O objetivo imediato do tratamento da malária é abolir a esquizogonia do parasita responsável pelas manifestações clínicas agudas da doença e pelas eventuais complicações. Além disso, o tratamento visa impedir as recidivas da infecção e também à interrupção da transmissão pelo uso de drogas que eliminam as formas sexuadas dos parasitos (Di SANTI; BOULOS, 2002).
Ainda, devido à diversidade de formas do parasita no ciclo biológico da malária, a terapêutica tem como objetivo proporcionar a eliminação de cada uma destas formas utilizando vários tipos de medicamentos, pois as drogas antimaláricas não têm atividade sobre todas, ou seja, uma única droga não tem efeito para as diferentes espécies de parasitas e nos diferentes estágios do seu ciclo de vida (GOLDSMITH, 2004).
Fatores como gravidade da infecção, estado de gestação, a via de administração da droga, a idade do paciente e a espécie de Plasmodium devem ser levadas em conta no tratamento da malária (REY, 1991).
Braga e Fontes (2000), que compartilham do mesmo entendimento acerca do objetivo do tratamento da malária, apontam que as principais drogas antimaláricas podem ser classificadas pelo grupo químico de atuação ou pelo alvo de ação no ciclo biológico do parasita.
De acordo com os grupos químicos, as principais drogas antimaláricas utilizadas são 4-aminoquinoleínas (cloroquina, hidroxicloroquina e amodiaquina); diaminopirimidinas (pirimetamina, trimetoprim); biguanidas (proguanil, clorguanida, clorproguanil); 8-aminoquinoleínas (primaquina); cinchona (quinina, quinidina); sulfonamidas (sulfadoxina, sulfadiazina, sulfametoxazol); sulfonas (dapsona; 4-quinoleínas-carbinolaminas (mefloquina); antibióticos (tetraciclina, doxicilina, clindamicina); peróxido de lactona sesquiterpênica (artemisinina qinghaosu e seus derivados); arylaminoálcoois (halofantrina) e naftoquinonas (atovaquona) (GOLDSMITH, 2004).
As drogas também podem ser classificadas de acordo com sua ação sobre as formas parasitárias, têm-se assim: os esquizonticidas teciduais ou hipnozoiticidas, os esquizonticidas sangüíneos, os gametocitocidas e os esporonticidas. Os esquizonticidas teciduais atuam sobre as formas do parasita
tecidual, os medicamentos dotados desta ação impedem o aparecimento de formas sangüíneas, conseqüentemente o quadro clínico da malária. As drogas utilizadas na fase tecidual são também denominadas de etioprofiláticas ou clinoprofiláticas e as que impedem as recaídas de anti-recidivantes ou curativas radicais (REY, 1991). Os medicamentos que atuam sobre os parasitas que estão em esquizogonia eritrocítica são os esquizonticidas hemáticos ou sangüíneos, estes por suprimirem a sintomatologia são chamados de supressivos, por exemplo, cloroquina, amodiaquina, proguanil, pirimetamina, mefloquina, quinina, quinidina, halofantrina, artemisinina e seus derivados, atovaquona (TRACY; WEBSTER JUNIOR, 1996).
O tratamento das infecções causadas por todas as espécies de malária, para eliminar as formas eritrocíticas assexuadas, geralmente, é feito com cloroquina oral. As drogas alternativas, caso a cloroquina não seja tolerada ou se a cepa de P. vivax for resistente à cloroquina são: a mefloquina, o sulfato de quinino e doxiciclina, clindamicina ou Fansidar, atovaquona e doxiciclina ou proguanil, halofantrina, artemisinina ou os seus derivados. Nas infecções por P. vivax e P. ovale, um curso de primaquina deve ser administrado em seguida para eliminar os estágios hepáticos (GOLDSMITH, 2004).
As drogas de ação contra os gametócitos são os gametocitocidas que destroem as formas sexuadas encontradas no sangue, suprimindo a infecção nos mosquitos. Estes medicamentos têm importância na medicina preventiva por interromperem a cadeia de transmissão do parasito. Como exemplo pode-se citar a primaquina para infecções por P. falciparum e a cloroquina para P. malariae e P. ovale (REY, 2002).
