e vasoconstrição. O fenômeno de vasoconstrição, por sua vez, retarda o fluxo sanguíneo e favorece a falcização de hemácias HbS. Além de produzir NO, as células endoteliais liberam endotelina-1, um peptídeo pró-inflamatório e potente vasoconstrictor de grandes e pequenas artérias e veias. Durante quadros inflamatórios agudos, como síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA), coagulação intravascular disseminada e sepse, os níveis plasmáticos de endotelina-1 estão elevados, assim como nos pacientes com AF. Além da ação vasoconstrictora, esse peptídeo (endotelina 1) aumenta as concentrações de VCAM-1 e ICAM-1 solúveis (vascular-cell adhesion molecule 1 e intercellular adhesion molecule 1) e também estimula monócitos a secretarem citocinas inflamatórias, como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, GC-SF e substâncias que aumentam a produção de superóxidos pelos neutrófilos. As plaquetas, estimuladas pela presença dessas citocinas inflamatórias, liberam multímeros de Von Willebrand estocados nos grânulos α que favorecem a.

(33) 32. ligação entre plaquetas, endotélio e o eritrócito falciforme, via receptor da fibronectina e receptor do complexo Gp1b-IX-V (GRAIDO-GONZALES et al., 1998). Além disso, as plaquetas também liberam certa quantidade de fibronectina e trombospondina, ligantes entre endotélio e células. Os neutrófilos, ativados por essas citocinas inflamatórias, são recrutados para o sítio inflamatório, aumentam a produção de peróxido e expõem maior quantidade de moléculas de adesão em sua superfície, facilitando a adesão ao endotélio, a outros neutrófilos, a plaquetas e a hemácias falciformes, culminando com fenômenos vasoclusivos frequentemente observados na doença falciforme (MCINTYRE; PRESCOTT; ZIMMERMAN, 2003). Esse mecanismo pode incluir a deficiência do NO e excesso da atividade da enzima arginase também envolvida na asma (MACLEAN et al., 2008). L-arginina, o substrato para síntese do NO, é deficiente na AF. O consumo aumentado do NO pela Hb e a produção de moléculas reativas ao oxigênio levam à diminuição da biodisponibilidade do NO, exacerbada pela diminuição da disponibilidade da NO sintetase. Esse estado de resistência ao NO é acompanhado por regulação compensatória da NO sintase e vasodilatadores não dependentes do NO. Já que a disfunção endotelial pode contribuir para patogênese da HP através do enfraquecimento da produção e biodisponibilidade de uma resposta ao NO, hipotetiza-se que atividade elevada da arginase e metabolismo desregulado da arginina podem contribuir para a síndrome da disfunção endotelial que ocorre na AF (MORRIS et al., 2005). Considerando esta hipótese, a atividade da arginase e alterações na arginina foram recentemente envolvidas na fisiopatologia da hipertensão arterial pulmonar primária (XU et al., 2004). Sob baixas concentrações de arginina, a NO sintetase é separada, produzindo moléculas reativas de oxigênio ao invés de NO (HEINZEL et al., 1992; XYA et al., 1996), reduzindo a biodisponibilidade do NO na AF e aumentando o estresse oxidativo. Arginase, uma enzima que é encontrada predominantemente no fígado e nos rins, está também presente no sangue humano (AZIZI; DROR; WALLIS, 1970) e converte l-arginina em ornitina e em uréia e pode limitar a biodisponibilidade através do aumento do consumo do substrato para NO sintetase (BOUCHER; MOALI; TENIR, 1999; MORI; GOTOH, 2000)..

