GILVANEIDE DINIZ ALEXANDRE
MALÁRIA: ESQUEMAS TERAPÊUTICOS E RESISTÊNCIA PARASITÁRIA ÀS DROGAS
São Paulo 2007
CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS Gilvaneide Diniz Alexandre
MALÁRIA: ESQUEMAS TERAPÊUTICOS E RESISTÊNCIA PARASITÁRIA ÀS DROGAS
Trabalho apresentado à disciplina Trabalho de Conclusão de Curso do curso de Farmácia da FMU, sob orientação da Professora Dra. Gentilda Kazuko Funayama Takeda.
São Paulo 2007
Gilvaneide Diniz Alexandre
MALÁRIA: ESQUEMAS TERAPÊUTICOS E RESISTÊNCIA PARASITÁRIA ÀS DROGAS
Trabalho apresentado à disciplina Trabalho de Conclusão de Curso do curso de Farmácia da FMU, sob orientação da Professora Dra. Gentilda Kazuko Funayama Takeda. Aprovado pela banca examinadora constituída pelos professores:
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Profa. Dra. Gentilda Kazuko Funayama Takeda
Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas - FMU Orientador
___________________________________________________________________
Profa. Dra. Annette da Silva Foronda
Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas - FMU Membro da Banca Examinadora
Instituição
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Profa. Dra. Rogéria Maria Ventura
Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas - FMU Membro da Banca Examinadora
Instituição
São Paulo 2007
Dedicatória
Dedico este trabalho a meus pais: Genival e Carminha, meu filho Jonathan, minha paixão Fernando Toledo e aos amigos que direta ou indiretamente
As coisas da vida não são medidas pelo tempo que duram, mas pela intensidade com que acontecem. Por isso, existem momentos inesquecíveis,
Agradecimentos
Agradeço primeiramente a Deus.
Aos meus pais, irmãos e filho pela paciência e incentivo em cada momento de desânimo que sobre mim se abateu.
Ao meu amor, pela paciência.
Ao doutor Felicíssimo e sua equipe da Comercial Drogaria Prima’s: Amilton, Salete e Érika onde cumpri meu estágio em Drogaria.
A equipe da Farmácia Escola: Farmacêutica Sheila e Jaqueline aos técnicos de laboratório Flávio e PC.
Ao corpo docente da FMU em especial minha orientadora Drª Gentilda e minha banca examinadora Drª Annette e Drª Rogéria.
Aos amigos: José Andrade, Rita, Natália, Alinne, Joana, Ivânia, Milena,
Caroline, Carolina, Ana Carolina, Neuza, Cynthia, Alba e Odair que de alguma forma contribuíram.
ORAÇÃO DO FARMACÊUTICO
Senhor!
No silêncio do meu trabalho, na ciência.
Mantenha a retidão do meu caráter.
Envolva – me em Sua Paz quando estiver manipulando, a fim de que o
remédio cure o necessitado. Proteja – me com os Seus Olhos, quando nos
minúsculos campos da visão microscópica eu enxergue a sua divina criação.
Que a música suave das esferas que emanam do Seu Reino, alcance o meu ser
em meu trabalho e faça – me um agente da Paz e do bem estar.
Finalmente, em todas as ocasiões em que lidar com meu próximo, eu possa
levar – lhe não só o remédio, as análises, a pesquisa, mas profundamente meu
RESUMO
A malária é uma infecção parasitária humana de importância mundial. Atualmente, as zonas malarígenas estão distribuídas em 100 países do mundo, metade das quais situadas na África, ao sul do deserto de Saara. Plasmodium falciparum é a espécie que causa a maioria das infecções neste continente, é a responsável pelo quadro clínico mais grave e pelo alto índice de mortalidade. A incidência da malária no mundo é de 300 a 500 milhões a cada ano; estima-se que a malária falciparum mate cerca de 1 milhão de indivíduos por ano ou 3.000 mortes ao dia e que a maioria destas mortes ocorra em crianças africanas Os esforços para erradicar a malária ou para controlar focos da doença, reduzindo-se a morbidade e a mortalidade não foram bem sucedidos em muitas regiões do mundo devido, principalmente, ao aparecimento de populações de espécies de Plasmodium resistentes a antimaláricos. Neste trabalho foi feita revisão das principais características da Malária humana, dando ênfase aos esquemas terapêuticos utilizados, analisando a eficiência das drogas antimaláricas, seus mecanismos de ação e a importância da malária resistente na saúde pública.
ABSTRACT
The malaria is a human parasitic infection of global importance. Currently, the malarial zones are distributed at 100 countries of the world half of them is located in Africa to the south of the desert of Saara. P. falciparum is the species that causes most of the infections in this continent and it is the responsible for the most serious clinical picture and the highest mortality rate. The incidence of the malaria in the world are about 300-500 million every year and the malaria falciparum kills 1 million individuals a year or 3.000 deaths a day the most of these deaths happens in African children. The efforts to eradicate malaria or to control foci of the disease, reducing the morbidity the mortality have been unsuccessful in many areas in world mainly due the emergence to drug-resistant strains of Plasmodium. In this work it was made revision of the major characteristics of the human Malaria emphasizing the using of guidelines of treatment, analyzing the efficiency of the malaria drugs and their action and the importance of the resistant malaria.
LISTA DE FIGURAS
LISTA DE TABELAS
Tabela n. 1 - Tratamento da malária em populações adultas não imunes ... 37 Tabela n. 2 - Prevenção da Malária em viajantes ... 38 Tabela n. 3 – Esquemas de tratamento da malária não complicada preconizados no Brasil pelo Ministério da Saúde ... 39 Tabela n. 4 – Impacto da resistência aos antimaláricos sobre o sistema de saúde ... 44
SUMÁRIO
1. Introdução ... 12
2. Objetivo ... 14
3. Material e método... 15
4. Ciclo evolutivo do Plasmodium spp... 16
5. Espécies de Plasmodium que parasitam o homem... 19
6. Características dos plasmódios... 20
7. Fator de virulência de Plasmodium spp ... 22
8. Imunidade... 24
9. Patologia ... 25
10. Diagnóstico da malária ... 26
11. Tratamento ... 28
11.1 Drogas antimaláricas utilizadas no tratamento e na quimioprofilaxia ... 28
11.2 Mecanismo de ação dos antimaláricos... 40
11.3 Efeitos adversos dos antimaláricos ... 41
12. Resistência... 42
12.1 Resistência a antifolatos... 44
13. A malária no mundo ... 46
13.1 A Malária na África ... 46
13.2 A Malária na Ásia ... 47
13.3 A Malária nas Américas... 47
14. Conclusão ... 49
1. INTRODUÇÃO
O parasita da malária, no sangue, descoberto em 1880, por Charles Louis Alphonse Laveran, na Argélia, foi inicialmente denominado Oscillaria malariae. A malária é uma doença relatada desde a antiguidade, na China desde 1700 a.C. no Egito desde 1570 a.C. Hipócrates a descreveu como “febre dos pântanos” e posteriormente como “febre do Nilo” (Di SANTI; BOULOS, 2002).