Os esporonticidas (pirimetamina e proguanil) previnem a infecção atuando sobre os gametócitos no mosquito, têm essa denominação por impedir a formação de oocistos e esporozoítos (GOLDSMITH, 2004).
11.1 Drogas antimaláricas utilizadas no tratamento e na quimioprofilaxia
1. Fosfato de cloroquina: É uma amino-4-quinoleína, conhecida como: Resoquina®, Nivaquina®, Aralém®; droga de escolha para quimioprofilaxia e tratamento de todas as formas de malária, exceto para infecções por cepas resistentes de P. falciparum e P.vivax. Como esquizonticida de ação rápida e gametocitocida atuam nas infecções por P. falciparum, P.vivax e P. ovale; tem ação
sobre as formas imaturas de gametócitos de P. falciparum. A sua fórmula oral geralmente é bem tolerada e praticamente sem contra indicações, pode ser utilizada na gravidez, porém a cloroquina parenteral pode ser tóxica dependendo da dose; sua absorção é rápida e completa e sua vida média é de 100 a 200 horas (GOLDSMITH, 2004).
2. Fosfato de primaquina: É uma amino-8-quinoleína, eficiente como esquizonticida hepático e gametocitocida e pouco ativa contra as formas esquizogônicas sangüíneas. Deste modo, é utilizada para prevenir as recidivas por meio da eliminação das formas hepáticas persistentes de P. vivax e P. ovale (TRACY; WEBSTER JUNIOR, 1996).
Por ser eficaz nos estágios hepáticos de todas as espécies de Plasmodium, a administração da primaquina foi, recentemente, reavaliada para uso quimioprofilático. Sempre que possível, seu uso deve ser associado com cloroquina para assegurar a cura radical e a prevenção de resistência (SILVA et al., 2004).
A primaquina tem seu uso limitado por sua elevada toxicidade. Pode provocar distúrbios gastrintestinais (anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal), cefaléia, tontura; não deve ser administrada na gravidez para evitar doença hemolítica fetal, em doenças auto-imunes ou em associação com esquizonticida sanguíneo. Indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) devem ser acompanhados cuidadosamente durante o tratamento, pois a primaquina pode causar hemólise autolimitada moderada, hemólise acentuada ou meta-hemoglobinemia (REY, 1991).
A primaquina é uma droga de escolha na eliminação das formas hipnozoítas na malária por P. vivax, tem demonstrado respostas variadas do parasito ao
tratamento, em virtude disto, alguns autores recomendam sua utilização acima das doses usuais de 0,25mg/kg/dia. Droga de caráter oxidante, a primaquina tem
demonstrado ser capaz de induzir a anemia hemolítica em pacientes com deficiência da (G6PD), o mesmo não ocorre em pacientes que não apresentam essa
deficiência. Existem algumas variantes de G6PD que podem apresentar ou não a hemólise, ainda não está definido porque certos pacientes enzimopênicos não apresentam a hemólise aguda. Os exames clínicos laboratoriais demonstraram índices baixos de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito, além da presença de células indiferenciadas indicando a intensa eritropoese na tentativa de reposição. Desta forma, nas áreas endêmicas de malária vivax é recomendado à investigação
da freqüência da deficiência da G6PD com um teste de triagem para definição de um esquema terapêutico seguro (SILVA et al., 2004).
3. Quinino: O sulfato de quinino é a substância mais ativa da casca da quina (Cinchona ledgeriana) que durante muitos anos foi o único medicamento contra a malária. Com o advento dos antimaláricos sintéticos seu uso foi abandonado até o aparecimento de resistência de P. falciparum, a partir de então a quinina voltou a serem empregados em substituição aos demais medicamentos (BOULOS et al., 1997).