(34) 33. A arginase pode ser induzida, em muitos tipos celulares, por uma variedade de citocinas e estímulos inflamatórios (MORI; GOTOH, 2000; MORRIS 2000, 2002). Logo, uma redução na taxa de arginina/ornitina resulta num aumento da atividade de arginase o que pode limitar a biodisponibilidade da arginina para síntese do NO. Na AF, a disfunção endotelial associada à hemólise é causada por uma liberação da hemoglobina do eritrócito, o que elimina o NO (REITER et al., 2002) e pela liberação da arginase do eritrócito, que metaboliza a l-arginina, o substrato para síntese do NO (AZIZI; DROR; WALLIS, 1970; BELFIORE,1974; MORRIS, 2002; MORRIS et al., 2005; SCHNOG et al., 2004), assim como uma piora no seu efeito vasodilatador (liberação de hemoglobina do eritrócito, o que elimina o NO) (REITER et al., 2002; VOELKEL et al., 1999, 2000). A desoxigenação é máxima na circulação venosa e as células falciformes podem causar dano extenso e progressivo ao leito vascular pulmonar (SYLVESTER; PATEY, 2006). Nos. pulmões,. leucotrienos. cisteínicos. (cysLTs). provocam. broncoconstricção, proliferação da musculatura lisa, produção de muco e edema da via aérea, enquanto na parte vascular provoca vasoconstricção (DRAZEN et al., 1980). CysLTs são importantes na patogênese da asma, e seus níveis estão correlacionados com medidas da gravidade da asma, exacerbação e presença de asma induzida pela atividade física. LTB4 e cysLTs estão aumentados em pacientes com AF quando estes estão bem e durante eventos vasoclínicos (DRAZEN et al., 1980). Existe ainda evidência que o metabolismo da arginina, e em particular atividade elevada da arginase, contribuem para complicações na AF. Desarranjos no metabolismo da arginina também estão emergindo como mecanismo novo, tanto na asma como na HP, independente da AF. Pacientes com AF podem estar em risco para condições semelhantes à asma pioradas pela liberação da arginase eritrocítica. Esta liberação é guiada pela hemólise e pela baixa biodisponibilidade do NO..

(35) 34. 2.5 COMPLICAÇÕES PULMONARES AGUDAS DA ANEMIA FALCIFORME Pacientes. com. AF. frequentemente. desenvolvem. complicações. pulmonares agudas da doença incluindo asma, STA e tromboembolismo (MINTER, 2001). 1) Asma: a prevalência de asma em pacientes com AF vai de 2% a 50% (BLAKE; LIMA, 2011). A asma pode ser uma doença resultante da AF ou causada por fatores genéticos e ambientais encontrados na asma típica (BLAKE; LIMA, 2011). Asma também foi associada à morte prematura de indivíduos com AF (BOYD et al., 2009) e o diagnóstico de asma tende a preceder o primeiro episódio de STA entre 05 e 07 anos, sugerindo que a presença de asma pode predispor a criança a desenvolver STA. Logo, a asma é considerada um fator de risco para STA. A concomitância de doença falciforme e asma leva ao surgimento mais precoce de STA, com idade média de 2,4 anos. Trabalho realizado pelo Cooperative Study of Sickle Cell Disease (CSSCD) mostrou que crianças com AF e asma tinham duas vezes mais STA que crianças sem asma (BOYD; MOINUDDIN, 2004). Em outro estudo, a asma aumentou a freqüência de STA em crianças com AF com idade de dois a quatro anos, e continua a conferir um risco maior de STA até pelo menos 12 anos de idade (BLAKE; LIMA, 2011). Apesar da forte associação entre asma e STA, não está claro se asma desencadeia episódios mais frequentes de STA ou se crianças com freqüentes episódios de STA são mais propensos à asma. A sobrevida de indivíduos com AF e asma em um estudo foi de 52,5 anos e indivíduos sem asma foi de 64,3 anos (BOYD et al., 2006). Múltiplos episódios de STA em crianças com AF abrem caminho para se considerar asma (BOYD et al., 2006) e a asma é um fator de risco importante para readmissão hospitalar em até 30 dias após a alta hospitalar de pacientes internados com AF e suas complicações (FREI-JONES; FIELD; DEBAUN, 2009). Asma e STA são doenças inflamatórias e marcadores da inflamação se relacionam com a gravidade da asma (CASTRO et al., 1994). Se a inflamação da asma está amplamente confinada à via aérea e se a inflamação da via aérea potencializa inflamação vascular e vice-versa, o resultado pode ser o aumento da vasoclusão, diminuição da ventilação/perfusão, hipóxia e ocorrência de episódios de.