A malária ou paludismo apresenta várias denominações como impaludismo, febre palustre, febre intermitente, febre terçã benigna, febre terçã maligna e febre quartã. No Brasil é popularmente conhecida por maleita, sezão, tremedeira, batedeira ou simplesmente febre (REY, 1991).
Esta protozoose é uma doença causada por parasitas do gênero Plasmodium, da classe Sporozoa e do filo Apicomplexa; transmitida pela picada de fêmea do mosquito Anopheles infectado, por transfusão sanguínea, por uso compartilhado de agulhas contaminadas ou por via congênita no momento do parto (Di SANTI; BOULOS, 2002).
As espécies de Plasmodium que parasitam o homem são quatro: Plamodium falciparum, descrita por Welch em 1897, produz a febre terçã maligna que é responsável pela maioria dos casos fatais, P. vivax, descrita por Grassi e Faletti em 1890, agente causal da febre terçã benigna, assim como P. ovale descrita por Stephens em 1922, espécie limitada ao Continente Africano e a P. malariae, agente da febre quartã descrita por Laveran em 1880 (FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003).
O Ministério da Saúde aponta a malária como uma doença infecciosa febril aguda, causada por parasito unicelular, caracterizada por febre alta acompanhada de calafrios, suores e cefaléia, com padrões cíclicos diferentes dependendo da espécie do plasmódio infectante.
”O plasmódio humano está relacionado com as espécies de Plasmodium que infectam certos primatas, pela semelhança existente entre os primeiros (Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax e Plasmodium malariae) e os últimos (Plasmodium reichenowi, Plasmodium cynomolgi e Plasmodium brasilianum), respectivamente”. (Di SANTI; BOULOS, 2002; REY, 1991).
Plasmodium vivax, P. falciparum e P. malariae são espécies encontradas no Brasil, P. vivax é o responsável por 80% das infecções maláricas notificadas pelo
Ministério de Saúde. Nas áreas endêmicas da África a espécie predominante é P. falciparum, em seqüência Plasmodium vivax e em raros casos Plasmodium ovale (FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003).
Apesar das tentativas de erradicação da malária nas décadas de 50 e 60 do século passado, a malária ainda permanece como uma das principais doenças tropicais da atualidade, com ocorrência de meio milhão de casos anuais, sendo 90% dos casos na região da África equatorial (FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003).
O tratamento medicamentoso e profilático da malária grave tornou-se cada vez mais complexo e menos satisfatório em razão da seleção de populações de P. falciparum resistentes aos antimaláricos. A falta de uma farmacoterapia racional associada a problemas culturais, políticos, geográficos e econômicos são alguns dos fatores que contribuem pela morosidade no processo de erradicação da malária (TRACY; WEBSTER JUNIOR, 1996).
Quarenta e um por cento da população mundial vive em áreas de foco de transmissão da doença, como partes da África e da Ásia, todo o Oriente Médio, Américas Central e do Sul, e a Oceania. Além disso, a cada ano entre 350 e 500 milhões de novos casos ocorrem pelo mundo e mais de um milhão de pessoas morrem, a maioria crianças, em países da África sub-Saariana (GREEWOOD et al., 2005).
Segundo o Ministério da Saúde todos os casos de malária no território nacional deverão ser notificados através de Ficha de Notificação Compulsória (Sivep-Malária). Em regiões fora do território amazônico é obrigatória tanto notificação compulsória quanto sua investigação (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007).
Os conceitos clássicos sobre a distribuição mundial dos plasmódios que afetam o homem sofreram sensíveis modificações, graças ao uso de técnicas imunológicas e moleculares para a determinação da espécie presente em infecções humanas e em mosquitos (FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003).
2. OBJETIVOS
Abordar as principais características da Malária humana, dando ênfase aos esquemas terapêuticos utilizados, analisando a eficiência das drogas antimaláricas, seus os mecanismos de ação e a importância da malária resistente ao tratamento na saúde pública.
3. MATERIAL E MÉTODO
Para a elaboração desse trabalho foi utilizada pesquisa bibliográfica de livros e de artigos científicos. Pesquisa realizada de agosto a outubro de 2007.
4. CICLO EVOLUTIVO DE PLASMODIUM spp
Os parasitas da malária são intracelulares obrigatórios, invadem e se reproduzem assexuadamente em células humanas como: hepatócitos e eritrócitos, e de forma sexuada no vetor. O ciclo de vida dos plasmódios inicia-se com a picada do mosquito Anopheles no hospedeiro vertebrado. A fêmea, ao picar inocula os esporozoítas, forma infectante do parasita, que pela via circulatória chegam ao fígado e invadem hepatócitos, nesta fase adquirem forma arredondada denominada criptozoíta produzindo esquizontes hepáticos, processo assexuado de reprodução denominado de esquizogonia hepática, fase tissular ou período pré-eritrocítico (BRAGA; FONTES, 2000)
Rey (1991), um pouco mais cauteloso quanto ao ciclo de vida dos plasmódios, complementa a assertiva acima reiterando que a fêmea ao lubrificar com sua saliva o local que será picado inocula os esporozoítos encontrados nela e estes são introduzidos no organismo do hospedeiro, caindo diretamente no sangue e em minutos na corrente sanguínea. Não existe um consenso entre os autores, quanto ao tempo real entre a inoculação dos esporozoítas na corrente sanguínea e a invasão das células hepáticas que varia entre trinta minutos e uma hora. Os esquizontes hepáticos dão origem aos merozoítas, sendo que cada esporozoíta pode originar entre 10.000 e 30.000 merozoítas, que são liberados para a corrente circulatória, iniciando o ciclo esquizogônico hemático ou eritrocítico. Estes penetram nas hemácias e se armazenam em vacúolos digestivos, se multiplicam e hidrolisam a hemoglobina produzindo hemozoína; após algumas replicações se formam formas masculinas e femininas chamadas de gametócitos. Algumas populações geneticamente distintas de esporozoítas permanecem latentes na fase hepática da doença, sob a forma de hipnozoítas e desencadeiam as recaídas dentro de um período que varia de 6 a 12 meses após a infecção primária ocorrendo nas espécies de P. vivax e ovale. Após alguns ciclos eritrocíticos, uma parcela dos merozoítas origina os estágios sexuados do parasitas dentro das hemácias, os gametócitos masculinos e femininos (REY, 1991; Di SANTI; BOULOS, 2002; BRAGA; FONTES, 2000; FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003).