Todas as formas esquizogônicas sangüíneas das quatro espécies de plasmódios humanos são destruídas rapidamente pelo quinino, porém as formas teciduais e os gametócitos não são sensíveis a ele. O princípio ativo da droga interfere no metabolismo da glicose em diferentes pontos e em outras vias metabólicas alternativas do parasita. O cloridrato ou o sulfato de quinina é administrado por via oral, por ser irritante da mucosa gástrica deve ser administrado com alimento. O cinchonismo, isto é, a toxicidade leve ou moderada provocada pela droga, é manifestada por cefaléia, náuseas, distúrbios visuais discretos e tonturas, devido a estes sintomas e ao tempo, de sete dias, a adesão ao esquema de tratamento é difícil. O cinchonismo grave é raro e requer interrupção temporária ou definitiva da medicação; seus efeitos colaterais incluem febre, erupções cutâneas, surdez, alterações visuais graves, anormalidades do sistema nervoso central, distúrbios do ritmo ou da condução cardíaca, hemólise intravascular maciça com insuficiência renal, agranulocitose e trombocitopenia. O quinino parenteral é utilizado no tratamento da malária grave causada por cepas de P. falciparum sensíveis ou resistentes à cloroquina. A droga deve ser administrada lentamente apenas por perfusão endovenosa, por 2 a 4 horas; deve ser utilizada com extrema cautela e apenas em pacientes que não possam ingerir a medicação (GOLDSMITH, 2004).
O quinino foi o primeiro medicamento utilizado de forma racional no
tratamento da malária, tendo sido abandonado após o emprego da cloroquina. Após 1960 com o surgimento da resistência da malária por P. falciparum a cloroquina, sulfadoxina e pirimetamina retomaram - se a utilização do quinino de forma isolado ou associado a outras drogas. Sua utilização havia sido suspensa não só pelo surgimento da pouca resistência, mas também, pela toxicidade e pouca viabilidade quanto a sua posologia. Este estudo reconhece a viabilidade da associação do quinino com a tetraciclina, onde foi associado um esquizonticida sanguíneo rápido
com um lento como a tetraciclina. Esta associação demonstrou ser eficaz em vários locais contra P. falciparum. A associação do quinino com a sulfadoxina –
pirimetamina também foi avaliada, demonstrando a pior resposta nesta associação em virtude da resistência adquirida por P. falciparum à associação sulfadoxina – pirimetamina. Este estudo demonstra que a terapia utilizando o quinino pode ser adequada para tratar a malária grave e apresentando bons resultados (BOULOS et al., 1997).
Outro estudo comprova a eficácia da associação do quinino com a doxiciclina para o tratamento de malária por Plasmodium falciparum não complicada. A
doxiciclina pertence ao grupo das tetraciclinas e vem sendo utilizada na
quimioprofilaxia da malária como substituto da tetraciclina em virtude de sua maior comodidade terapêutica e redução dos efeitos colaterais gastrointestinais, sendo o custo o único fator limitante da sua utilização (LEAL et al., 2003).
4. Hidrocloreto de mefloquina: A mefloquina, derivada do metanol quinoleínico, é utilizada na profilaxia e no tratamento da malária por P. falciparum resistente à cloroquina e às múltiplas drogas. Sua ação é semelhante à do quinino, isto é, atua sobre as formas assexuadas sangüíneas de todas as espécies de plasmódio humano. Doses terapêuticas de mefloquina podem provocar no paciente sintoma gastrintestinal e fadiga, além de sintomas neuropsiquiátricos, cuja freqüência é de 1:1. 200, como: tontura, cefaléia, alterações visuais, vertigem, insônia, ansiedade, depressão, agitação psicomotora, confusão, desorientação, psicose aguda ou convulsões. A mefloquina é contra indicada em casos de comprometimento hepático, de anormalidades da condução cardíaca ou em pacientes com antecedentes de distúrbios psiquiátricos ou neurológicos, inclusive epilepsia. Não deve ser associada com quinina, quinidina ou halofantrina devido a ocorrência de arritmias (REY, 1991).
5. Atovaquona/ proguanil (Malarone ®) – O Malarone é utilizado na profilaxia e no tratamento de infecção por P. falciparum e de cepas resistentes a várias drogas; trata-se de uma associação de atovaquona (dose fixa de 250 mg.) e proguanil (100 mg) que apresenta uma sinergia na atividade contra os estágios sangüíneos de P. falciparum, P. vivax e P.ovale e nos estágios teciduais de P. falciparum. Não se sabe se é eficaz contra P. malariae; quando utilizadas em separado, as drogas não têm atividade (GOLDSMITH, 2004).