(36) 35. dor e STA. Genes inflamatórios e seus mediadores correspondentes podem contribuir para inflamação vascular e aumento da dor (FIELD; DEBAUN, 2009). Segundo o estudo de Boyd et al. (2006), os pacientes com AF e asma precisaram de mais transfusões, tiveram quase o dobro de episódios de STA e mais crises dolorosas durante o ano, quando comparados aos não asmáticos. Assim, reconhecer, diagnosticar e tratar asma em crianças e adultos com AF pode diminuir a taxa de complicações (FIELD; DEBAUN, 2009). 2) Hiperreatividade Brônquica: asma e hiper-reatividade brônquica são mais comuns em crianças com AF do que em controles pareados (KNIGHTMADDEN et al., 2005) e estas comorbidades ou não são reconhecidas, ou são subtratadas nesses pacientes. Boyd e Moinuddin (2004) observaram que a hiperreatividade da via aérea é uma anormalidade comum na prova de função pulmonar entre jovens pacientes com AF, o que sugere que a inflamação das vias aéreas pode complicar a doença. A incidência de alterações obstrutivas do pulmão em crianças com AF é de 35% a 37% (KOUMBOURLIS et al., 2001). Um estudo prospectivo controlado demonstrou hiperreatividade da via aérea ao ar frio em 60% dos pacientes com AF, sugerindo uma associação entre esta doença e hiperreatividade da via aérea (LEONG, 1997). Leong e colaboradores também identificaram hiperreatividade em 73% dos casos. A patogênese da hiperreatividade da via aérea aumentada e sua relação com STA e DPC não é conhecida (SIDDIQUI; AHMED, 2003). Maclean et al. (2008) publicou que há uma perda de aproximadamente 3% ao ano no VEF1 em crianças com AF, o que é mais grave do que o esperado na asma e na fibrose cística. 3) Síndrome. Torácica. Aguda (STA): é uma complicação pulmonar. comum em crianças com AF (CASTRO et al., 1994) e a recorrência é comum (VICHINSKY; STYLES, 1997). É uma doença caracterizada por combinação de sinais e sintomas incluindo dispnéia, dor torácica tipo pleurítica, dificuldade respiratória, febre, tosse, prostração e um novo infiltrado pulmonar, em geral multifocal, na radiografia de tórax. O aparecimento de alterações radiológicas pode ser tardio, dificultando o reconhecimento imediato da síndrome (GUALANDRO, S.; FONSECA; GUALANDRO, D., 2007). São considerados fatores de risco para STA: idade inferior a cinco anos, Hb abaixo de 7 g/dl, proporção de Hb fetal abaixo de 20% e linfocitose (BOYD;.

