O aumento do uso de antifúngicos induziu uma maior pressão seletiva sobre cepas fúngicas e a resistência antifúngica está se tornando um problema emergente. Por um lado, existe a resistência intrínseca, e por outro lado, o desenvolvimento de resistências secundárias e espécies sensíveis têm sido substituídas por outras resistentes, mudando a epidemiologia das infecções fúngicas (LASS-FLORD, 2009).
De modo que a resistência aos antifúngicos é um problema sério a nível clínico, levando à necessidade de descobrir novos alvos que possibilitem o desenvolvimento de novos antifúngicos. O diagnóstico tardio e o relativo número reduzido de classes de antifúngicos terapeuticamente disponíveis favorecem a mortalidade, que é atribuída às infecções sistêmicas. Aliado a isso, a resistência fúngica aos agentes disponíveis torna-se um problema para alguns grupos de pacientes, especialmente os imunocomprometidos (CANNON et al., 2009).
Os fungos desenvolvem diversos mecanismos para sobreviver à exposição a drogas antifúngicas. Isso é preocupante, devido o limitado número de antifúngicos clinicamente úteis, e a crescente população de indivíduos imunocomprometidos vulneráveis ao risco de infecção fúngica (LAFAYETTE et al., 2010).
Ao contrário dos mecanismos de resistência aos agentes antibacterianos, não há evidência de que os fungos são capazes de destruir ou modificar os agentes antifúngicos como meio de adquirir resistência. Da mesma forma, os genes de resistência antifúngica não são transmissíveis de célula a célula da maneira que ocorre com muitos genes de resistência bacteriana. Entretanto, é evidente que
modificações na membrana plasmática reduzindo a permeabilidade ou captação da droga, alterações estruturais no sítio alvo, aumento no efluxo das drogas ou alteração nos níveis intracelulares dos alvos são mecanismos importantes de resistência a agentes antifúngicos, da mesma forma que eles são à resistência antibacteriana (MURRAY, 2014; DEISING, REIMANN, PASCHOLATI, 2008).
Mecanismos de resistência aos azólicos têm sido descritos tanto antes da exposição a essa classe de antifúngicos quanto de forma adquirida durante a terapêutica (ALCAZAL-FUOLI, MELLADO, 2014). A taxa de resistência adquirida aos azólicos vem aumentando, particularmente para espécies de Candida. Durante a última década a frequência de cepas de C. glabrata resistentes ao fluconazol aumentou de 9% para 14% (PFALLER et al., 2003; PFALLER et al., 2009). A resistencia cruzada é bem comum, com a maioria dos isolados resistentes ao fluconazol apresentando resistência ao voriconazol (NETT, ANDES, 2016).
Nos últimos anos a frequência de Aspergillus fumigatus resistente aos azólicos vem aumentando significativamente, sobretudo na Europa, com as taxas de resistência variando em torno de 20 %, a depender da região geográfica (PERLIN, SHOR, ZHAO, 2015, VAN DER LINDEN et al, 2015)
O principal mecanismo de resistência aos azólicos para Aspergillus, Candida, e Cryptococcus spp envolve a mutação do alvo da droga azólica, a enzima C-14-α- desmetilase (PERLIN, SHOR, ZHAO, 2015). Para Aspergillus spp, isso geralmente leva à resistência a todos os medicamentos azólicos. Contudo, para Candida spp, a modificação deste alvo da droga pode levar à resistência ao fluconazol sozinho, ou a resistência a um subconjunto de azóis. Um segundo mecanismo de resistência, a supra-regulação de bombas de efluxo, também tem sido demonstrado que promove a resistência aos medicamentos através de uma diminuição dos níveis intracelulares da droga (NETT, ANDES, 2016).
A resistência aos polienos permanece pouco expressiva apesar da utilização extensiva por mais de 30 anos (NETT, ANDES, 2016). A resistência secundária à anfotericina B tem sido descrita em C. tropicalis, C. parapsilosis, C. lusitaniae e C.
haemulonii (ELLIS, 2002).
Além disso, vários patógenos emergentes, como A. terreus, Fusarium spp são intrinsecamente resistentes a anfotericina B (ALASTRUEY-ISQUIERDO, 2008; CUENCA-ESTRELLA et al., 1999). O mecanismo de resistência à anfotericina B tem sido associado com uma diminuição do conteúdo de ergosterol em membranas de
fungos, principalmente devido a alterações na via da biossíntese do ergosterol. Também tem sido sugerido que a resistência a anfotericina B pode estar relacionada com a desregulação das mitocôndrias fúngicas (MESA-ARANGO, SCORZONI, ZARAGOZA, 2012).
Os mecanismos de resistência a flucitosina envolvem mudança na enzima citosina permease (codificada pelo gene FCY2), responsável pela internalização da droga na célula fúngica; ou alterações na enzima citosina desaminase (codificada pelo gene FCY1), responsável pela conversão de flucitosina a 5 - fluorouracil; ou mudanças na enzima uracila fosforibosil transferase, que é responsável pela transformação de 5-fluorouracil em monofosfato de 5-fluorouridina (codificada pelo gene FUR1), que impossibilita o comprometimento a nível de RNA e síntese proteica da célula fúngica (ESPINEL-INGROFF, 2008). O que vem sendo observado é que especificamente a maioria destes mecanismos é direcionada a C. albicans, porém resistência em C. glabrata, também vem sendo evidenciada, por mutações em outros genes (WHITE, 2007; PFALLER, 2012).
A resistência as equinocandinas ainda é pouco expressiva. Entretanto, resistência intrínseca a equinocandinas tem sido descrita em isolados de
Candida parapsilosis, e Cryptococcus neoformans (ZHANEL et al., 1997). Embora
seja menos comum, também tem sido relatada resistência adquirida durante o tratamento com essa classe de antifúngico em infecções por Candida spp. A maioria dos casos envolvem C. glabrata resistente a equinocandina embora outras espécies, tais como C. albicans, C. tropicalis e C. krusei , também tem se mostrado capaz de desenvolver resistência secundária (DANNAOUI et al., 2012; FORASTIERO et al., 2013). Mutações pontuais são descritas em duas regiões ―hot- spot‖ (HS1 e HS2) do gene FKS1 (codificador do complexo β-1,3-D-glucano sintase) e em menor proporção em FKS2, genes que codificam as enzimas alvo destas drogas, estão associados ao mecanismo de resistência a esses antifúngicos (PARK et al., 2005; PERLIN, 2007; PFALLER, 2012).
Tendo em vista a crescente importância clínica e epidemiológica dispensada às infecções micóticas, o aumento nos casos de resistência fúngica e a necessidade de tratamentos mais eficazes e menos tóxicos para os indivíduos acometidos, numerosas pesquisas vêm sendo desenvolvidas na perspectiva de se obter novos produtos antifúngicos. Essa situação tem encorajado a adoção de novas
terapêuticas, dentre elas o uso mais extenso dos produtos naturais, em especial das plantas medicinais (ODDS et al., 2003; BANSOD, RAI, 2008).