A eficácia do Malarone ® contra P. falciparum é de 98% a 100% na profilaxia e de 96% a 100% na cura; contra infecções de P. vivax, se associada à primaquina, a eficiência obtida é de 86% e 100% na profilaxia e cura, respectivamente. Este medicamento deve ser administrado por via oral, na mesma hora, todos os dias, com alimento ou leite para aumentar a absorção da atovaquona. A meia vida é de 2 a 3 dias e é excretada nas fezes sem alteração de sua forma. Os efeitos colaterais são pouco freqüentes, o paciente pode apresentar náuseas, vômitos, diarréia, desconforto abdominal, cefaléia, erupções cutâneas e dosagem elevada de aminotransferases hepáticas (GOLDSMITH, 2004).
6. Pirimetamina-sulfadoxina (Fansidar ®): O Fansidar é a associação de pirimetamina (25 mg) com sulfadoxina (500 mg). Esta droga é indicada no tratamento da malária aguda causada por P. falciparum resistente à cloroquina. È de uso limitado devido à sua pouca eficácia contra P. vivax, P. ovale e P. malariae e às cepas sensíveis de P. falciparum. Não deve ser indicado para indivíduos com hipersensibilidade para as sulfonamidas e para mulheres no último mês de gravidez devido à longa vida da sulfodoxina que pode causar icterícia no recém nascido (REY, 1991).
7. Halofantrina: A halofantrina é um fenantreno-metanol que só age nas formas esquizogônicas das quatro espécies de Plasmodium, inclusive nas cepas de P. falciparum resistentes a várias drogas. Utilizada somente por via oral, 24 mg por kg de peso, dividida em 3 doses com intervalos de 6 horas. A droga não deve ser administrada uma hora antes e três horas após as refeições, pois os alimentos gordurosos intensificam e tornam a absorção irregular; são poucos freqüentes os efeitos colaterais. O halofantrina não é usado como droga profilática e é contra indicado para indivíduos com doença cardíaca pré-existente e para aqueles que tenham usado mefloquina nas 3 semanas anteriores (GOLDSMITH, 2004).
8. Tetraciclina e Doxiciclina: Antibióticos que atuam de modo lento sobre as formas esquizogônicas de todos os plasmódios e agem, também, sobre as formas hepáticas de P. falciparum. Devem ser associados a outros esquizonticidas de ação mais rápida, como a quinino. A doxiciclina é eficaz contra cepas das espécies de Plasmodium resistentes e sensíveis à cloroquina; é utilizada na profilaxia da malária falciparum resistente a mefloquina e a cloroquina na Tailândia e nos pacientes com intolerância a mefloquina. A tetraciclina é administrada longe das refeições, 250mg 4 vezes ao dia, durante 7 dias; tem vida média de 8 -10 horas, enquanto que a dose
prescrita da doxiciclina é de 200 mg/ dia, longe das refeições, durante 7 dias.Ambas as drogas apresentam poucos efeitos colaterais e são de baixo custo (SALCEDO et al.; 1997).
9. Clindamicina: É um antibiótico de largo espectro, tem atividade lenta sobre as formas esquizogônicas dos plasmódios no sangue; é administrada em gestantes e crianças de menos de 8 anos em substituição a tetraciclina e doxiciclina. Geralmente, este antibiótico é associado com um esquizonticida de ação rápida; a dosagem é de 20mg/ kg/ dia, do sal base, dividido em três tomadas (REY, 2002).
10. Derivados de artemisinina (qinghaosu) – A artemisinina e seus derivados encontram-se disponíveis em alguns países, mas não nos Estados Unidos. O princípio ativo é extraído da planta Artemisia annua e vem sendo utilizado há séculos pelos chineses no tratamento de febres. O qinghaosu ou artemisinina tem em sua estrutura um sesquiterpeno-lactona que é um potente esquizonticida de ação rápida, ativo contra todas as espécies de Plasmodium, inclusive contra cepas de P. falciparum multirresistentes (SALCEDO et al., 1997).