(37) 36. MOINUDDIN, 2004). Existe também uma forte correlação entre STA e a ocorrência de complicações neurológicas (VICHINSKY, 1997; VICHINSKY et al., 2000). A etiopatogenia é controversa: acredita-se que a isquemia pulmonar deva ser o fator mais importante na gênese da lesão (ROZOV, 1999). Os fenômenos vasoclusivos representam o evento fisiopatológico determinante, levando à isquemia, disfunção endotelial, proliferação vascular, inflamação e estresse oxidativo. Estes fenômenos levam à vasculopatia proliferativa, que pode afetar a circulação pulmonar, além de outros órgãos. O aumento dos leucócitos, níveis de fosfolipase A2 secretória aumentada e a liberação de metabólitos tóxicos do ácido nítrico, são evidências da natureza inflamatória do evento (KNIGHT-MADDEN et al., 2005). Importantes causas de STA foram reportadas pelo Multicentre Acute Chest Syndrome Study (MACSS): embolismo gorduroso com ou sem infecção (8,8%), infecção por clamídia (7,2%), micoplasma (6,6%), vírus (6,4%), bactéria (4,5%),. infecção. mista. (3,7%),. legionela. (0,6%),. infarto. (16,1%),. causas. desconhecidas (45,7%). Todos os fatores que favorecem a hipóxia favorecem também a falcização na circulação pulmonar, podendo deflagrar a STA: infecções, embolia gordurosa decorrente de infarto da medula óssea, hiper-hidratação e atelectasia devido à hipoventilação secundária à dor torácica, ao tromboembolismo, à apneia do sono e ao broncoespasmo (GUALANDRO, S.; FONSECA, GUALANDRO, D., 2007). Destas, a principal é a infecção pulmonar por patógenos adquiridos na comunidade, responsável por cerca de um terço dos casos da síndrome (VICHINSKY et al., 2000). Os pacientes com STA têm risco aumentado de infecção por anormalidades em seu sistema imune, incluindo disfunção do sistema complemento e asplenia funcional. Os agentes etiológicos mais comuns são Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Vírus Sincicial Respiratório (VICHINSKY et al., 2000). A STA é uma das causas mais comuns de hospitalização e é responsável por até 50% dos óbitos (PLATT et al., 1994; ROZOV, 1999), especialmente entre os mais jovens. O uso disseminado de vacinas contra antígenos bacterianos como pneumococo e Haemophilus influenzae do tipo B, bem como de antibioticoterapia.

(38) 37. profilática com penicilina, parece ter contribuído para diminuir a ocorrência de infecções (ROZOV, 1999). Dados mais recentes sugerem que anormalidades na produção e no metabolismo do NO assim como o status oxidante podem contribuir para o desenvolvimento da STA. NO regula o tono vascular e a função endotelial, e mantém a oxigenação tecidual reduzindo shunt fisiológico (GLADWIN et al., 1999; GLADWIN; SCHECHTER, 2001; HAMMERMAN et al., 1999; KLINGS et al., 2001). 4) Tromboembolismo: indivíduos com AF têm um risco aumentado para tromboembolismo porque apresentam tendência a hipercoagulabilidade. Este problema pode contribuir tanto para a STA como para a DPC na AF. Embora tromboembolismo tenha sido notado em 8% a 25% das necropsias em pacientes com AF, a incidência e a prevalência são desconhecidas (HAUPT et al., 1982; THOMAS; PATTISON; SEYEANT, 1982). Embora haja controvérsias, vários mecanismos têm sido propostos para explicar esta hipercoagulabilidade, incluindo a reatividade plaquetária, elevação de fibronectina, formação e trombospondina, deficiência das proteínas S e C, e níveis elevados de fator VIII e fator tecidual.. 2.6 COMPLICAÇÕES PULMONARES CRÔNICAS DA ANEMIA FALCIFORME. Apesar da melhoria significativa na expectativa de vida de pacientes com doença falciforme, hoje a média de idade é de cerca de 40 anos para homens e 48 anos para mulheres. Entretanto, esse aumento da sobrevida em pacientes com AF tem levado a um aumento da falha orgânica crônica. As complicações pulmonares crônicas na AF são a hipertensão pulmonar e a doença pulmonar crônica. 1) Hipertensão pulmonar (HP): é um distúrbio crônico caracterizado por elevações da pressão arterial pulmonar e da resistência vascular pulmonar e, vem sendo reconhecida, com maior freqüência, em pacientes com AF (VERRESEN; DE BACKER; VERMEIRE, 1990). A HP foi definida como velocidade de regurgitação tricúspide maior que 2,5 ml/seg (ONYEKWERE et al., 2008)..