Quando o gametóforo (paciente portador das formas sexuadas do parasito) é picado pelo mosquito, este ingere as hemácias e os leucócitos juntamente com todas as formas evolutivas da parasita que são digeridos no estômago do inseto,
exceto os dois tipos de gametócitos: o macrogametócito feminino e o microgametócito masculino, formas que darão continuidade ao ciclo do plasmódio no hospedeiro invertebrado. No interior do mosquito, as hemácias contendo gametócitos se rompem e se diferenciam em gametas que, após fertilização, formam os zigotos ou oocinetos, que migram através do estômago do mosquito e sofrem maturação na cavidade corpórea do vetor, originando oocistos e depois os esporozoítas. Estes migram para a glândula salivar do Anopheles sendo a forma infectante ao homem. O processo de fecundação entre gametas masculinos e femininos seguido de meiose é denominado esporogonia. O ciclo de vida dos parasitas da malária é praticamente igual nas quatro espécies de Plasmodium que afetam o ser humano, pois apresenta uma fase sexuada exógena com a multiplicação dos parasitas em certos mosquitos do gênero Anopheles e uma fase assexuada endógena com a multiplicação no hospedeiro humano. Esta última fase inclui o ciclo que ocorre nas células do parênquima hepático e o ciclo que se desenvolve nos glóbulos vermelhos (Di SANTI; BOULOS, 2002; REY, 1991; BRAGA; FONTES, 2000).
Figura 1 – Esquematização do ciclo da malária spp
5. ESPÉCIES DE PLASMODIUM QUE PARASITAM O HOMEM
Dezenas de espécies de Plasmodium causam doenças em espécies de mamíferos, aves e répteis; no homem são quatro as espécies que causam a malária humana. Plasmodium falciparum (febre terçã maligna), com quadros clínicos em que os acessos febris se repetem em intervalos de 36 a 48 horas, responsável pela maioria dos casos fatais; Plasmodium vivax (febre terçã benigna), com ciclos febris repetitivos a cada 48 horas; Plasmodium ovale (febre terçã benigna), sua
distribuição é limitada ao Continente Africano com ciclo de 48 horas; Plasmodium malariae (febre quartã), que se caracteriza pela ocorrência de acessos febris a cada 72 horas (REY, 1991).
6. CARACTERÍSTICAS DOS PLASMÓDIOS
O período de incubação e os sintomas são variáveis e dependentes da espécie e da cepa do plasmódio. A duração do período pré-clínico é de 12 dias na terçã maligna, 14 dias na benigna e 30 dias na febre quartã (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007).
A sintomatologia da malária está relacionada com o ciclo sanguíneo. O ciclo esquizogônico repete-se em tempos bem definidos e é característico para cada espécie. São apresentadas três fases no curso de um acesso malárico típico como: calafrios, inicialmente o paciente sente muito frio devido à subida da temperatura; com o desenvolvimento do quadro ocorre palidez, cianose, tremores intensos e pulso rápido e fino; sensação de calor e uma cefaléia intensa começam aparecer após meia hora da fase de calafrios, com febre alta, pulso cheio e amplo e este quadro permanece por cerca de duas a quatro horas com sudorese. Este sinal aparece com a queda da temperatura e com o desaparecimento da cefaléia. Após esta síndrome o doente pode manifestar fadiga, mas com sensação de alívio (REY, 1991).
O intervalo sem acesso malárica dura até que se complete um ciclo eritrocítico, deste modo o acesso febril ocorre a cada 48 horas no ciclo de Plasmodium vivax, P. falciparum e P. ovale ou a cada 72 horas no de P. malariae. Em ciclos assincrônicos a febre pode ocorrer diariamente. Populações geneticamente diferenciadas de esporozoítas na fase hepática de Plasmodium vivax podem permanecer na forma latente denominada hipnozoítas e desencadear as recaídas dentro de um período que varia de 6 a 12 meses após a infecção primária; o mesmo ocorre com o Plasmodium ovale. P. vivax invade preferencialmente os reticulócitos, limitando assim, a parasitemia sanguínea, em função do número de hemácias jovens que normalmente é em torno de 1%. P. falciparum, agente da malária terçã maligna, possui a capacidade de invadir hemácias jovens e maduras indiscriminadamente, desta forma, promove a ocorrência de altas parasitemias em um curto período de tempo, principalmente em indivíduos não-imunizados, causando a malária grave permanecendo em órgão internos, onde encontra concentração de CO2 ideal para seu crescimento (Di SANTI; BOULOS, 2002).
Influenciada pela resistência de P. falciparum aos antimaláricos utilizados, os indivíduos parasitados podem apresentar episódios de recrudescência, ou seja, a
capacidade que alguns parasitas possuem de sobreviver a doses de determinada droga, em concentrações normais ou até mesmo tóxicas ao organismo humano (BRAGA; FONTES, 2000).
As diferentes espécies de Plasmodium apresentam características morfológicas quando observadas em um esfregaço sangüíneo. Em infecção por P. falciparum encontram-se no sangue periférico apenas os trofozoítas jovens e os gametócitos maduros; as demais formas do ciclo eritrocítico evoluem nas hemácias que ficam aderidas às paredes endoteliais dos capilares das vísceras. Todas as formas evolutivas do ciclo esquizogônico sangüíneo são observadas quando se examinam esfregaços de sangue contendo P. vivax e P. malariae. A diferenciação se faz pela observação de algumas particularidades apresentadas pelas espécies; assim, eritrócitos parasitados por P. vivax apresentam-se aumentados em tamanho e menos corados quando comparados com hemácias não parasitadas; a membrana celular das hemácias se modifica e aparece no citoplasma uma fina granulação conhecida como granulação de Schüffner; os esquizontes maduros são grandes e contêm cerca de 16 merozoítos. O parasitismo por P. malariae se distingue de P. vivax por invadir eritrócitos maduros, mantendo o diâmetro e colorações normais destas células hospedeiras. Os trofozoítos médios de P. malariae se dispõem em faixa transversal dentro da hemácia e podem apresentar granulações de Ziemann, estas são maiores e mais grosseiras que as granulações de Schüffner e o merócito forma de 8 a 10 merozoítos no interior da hemácia (REY, 1991).
