O termo resistência do parasita da malária tem sido usado com diferentes significados. Foi definido como “a habilidade que uma população de parasita tem de sobreviver e/ ou multiplicar apesar da administração e da absorção de uma droga de doses iguais ou mais altas que aquelas normalmente recomendadas, mas dentro dos limites de tolerância do tratamento”. Esta definição foi, depois, modificada para especificar que “a droga deve ter acesso ao parasita ou à hemácia infectada por tempo necessário para que atue normalmente”. A resistência tem sido usada para referir falha terapêutica após administração de dose padrão de uma droga; esta definição é usada no protocolo padrão de teste in vivo pela Organização Mundial de Saúde. Embora a definição de resistência in vitro reflita de modo mais preciso a resistência biológica à droga, a verdadeira resistência do parasito requer a demonstração de sua habilidade em sobreviver in vivo na presença de uma concentração terapêutica adequada da droga no soro (TALISUNA et al.; 2004).
Sabe-se há muito tempo que as espécies e cepas de plasmódio não são igualmente sensíveis aos quimioterápicos. A resistência a todas as drogas antimaláricas, com exceção dos derivados da artemisinina, foi desenvolvida em vários graus em diversos países. O primeiro relato de resistência de plasmódio ao tratamento foi feito no Brasil em 1910. Na década de 40, foram descritos os primeiros casos de resistência a algumas drogas sintéticas assim, resistência contra o proguanil foi detectada na Malásia, Indonésia, Nova Guiné, seguida da pirimetamina, na África. A partir de 1961, casos de resistência de P. falciparum à cloroquina foram constatados no Brasil, na Colômbia, Venezuela, Panamá, Peru e no Sudeste da Ásia. Após o ano de 1970, a resistência foi detectada no Sul da Ásia e, recentemente na África (REY, 1991).
Atualmente, cepas de P. falciparum resistentes à cloroquina foram confirmadas ou estão provavelmente presentes em todas as áreas de malária, com exceção do Haiti, República Dominicana, áreas rurais do México, América Central, norte e oeste do Canal do Panamá, norte da África e na maior parte do Oriente Médio. A resistência de P. falciparum a pirimetamina-sulfadoxina ou Fansidar ocorre em níveis elevados no sudeste da Ásia, parte do subcontinente Indiano, na Bacia Amazônica, em regiões do sub Saara e na Oceania. P. falciparum, também, é resistente à mefloquina e, atinge 30% a 60% dos casos nas fronteiras da
Tailândia-Birmânia e da Tailândia-Cambodja; é descrita como esporádica e de incidência baixa no sudeste e sul da Ásia, em algumas regiões da África, América do Sul, Oriente Médio e Oceania. O quinino e a quinidina têm apresentado vários graus de redução de resposta, embora raramente no sudeste da Ásia e Oceania, regiões do sub Saara, na África e no Brasil. Um alto grau de resistência foi encontrado, no leste da Tailândia, pela halofantrina. Geralmente, cepas resistentes o halofantrina são, também, resistentes a mefloquina. Foram raros, os casos de resistência de P. falciparum ao malarone, porém foram relatados em todo o mundo. Por enquanto, não existem cepas de P. falciparum conhecidas resistentes aos derivados de artemisinina (GOLDSMITH, 2004).
Cepas de P. vivax, também, apresentam resistência a algumas drogas como a antifolatos, primaquina e cloroquina. Antifolatos como a pirimetamina, Fansidar, Maloprim e proguanil se mostram pouco ativos contra os esquizontes de P. vivax em muitas partes do mundo, particularmente no sudeste asiático. Foi constatada resistência parcial de esquizontes hepáticos de cepas deste plasmódio a primaquina em áreas do sudeste da Ásia (17% de falha terapêutica na Tailândia), Papua Nova Guiné (30%), Bacia Amazônica, América Central e Somália (43% em militares americanos). O tratamento é bem sucedido com doses mais elevadas do medicamento (30 mg da base por dia, durante 14 dias) ou com uma terapia mais longa (15 mg de base ao dia por 28 dias). P. vivax tem-se mostrado resistente à cloroquina em áreas da Indonésia e de Papua Nova Guiné. Verifica-se resistência parcial nas Ilhas Solomon, em Myanmar, Índia, Tailândia, Guiana, Brasil e Peru. A associação de mefloquina, halofantrina ou quinina com doxiciclina parece dar bons resultados. A resistência a antimaláricos resulta em uma pesada carga na saúde pública devido ao prolongamento ou recorrência da doença e à progressão para a malária grave associada com hospitalização e morte. Os níveis de resistência às drogas malarígenas mais baixos, que podem levar à recrudescência da infecção, também estão associados com o retorno da doença, piora do quadro de anemia e aumento do número de gametóforos (carreadores de gametócitos) (KSHIRSAGAR, 2006).
Na Tabela 4 estão relacionados os fatores de impacto da resistência aos antimaláricos sobre o sistema de saúde.
Tabela 4: Impacto da resistência aos antimaláricos sobre o sistema de saúde
• Doença prolongada ou recorrente • Aumento de casos ambulatoriais • Progressão para malária grave • Aumento de seqüelas neurológicas
• Prolongamento ou piora da anemia ou dos efeitos da anemia • Aumento de internações hospitalares e de mortes
• Aumento do número de gametóforos • Aumento da demanda diagnóstico
• Custos mais altos devidos à associação de medicamentos no tratamento.
Fonte: KSHIRSAGAR, 2006.
12.1 Resistências a antimaláricos antifolatos
A resistência dos parasitos contra as drogas parece ocorrer devida a mutações espontâneas por pressão seletiva e, não há nada que demonstre que os antifolatos exerçam efeitos mutagênicos sobre os plasmódios (REY, 2002).
Estudos sobre isolados de plasmódios, realizados em laboratórios de referência, demonstraram que a resistência a pirimetamina está associada com pontos de mutação no domínio DHFR do gene DHFR - TS. Os resultados in vitro têm sido apoiados pelos ensaios de enzimas purificados e pela análise da associação entre pontos de mutações e a suscetibilidade de cepas de P. falciparum coletadas em diferentes áreas endêmicas. O gene DHPS tem sido menos estudado que o DHFR, mas a resistência da sulfadoxina parece ter pontos de mutações no domínio DHPS do gene DHPS - PPPK. Muitas pesquisas têm sido feitas para determinar se os genótipos DHFR e DHPS poderiam predizer resistência contra pirimetamina/ sulfadoxina (Fansidar). As análises dos resultados demonstram que a resistência dos parasitas contra o Fansidar é atribuída aos próprios parasitas que carregam pontos de mutações nos códons 108, 51 e 59 do gene DHFR. Novos métodos para estudar o mecanismo da resistência ao antifolato na malária vêm sendo desenvolvidos. Os métodos atuais de genotipagem de DHFR de Plasmodium spp baseiam-se no seqüenciamento do gene ou na detecção de ponto de mutações
por PCR-RFLP, PCR-oligonucleotídeo alelo específico ou técnicas de seqüenciamento (NZILA, 2006).
Outro mecanismo possível para explicar o aparecimento de resistência se refere à adaptação aos medicamentos desenvolvida pelos parasitas para compensar as carências metabólicas provocadas pelas drogas (REY, 2002).