Artemisinina, artesunato, arteméter, arteéter, ácido artenílico e diidroartemisinina são as fórmulas comerciais encontradas no mercado. O artemeter deve ser administrado por via intramuscular (IM) e o artesunato pode ser administrado por via oral (VO), por via intravenosa (IV) ou na forma de supositório. Os derivados da artemisinina são utilizados para tratar apenas malária aguda, para a qual apresenta a mais rápida ação entre todos os esquizonticidas e são as únicas drogas confiáveis contra malária falciparum resistente ao quinino. Ainda não foram relatados casos de resistência à droga, mas apenas redução da eficácia nos casos resistentes a mefloquina (GOLDSMITH, 2004).
Essas drogas não são eficazes contra os hipnozoítos de P. vivax e P. ovale, por esta razão são freqüentes as recaídas (50%) quando os derivados da droga são administrados isoladamente; para evitar as recrudescências essas drogas são associadas com aquelas de ação prolongada (mefloquina), além do mais por terem meia-vida curta, não podem ser usadas na profilaxia. Os eventos adversos são os mesmos que ocorrem na malária, isto é, cefaléia, febre, sintomas gastrintestinais, prurido (SALCEDO et al., 1997).
A OMS recomenda que a utilização desta droga seja em áreas onde há resistência a cloroquina, a quinina e a mefloquina. Estudos revelam que os derivados da artemisinina (artesunato e artemeter) apresentam alta taxa de
recrudescência, podendo variar de 10 até 50%, parecendo ter relação com a dose e o tempo de tratamento. Sendo assim, com o intuito de evitar a recrudescência tardia da doença tem seu uso associado a outras drogas. No Brasil, o artesunato está sendo administrado associado à tetraciclina, apresentando rápida negativação da parasitemia com menos efeitos colaterais se comparado à associação quinino + tetraciclina. A combinação da artemisinina com a sulfadoxina – pirimetamina não é recomendada pelo seu alto índice de recrudescência (44,8%), enquanto outras associações como artemisinina + mefloquina ou artemisinina + tetraciclina melhoram a porcentagem de cura e apresenta sinergismo in vitro, ou ainda, artemisina + clindamicina. (SALCEDO et al., 1997; BRAGA; FONTES, 2000).
Nas Tabelas 1, 2 páginas 37 e 38 estão sumariados os esquemas terapêuticos utilizados no tratamento e na quimioprofilaxia da malária em populações adultas não imunes e em viajantes, respectivamente.
O Ministério da Saúde através de uma política nacional de tratamento contra a malária disponibiliza gratuitamente essas drogas em todo o território nacional, através das unidades do Sistema Único de Saúde (SUS). O tratamento do paciente com malária deve ser precedido de informações sobre: a gravidade da doença, a espécie de Plasmodium, a idade do paciente, histórico de exposição anterior à infecção e suscetibilidade dos parasitos aos antimaláricos tradicionais (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007).
Na Tabela 3 página 39 estão apresentados os esquemas de tratamento da malária não complicada preconizados no Brasil, pelo Ministério da Saúde.
Rey, (1991) afirma que para se buscar o êxito no tratamento antimalárico, deve-se definir o que pode ser feito em cada um dos casos e, após o tratamento, deve-se impedir a proliferação da infecção nos vetores.
O uso de quimioprofilaxia não é geralmente indicado para indivíduos que vão expor-se à malária por um curto período na Amazônia brasileira, devido à
inexistência de uma droga de alta eficácia e isenta de efeitos colaterais. No entanto, os viajantes que se dirigem a áreas rurais da África e do Sudeste Asiático, por exemplo, devem procurar orientação em serviços especializados, que levará em conta o risco de adquirir malária de acordo com o estilo de viagem e ao destino previsto, bem como o perfil de resistência dos parasitas locais a quimioprofilaxia disponível. Entre as opções, encontram-se a cloroquina, mefloquina, doxiciclina,
primaquina e a combinação de atovaquone e proguanil na tabela 2 (GOLDSMIT, 2004).