7. FATOR DE VIRULÊNCIA DE PLASMODIUM spp
Na membrana de superfície dos parasitas são expressas variadas proteínas altamente polimórficas e antigênicas que parecem estar associadas com a resposta imune adquirida. No momento da ruptura dos esquizontes são liberados antígenos internos parcialmente conservados entre as espécies de plasmódios e que estão relacionados com os sintomas e a patologia da infecção. Inúmeras pesquisas concentram-se nos estudos dos marcadores genéticos que caracterizam a virulência dos parasitas. Destes, o mais estudado é o da família da proteína de membrana do eritrócito produzida por P. falciparum (Pf EMP-1) que é responsável pela variação antigênica e pela citoaderência dos eritrócitos parasitados às células endoteliais (GREENWOOD et al., 2005).
Parasitas responsáveis pela malária grave, em indivíduos não imunes, tendem a expressar um pequeno conjunto de proteínas que diferem daquelas expressas pelo parasito que não causam malária complicada. A forma grave de malária está relacionada com a capacidade de P. falciparum induzir a produção de Tumoral Necrosis Factor-alpha (TNF-α). A ativação dos macrófagos com produção de TNF-α, além de outros mediadores, é induzida por moléculas liberadas pela ruptura dos esquizontes maduros no fim de cada esquizogonia. Assim, tem-se encontrado relação entre concentração de TNF-α e os acessos febris, além da ação das citocinas produzidas, agindo de forma direta e indireta sobre o endotélio e promovendo manifestações de malária grave pulmonar e renal. (BRAGA; FONTES, 2000).
A malária cerebral é a forma mais conhecida da malária grave. Este quadro consiste em uma síndrome heterogênea, na qual o seqüestro das hemácias é a principal causa além do desarranjo metabólico, da hipoglicemia e das convulsões (GREENWOOD et al., 2005).
A anóxia tecidual é a principal ação patogênica de P. falciparum, causada pela reduzida capacidade de transporte de oxigênio pelo sangue, seja pela redução do fluxo circulatório seja pelo aumento da glicólise anaeróbia dos tecidos. A anóxia, também, é resultante da destruição intensa de hemácias intra e extravascular, parasitadas ou não (REY, 1991).
A redução da taxa de hemoglobina se inicia já nos primeiros dias de febre e se torna evidente ao fim de uma semana; os valores podem chegar a 4-5 % devido a
hemodiluição. A anemia observada é resultante de diversas causas, incluindo destruição direta de hemácias parasitadas, destruição indireta de células vermelhas não parasitadas por mecanismos imunes e pela supressão da medula óssea associada com o desequilíbrio nas concentrações de citocinas (BRAGA; FONTES, 2000; REY, 1991).
As citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, óxido nítrico (NO), a acidose e os vários produtos metabólicos são associados com mau prognóstico na malária grave, como também a vasodilatação devida a hipertermia, anemia, hipóxia, acidose fazendo a circulação cerebral aumentar e está quando associada à hipertensão intracraniana, pode levar o paciente à morte (GREENWOOD et al., 2005).
8. IMUNIDADE
Embora muito complexos, os diferentes fatores envolvidos na proteção contra a malária teoricamente podem ser divididos em dois tipos: resistência inata e resistência adquirida. A inata é individual do hospedeiro onde não ocorre necessidade de um contato anterior com o plasmódio que, por sua vez, pode ser absoluta quando o indivíduo apresenta uma proteção total contra a doença ou relativa, em que o paciente contrai a infecção, mas não há desenvolvimento do parasita, este processo é denominado autolimitante. A imunidade adquirida contra a malária deve ser específica tanto para os diferentes estágios do ciclo evolutivo, quanto para as diferentes espécies do parasito. A imunidade adquirida eficiente depende de inúmeros fatores como da espécie do parasita, da cepa e do número de parasitas inoculados além das condições do paciente, do grau e da duração da infecção. Em regiões onde a endemia é estável, a imunidade adquirida desenvolve-se de forma lenta, após muitos acessos maláricos e vários anos de exposição à doença. A resposta imune parcial não impede a infecção, mesmo em indivíduos expostos por longo tempo à doença; em casos assim, ocorre uma infecção assintomática com baixa parasitemia (REY, 1991).
Nas regiões hiperendêmicas e onde Plasmodium falciparum é predominante, os neonatos são protegidos pela imunidade passiva da mãe, que por via placentária os anticorpos da classe IgG lhes são transferidos. Outro fator importante na imunidade é a presença de grandes quantidades de hemoglobina fetal (HbF) presentes nas hemácias que confere um ambiente desfavorável para o desenvolvimento do parasita além da própria dieta do bebê. A partir daí, as crianças são extremamente suscetíveis à malária grave, e até os três anos são frequentes os casos de óbito. Com o avançar da idade, ocorre uma progressiva redução das infecções maláricas que, apesar da parasitemia presente, apresenta redução da sintomatologia e da parasitemia sanguínea, processo este, denominado premunição (BRAGA; FONTES, 2000).
9. PATOLOGIA
Conforme relatos de Martins et al., (2006), o desenvolvimento das manifestações da malária, em geral, ocorre entre 9 e 40 dias (período de incubação) após a picada do mosquito infectado, variando com a espécie de Plasmodium. No entanto, podem surgir após meses ou até anos após a saída de uma região de transmissão de malária. O quadro inicial é de febre, mal estar, cefaléia, dor muscular, cansaço e calafrios; é comum, nesta fase, que a doença seja confundida com uma virose respiratória ou com outras doenças infecciosas.
Rey (1991) descreve que a malária é uma doença que provoca várias alterações sistêmicas, a gravidade varia desde quadros benignos, até os muito graves e fatais. Distúrbios no sistema sanguíneos principalmente a destruição dos eritrócitos é um dos aspectos mais preocupantes nos quadros de infecções maláricas. Mesmo nas infecções benignas, o aumento do número de eritrócitos destruídos, pode levar a um quadro de anemia grave; o baço apresenta-se dilatado, congesto e com coloração escurecida, o órgão fica rígido, com o aparecimento de possíveis lesões traumáticas; o fígado em quadros agudos apresenta-se congesto e de tamanho alterado. Nos casos crônicos, a hepatomegalia aparece com espessamento da cápsula e consistência firme do parênquima, de coloração castanho-escuro; na medula óssea, a alta parasitemia e a intensa atividade das células fagocitárias resultam em quadro de hiperplasia do sistema fagocitário mononuclear. O cérebro apresenta-se congesto, edemaciado com presença de exsudato nos sulcos e ocorrência de anóxia, microembolias ou tromboses em pequenos vasos.
10. DIAGNÓSTICO DA MALÁRIA
No Brasil, o método de diagnóstico de rotina é a gota espessa que, apesar do avanço de novas técnicas diagnósticas, ainda continua sendo de realização simples, fácil, eficaz, de baixo custo. A técnica se baseia na visualização do parasito em amostra de sangue periférico através da microscopia óptica, com objetiva de imersão. A coloração com corantes derivados de Romanowsky (Giemsa ou o azul de metileno) permitem a diferenciação do parasita pela análise morfológica de seus diferentes estágios de desenvolvimento. Na avaliação diagnóstica é importante determinar a densidade parasitária para auxílio no prognóstico do paciente, devendo ser realizada em todo paciente com infecção, principalmente nos portadores de malária grave (Di SANTI; BOULOS, 2002; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007; REY, 1991).
O esfregaço delgado possui baixa sensibilidade (estima-se que a gota espessa seja 30 vezes mais eficiente), apesar disto, é um método seguro, que permite e facilita a diferenciação específica dos parasitos (BRAGA; FONTES, 2002).
Rey, (1991) recomenda que a pesquisa deva ser feita em pacientes febris nas áreas endêmicas da malária, pois é a única forma de prevenir quadro de malária mais grave, causada por P. falciparum. Desta forma, recomenda-se preparar a lâmina com gota espessa, esfregaço delgado ou utilizar ambas as técnicas.
O diagnóstico laboratorial é a única maneira de estabelecer o diagnóstico em pacientes suspeitos, bem como para demonstrar a presença de Plasmodium no sangue, sendo extremamente importante, pois a sintomatologia da malária é confundida com outras doenças infecciosas. Um levantamento feito aponta que, principalmente nas crianças, a malária confunde-se com doenças do sistema respiratório, urinário e digestivo provocado por vírus ou bactéria. Na fase de febre intermitente, a doença pode ser confundida com infecções urinárias, tuberculose miliar, salmoneloses septicêmicas, calazar, endocardite bacteriana e leucoses. Todas apresentam febre e, em geral, esplenomegalia. Algumas apresentam anemia e hepatomegalia (REY, 1991; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007)
Os programas de controle da malária preconizam o seu tratamento com base no diagnóstico clínico laboratorial, mesmo em locais onde os recursos para realização de diagnóstico laboratorial sejam escassos. Deve-se ressaltar que os esquemas terapêuticos diferem entre as espécies, o que torna fundamental a determinação da
espécie de Plasmodium através da realização de exame laboratorial para detecção dos parasitas ou de seus antígenos no sangue periférico; somente a sintomatologia não é suficiente para definir o agente causal. Os métodos sorológicos não são adequados ao diagnóstico da doença, pois anticorpos podem ser detectados mesmo após a cura, permanecendo até mesmo por anos (Di SANTI; BOULOS, 2002; BRAGA; FONTES, 2000).
Para a detecção de antígenos parasitários foram desenvolvidos testes rápidos de confirmação diagnóstica. Embora alguns destes métodos sejam promissores, nenhum deles aparece como uma boa alternativa de substituição do método clássico, que confirma ou exclui o parasitismo de Plasmodium spp, pela baixa sensibilidade e especificidade. Os novos métodos rápidos de diagnóstico da malária são os testes imunocromatográficos realizados com fitas de nitrocelulose contendo anticorpo monoclonal contra antígenos específicos do parasito; quando comparados à gota espessa, com parasitemia superior a 100 parasitos/mL, apresentam sensibilidade superior a 95%. No entanto, as testes hoje disponíveis não são capazes de discriminar especificamente Plasmodium falciparum das demais espécies simultaneamente e não diagnosticam a malária mista. São utilizados para a triagem e até mesmo para confirmação diagnóstica, principalmente em ocasiões onde o procedimento do exame de gota espessa é complicado, em áreas distantes de acesso ao atendimento de saúde ou de baixa prevalência por serem métodos práticos e de fácil de realização. Os testes sorológicos para detecção de anticorpos maláricos são hemaglutinação, imunofluorescência indireta, enzime linked immuno sorbent assay (ELISA), entre outros. A confirmação da etiologia malariana é realizada por métodos tradicionais determinados (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007).
11. TRATAMENTO
O objetivo imediato do tratamento da malária é abolir a esquizogonia do parasita responsável pelas manifestações clínicas agudas da doença e pelas eventuais complicações. Além disso, o tratamento visa impedir as recidivas da infecção e também à interrupção da transmissão pelo uso de drogas que eliminam as formas sexuadas dos parasitos (Di SANTI; BOULOS, 2002).
Ainda, devido à diversidade de formas do parasita no ciclo biológico da malária, a terapêutica tem como objetivo proporcionar a eliminação de cada uma destas formas utilizando vários tipos de medicamentos, pois as drogas antimaláricas não têm atividade sobre todas, ou seja, uma única droga não tem efeito para as diferentes espécies de parasitas e nos diferentes estágios do seu ciclo de vida (GOLDSMITH, 2004).
Fatores como gravidade da infecção, estado de gestação, a via de administração da droga, a idade do paciente e a espécie de Plasmodium devem ser levadas em conta no tratamento da malária (REY, 1991).
Braga e Fontes (2000), que compartilham do mesmo entendimento acerca do objetivo do tratamento da malária, apontam que as principais drogas antimaláricas podem ser classificadas pelo grupo químico de atuação ou pelo alvo de ação no ciclo biológico do parasita.
De acordo com os grupos químicos, as principais drogas antimaláricas utilizadas são 4-aminoquinoleínas (cloroquina, hidroxicloroquina e amodiaquina); diaminopirimidinas (pirimetamina, trimetoprim); biguanidas (proguanil, clorguanida, clorproguanil); 8-aminoquinoleínas (primaquina); cinchona (quinina, quinidina); sulfonamidas (sulfadoxina, sulfadiazina, sulfametoxazol); sulfonas (dapsona; 4-quinoleínas-carbinolaminas (mefloquina); antibióticos (tetraciclina, doxicilina, clindamicina); peróxido de lactona sesquiterpênica (artemisinina qinghaosu e seus derivados); arylaminoálcoois (halofantrina) e naftoquinonas (atovaquona) (GOLDSMITH, 2004).