Tabela 1. Tratamento da malária em populações adultas não imunes
Tratamento de todas as formas de Malária
(Exceto P. falciparum resistente à Cloroquina)
Tratamento de infecções por P. falciparum resistente à Cloroquina
Tratamento oral de infecções por P. falciparum
ou P. malariae:
Fosfato de cloroquina, 1g sal dose inicial e 0,5 g após 6, 24, e 48 horas.
Tratamento oral de infecções por P. vivax e P. ovale:
cloroquina, conforme acima, seguida por 0,5 g nos dias 10 e 17, mais fosfato de primaquina 26,3 g sal diariamente, por 14 dias, indicando-se por volta do 4º dia.
Tratamento parenteral dos paroxismos graves Diidrocloreto de quinino ou gluconato de quinidina. Iniciar com cloroquina oral tão logo quanto possível, seguido de primaquina, caso se trate de infecção por
P. vivax ou P. ovale.
ou
Artemeter (preferencial), 3,2 mg/ kg IM seguidos de 1,6 mg/ kg ao dia ou hidrocloreto de cloroquina IM a cada 6 horas. Para os dois tratamentos, iniciar a cloroquina oral tão logo seja possível; continuar com prima quina, caso se trate de infecção por P. vivax ou
P. ovale.
Tratamento oral:
Sulfato de quinino, 10 mg/ kg (sal) 3 vezes ao dia, por 3-7 dias, mais um dos seguintes:
(1) doxiciclina, 100mg duas vezes ao dia por 7 dias; (2) clindamicina, 900mg três vezes ao dia por 5 dias; (3) pirimetamina, 25mg duas vezes ao dia por 3 dias e sulfadiazina, 500mg 4 vezes ao dia por 5 dias;
(4) tetraciclina, 250-500mg 4 vezes ao dia por 7 dias; (5) dose única de pirimetamina e sulfadoxina, 1.500 mg (= 3 comprimidos de Fansidar).
ou
Mefloquina, 1.250 mg (sal) em uma dose ou 750 mg e, após intervalo de 6-8 horas, 500 mg.
ou
Malarone, dois comprimidos duas vezes ao dia com alimento por 3 dias.
ou
Atavaquone/doxiciclina, 500 mg/ 100 mg, duas vezes ao dia por 3 dias.
ou
Artesunato, 4 mg/ kg por 3 dias seguidos de mefloquina, 1.250 mg (sal) administrado uma vez. ou
Halofantine
Tratamento parenteral dos paroxismos graves Diidrocloreto de quinino ou gluconato de quinidina mais doxiciclina ou clindamicina IV. Iniciar terapia oral com sulfato de quinino mais a segunda droga tão logo quanto possível para completar 7 dias de tratamento. ou
Artemeter 13, 3,2 mg/ kg IM seguidos de 1,6 mg/ kg ao dia, seguidos de mefloquina (sal) administrado uma vez.
Fonte: GOLDSMITH, 2004.
Tabela 2. Prevenção da Malária em viajantes
PARA PREVENIR OS PAROXISMOS DE TODAS AS FORMAS DE MALÁRIA E PARA ERRADICAR AS INFECÇÕES POR P. FALCIPARUM E P. MALARIAE.
Regiões com malária falciparum sensível à cloroquina: América Central, oeste do Canal do Panamá, Caribe, Norte da África e partes do Oriente Médio.
Cloroquina
Dose: Fosfato de cloroquina, 500 mg do sal. Administrar dose única de cloroquina semanalmente, iniciando-se 1 iniciando-semana antes de iniciando-se dirigir para área endêmica enquanto durar a permanência e por 4 iniciando-semanas após a saída da referida área.
Regiões com malária falciparum resistente à cloroquina: Todas as outras regiões do mundo. A freqüência e a intensidade da resistência variam de acordo com a região.
Mefloquina (método preferencial)
Dose: 1 comp. De 250 mg do sal por semana. Administrar dose única de mefloquina semanalmente, iniciando-se 1 semana antes de se dirigir para área endêmica enquanto durar a permanência e por 4 semanas após a saída da referida área.
Malarone (atavaquone [250 mg] em associação com proguanil [100 mg] método alternativo).
Dose: 1 comprimido ao dia. Administrar um comprimido 1 dia antes de se dirigir para área endêmica enquanto durar a permanência e por 1 semana após a saída da referida área.