As drogas também podem ser classificadas de acordo com sua ação sobre as formas parasitárias, têm-se assim: os esquizonticidas teciduais ou hipnozoiticidas, os esquizonticidas sangüíneos, os gametocitocidas e os esporonticidas. Os esquizonticidas teciduais atuam sobre as formas do parasita
tecidual, os medicamentos dotados desta ação impedem o aparecimento de formas sangüíneas, conseqüentemente o quadro clínico da malária. As drogas utilizadas na fase tecidual são também denominadas de etioprofiláticas ou clinoprofiláticas e as que impedem as recaídas de anti-recidivantes ou curativas radicais (REY, 1991). Os medicamentos que atuam sobre os parasitas que estão em esquizogonia eritrocítica são os esquizonticidas hemáticos ou sangüíneos, estes por suprimirem a sintomatologia são chamados de supressivos, por exemplo, cloroquina, amodiaquina, proguanil, pirimetamina, mefloquina, quinina, quinidina, halofantrina, artemisinina e seus derivados, atovaquona (TRACY; WEBSTER JUNIOR, 1996).
O tratamento das infecções causadas por todas as espécies de malária, para eliminar as formas eritrocíticas assexuadas, geralmente, é feito com cloroquina oral. As drogas alternativas, caso a cloroquina não seja tolerada ou se a cepa de P. vivax for resistente à cloroquina são: a mefloquina, o sulfato de quinino e doxiciclina, clindamicina ou Fansidar, atovaquona e doxiciclina ou proguanil, halofantrina, artemisinina ou os seus derivados. Nas infecções por P. vivax e P. ovale, um curso de primaquina deve ser administrado em seguida para eliminar os estágios hepáticos (GOLDSMITH, 2004).
As drogas de ação contra os gametócitos são os gametocitocidas que destroem as formas sexuadas encontradas no sangue, suprimindo a infecção nos mosquitos. Estes medicamentos têm importância na medicina preventiva por interromperem a cadeia de transmissão do parasito. Como exemplo pode-se citar a primaquina para infecções por P. falciparum e a cloroquina para P. malariae e P. ovale (REY, 2002).
Os esporonticidas (pirimetamina e proguanil) previnem a infecção atuando sobre os gametócitos no mosquito, têm essa denominação por impedir a formação de oocistos e esporozoítos (GOLDSMITH, 2004).
11.1 Drogas antimaláricas utilizadas no tratamento e na quimioprofilaxia
1. Fosfato de cloroquina: É uma amino-4-quinoleína, conhecida como: Resoquina®, Nivaquina®, Aralém®; droga de escolha para quimioprofilaxia e tratamento de todas as formas de malária, exceto para infecções por cepas resistentes de P. falciparum e P.vivax. Como esquizonticida de ação rápida e gametocitocida atuam nas infecções por P. falciparum, P.vivax e P. ovale; tem ação
sobre as formas imaturas de gametócitos de P. falciparum. A sua fórmula oral geralmente é bem tolerada e praticamente sem contra indicações, pode ser utilizada na gravidez, porém a cloroquina parenteral pode ser tóxica dependendo da dose; sua absorção é rápida e completa e sua vida média é de 100 a 200 horas (GOLDSMITH, 2004).
2. Fosfato de primaquina: É uma amino-8-quinoleína, eficiente como esquizonticida hepático e gametocitocida e pouco ativa contra as formas esquizogônicas sangüíneas. Deste modo, é utilizada para prevenir as recidivas por meio da eliminação das formas hepáticas persistentes de P. vivax e P. ovale (TRACY; WEBSTER JUNIOR, 1996).
Por ser eficaz nos estágios hepáticos de todas as espécies de Plasmodium, a administração da primaquina foi, recentemente, reavaliada para uso quimioprofilático. Sempre que possível, seu uso deve ser associado com cloroquina para assegurar a cura radical e a prevenção de resistência (SILVA et al., 2004).
A primaquina tem seu uso limitado por sua elevada toxicidade. Pode provocar distúrbios gastrintestinais (anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal), cefaléia, tontura; não deve ser administrada na gravidez para evitar doença hemolítica fetal, em doenças auto-imunes ou em associação com esquizonticida sanguíneo. Indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) devem ser acompanhados cuidadosamente durante o tratamento, pois a primaquina pode causar hemólise autolimitada moderada, hemólise acentuada ou meta-hemoglobinemia (REY, 1991).
A primaquina é uma droga de escolha na eliminação das formas hipnozoítas na malária por P. vivax, tem demonstrado respostas variadas do parasito ao
tratamento, em virtude disto, alguns autores recomendam sua utilização acima das doses usuais de 0,25mg/kg/dia. Droga de caráter oxidante, a primaquina tem
demonstrado ser capaz de induzir a anemia hemolítica em pacientes com deficiência da (G6PD), o mesmo não ocorre em pacientes que não apresentam essa
deficiência. Existem algumas variantes de G6PD que podem apresentar ou não a hemólise, ainda não está definido porque certos pacientes enzimopênicos não apresentam a hemólise aguda. Os exames clínicos laboratoriais demonstraram índices baixos de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito, além da presença de células indiferenciadas indicando a intensa eritropoese na tentativa de reposição. Desta forma, nas áreas endêmicas de malária vivax é recomendado à investigação
da freqüência da deficiência da G6PD com um teste de triagem para definição de um esquema terapêutico seguro (SILVA et al., 2004).
3. Quinino: O sulfato de quinino é a substância mais ativa da casca da quina (Cinchona ledgeriana) que durante muitos anos foi o único medicamento contra a malária. Com o advento dos antimaláricos sintéticos seu uso foi abandonado até o aparecimento de resistência de P. falciparum, a partir de então a quinina voltou a serem empregados em substituição aos demais medicamentos (BOULOS et al., 1997).
Todas as formas esquizogônicas sangüíneas das quatro espécies de plasmódios humanos são destruídas rapidamente pelo quinino, porém as formas teciduais e os gametócitos não são sensíveis a ele. O princípio ativo da droga interfere no metabolismo da glicose em diferentes pontos e em outras vias metabólicas alternativas do parasita. O cloridrato ou o sulfato de quinina é administrado por via oral, por ser irritante da mucosa gástrica deve ser administrado com alimento. O cinchonismo, isto é, a toxicidade leve ou moderada provocada pela droga, é manifestada por cefaléia, náuseas, distúrbios visuais discretos e tonturas, devido a estes sintomas e ao tempo, de sete dias, a adesão ao esquema de tratamento é difícil. O cinchonismo grave é raro e requer interrupção temporária ou definitiva da medicação; seus efeitos colaterais incluem febre, erupções cutâneas, surdez, alterações visuais graves, anormalidades do sistema nervoso central, distúrbios do ritmo ou da condução cardíaca, hemólise intravascular maciça com insuficiência renal, agranulocitose e trombocitopenia. O quinino parenteral é utilizado no tratamento da malária grave causada por cepas de P. falciparum sensíveis ou resistentes à cloroquina. A droga deve ser administrada lentamente apenas por perfusão endovenosa, por 2 a 4 horas; deve ser utilizada com extrema cautela e apenas em pacientes que não possam ingerir a medicação (GOLDSMITH, 2004).
O quinino foi o primeiro medicamento utilizado de forma racional no
tratamento da malária, tendo sido abandonado após o emprego da cloroquina. Após 1960 com o surgimento da resistência da malária por P. falciparum a cloroquina, sulfadoxina e pirimetamina retomaram - se a utilização do quinino de forma isolado ou associado a outras drogas. Sua utilização havia sido suspensa não só pelo surgimento da pouca resistência, mas também, pela toxicidade e pouca viabilidade quanto a sua posologia. Este estudo reconhece a viabilidade da associação do quinino com a tetraciclina, onde foi associado um esquizonticida sanguíneo rápido
com um lento como a tetraciclina. Esta associação demonstrou ser eficaz em vários locais contra P. falciparum. A associação do quinino com a sulfadoxina –
pirimetamina também foi avaliada, demonstrando a pior resposta nesta associação em virtude da resistência adquirida por P. falciparum à associação sulfadoxina – pirimetamina. Este estudo demonstra que a terapia utilizando o quinino pode ser adequada para tratar a malária grave e apresentando bons resultados (BOULOS et al., 1997).
Outro estudo comprova a eficácia da associação do quinino com a doxiciclina para o tratamento de malária por Plasmodium falciparum não complicada. A
doxiciclina pertence ao grupo das tetraciclinas e vem sendo utilizada na
quimioprofilaxia da malária como substituto da tetraciclina em virtude de sua maior comodidade terapêutica e redução dos efeitos colaterais gastrointestinais, sendo o custo o único fator limitante da sua utilização (LEAL et al., 2003).
4. Hidrocloreto de mefloquina: A mefloquina, derivada do metanol quinoleínico, é utilizada na profilaxia e no tratamento da malária por P. falciparum resistente à cloroquina e às múltiplas drogas. Sua ação é semelhante à do quinino, isto é, atua sobre as formas assexuadas sangüíneas de todas as espécies de plasmódio humano. Doses terapêuticas de mefloquina podem provocar no paciente sintoma gastrintestinal e fadiga, além de sintomas neuropsiquiátricos, cuja freqüência é de 1:1. 200, como: tontura, cefaléia, alterações visuais, vertigem, insônia, ansiedade, depressão, agitação psicomotora, confusão, desorientação, psicose aguda ou convulsões. A mefloquina é contra indicada em casos de comprometimento hepático, de anormalidades da condução cardíaca ou em pacientes com antecedentes de distúrbios psiquiátricos ou neurológicos, inclusive epilepsia. Não deve ser associada com quinina, quinidina ou halofantrina devido a ocorrência de arritmias (REY, 1991).
5. Atovaquona/ proguanil (Malarone ®) – O Malarone é utilizado na profilaxia e no tratamento de infecção por P. falciparum e de cepas resistentes a várias drogas; trata-se de uma associação de atovaquona (dose fixa de 250 mg.) e proguanil (100 mg) que apresenta uma sinergia na atividade contra os estágios sangüíneos de P. falciparum, P. vivax e P.ovale e nos estágios teciduais de P. falciparum. Não se sabe se é eficaz contra P. malariae; quando utilizadas em separado, as drogas não têm atividade (GOLDSMITH, 2004).
A eficácia do Malarone ® contra P. falciparum é de 98% a 100% na profilaxia e de 96% a 100% na cura; contra infecções de P. vivax, se associada à primaquina, a eficiência obtida é de 86% e 100% na profilaxia e cura, respectivamente. Este medicamento deve ser administrado por via oral, na mesma hora, todos os dias, com alimento ou leite para aumentar a absorção da atovaquona. A meia vida é de 2 a 3 dias e é excretada nas fezes sem alteração de sua forma. Os efeitos colaterais são pouco freqüentes, o paciente pode apresentar náuseas, vômitos, diarréia, desconforto abdominal, cefaléia, erupções cutâneas e dosagem elevada de aminotransferases hepáticas (GOLDSMITH, 2004).
6. Pirimetamina-sulfadoxina (Fansidar ®): O Fansidar é a associação de pirimetamina (25 mg) com sulfadoxina (500 mg). Esta droga é indicada no tratamento da malária aguda causada por P. falciparum resistente à cloroquina. È de uso limitado devido à sua pouca eficácia contra P. vivax, P. ovale e P. malariae e às cepas sensíveis de P. falciparum. Não deve ser indicado para indivíduos com hipersensibilidade para as sulfonamidas e para mulheres no último mês de gravidez devido à longa vida da sulfodoxina que pode causar icterícia no recém nascido (REY, 1991).
7. Halofantrina: A halofantrina é um fenantreno-metanol que só age nas formas esquizogônicas das quatro espécies de Plasmodium, inclusive nas cepas de P. falciparum resistentes a várias drogas. Utilizada somente por via oral, 24 mg por kg de peso, dividida em 3 doses com intervalos de 6 horas. A droga não deve ser administrada uma hora antes e três horas após as refeições, pois os alimentos gordurosos intensificam e tornam a absorção irregular; são poucos freqüentes os efeitos colaterais. O halofantrina não é usado como droga profilática e é contra indicado para indivíduos com doença cardíaca pré-existente e para aqueles que tenham usado mefloquina nas 3 semanas anteriores (GOLDSMITH, 2004).
8. Tetraciclina e Doxiciclina: Antibióticos que atuam de modo lento sobre as formas esquizogônicas de todos os plasmódios e agem, também, sobre as formas hepáticas de P. falciparum. Devem ser associados a outros esquizonticidas de ação mais rápida, como a quinino. A doxiciclina é eficaz contra cepas das espécies de Plasmodium resistentes e sensíveis à cloroquina; é utilizada na profilaxia da malária falciparum resistente a mefloquina e a cloroquina na Tailândia e nos pacientes com intolerância a mefloquina. A tetraciclina é administrada longe das refeições, 250mg 4 vezes ao dia, durante 7 dias; tem vida média de 8 -10 horas, enquanto que a dose
prescrita da doxiciclina é de 200 mg/ dia, longe das refeições, durante 7 dias.Ambas as drogas apresentam poucos efeitos colaterais e são de baixo custo (SALCEDO et al.; 1997).
9. Clindamicina: É um antibiótico de largo espectro, tem atividade lenta sobre as formas esquizogônicas dos plasmódios no sangue; é administrada em gestantes e crianças de menos de 8 anos em substituição a tetraciclina e doxiciclina. Geralmente, este antibiótico é associado com um esquizonticida de ação rápida; a dosagem é de 20mg/ kg/ dia, do sal base, dividido em três tomadas (REY, 2002).
10. Derivados de artemisinina (qinghaosu) – A artemisinina e seus derivados encontram-se disponíveis em alguns países, mas não nos Estados Unidos. O princípio ativo é extraído da planta Artemisia annua e vem sendo utilizado há séculos pelos chineses no tratamento de febres. O qinghaosu ou artemisinina tem em sua estrutura um sesquiterpeno-lactona que é um potente esquizonticida de ação rápida, ativo contra todas as espécies de Plasmodium, inclusive contra cepas de P. falciparum multirresistentes (SALCEDO et al., 1997).
Artemisinina, artesunato, arteméter, arteéter, ácido artenílico e diidroartemisinina são as fórmulas comerciais encontradas no mercado. O artemeter deve ser administrado por via intramuscular (IM) e o artesunato pode ser administrado por via oral (VO), por via intravenosa (IV) ou na forma de supositório. Os derivados da artemisinina são utilizados para tratar apenas malária aguda, para a qual apresenta a mais rápida ação entre todos os esquizonticidas e são as únicas drogas confiáveis contra malária falciparum resistente ao quinino. Ainda não foram relatados casos de resistência à droga, mas apenas redução da eficácia nos casos resistentes a mefloquina (GOLDSMITH, 2004).
Essas drogas não são eficazes contra os hipnozoítos de P. vivax e P. ovale, por esta razão são freqüentes as recaídas (50%) quando os derivados da droga são administrados isoladamente; para evitar as recrudescências essas drogas são associadas com aquelas de ação prolongada (mefloquina), além do mais por terem meia-vida curta, não podem ser usadas na profilaxia. Os eventos adversos são os mesmos que ocorrem na malária, isto é, cefaléia, febre, sintomas gastrintestinais, prurido (SALCEDO et al., 1997).
A OMS recomenda que a utilização desta droga seja em áreas onde há resistência a cloroquina, a quinina e a mefloquina. Estudos revelam que os derivados da artemisinina (artesunato e artemeter) apresentam alta taxa de
recrudescência, podendo variar de 10 até 50%, parecendo ter relação com a dose e o tempo de tratamento. Sendo assim, com o intuito de evitar a recrudescência tardia da doença tem seu uso associado a outras drogas. No Brasil, o artesunato está sendo administrado associado à tetraciclina, apresentando rápida negativação da parasitemia com menos efeitos colaterais se comparado à associação quinino + tetraciclina. A combinação da artemisinina com a sulfadoxina – pirimetamina não é recomendada pelo seu alto índice de recrudescência (44,8%), enquanto outras associações como artemisinina + mefloquina ou artemisinina + tetraciclina melhoram a porcentagem de cura e apresenta sinergismo in vitro, ou ainda, artemisina + clindamicina. (SALCEDO et al., 1997; BRAGA; FONTES, 2000).
Nas Tabelas 1, 2 páginas 37 e 38 estão sumariados os esquemas terapêuticos utilizados no tratamento e na quimioprofilaxia da malária em populações adultas não imunes e em viajantes, respectivamente.
O Ministério da Saúde através de uma política nacional de tratamento contra a malária disponibiliza gratuitamente essas drogas em todo o território nacional, através das unidades do Sistema Único de Saúde (SUS). O tratamento do paciente com malária deve ser precedido de informações sobre: a gravidade da doença, a espécie de Plasmodium, a idade do paciente, histórico de exposição anterior à infecção e suscetibilidade dos parasitos aos antimaláricos tradicionais (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007).
Na Tabela 3 página 39 estão apresentados os esquemas de tratamento da malária não complicada preconizados no Brasil, pelo Ministério da Saúde.
Rey, (1991) afirma que para se buscar o êxito no tratamento antimalárico, deve-se definir o que pode ser feito em cada um dos casos e, após o tratamento, deve-se impedir a proliferação da infecção nos vetores.
O uso de quimioprofilaxia não é geralmente indicado para indivíduos que vão expor-se à malária por um curto período na Amazônia brasileira, devido à
inexistência de uma droga de alta eficácia e isenta de efeitos colaterais. No entanto, os viajantes que se dirigem a áreas rurais da África e do Sudeste Asiático, por exemplo, devem procurar orientação em serviços especializados, que levará em conta o risco de adquirir malária de acordo com o estilo de viagem e ao destino previsto, bem como o perfil de resistência dos parasitas locais a quimioprofilaxia disponível. Entre as opções, encontram-se a cloroquina, mefloquina, doxiciclina,
primaquina e a combinação de atovaquone e proguanil na tabela 2 (GOLDSMIT, 2004).
Tabela 1. Tratamento da malária em populações adultas não imunes Tratamento de todas as formas de Malária
(Exceto P. falciparum resistente à Cloroquina)
Tratamento de infecções por P. falciparum resistente à Cloroquina
Tratamento oral de infecções por P. falciparum
ou P. malariae:
Fosfato de cloroquina, 1g sal dose inicial e 0,5 g após 6, 24, e 48 horas.
Tratamento oral de infecções por P. vivax e P. ovale:
cloroquina, conforme acima, seguida por 0,5 g nos dias 10 e 17, mais fosfato de primaquina 26,3 g sal diariamente, por 14 dias, indicando-se por volta do 4º dia.
Tratamento parenteral dos paroxismos graves Diidrocloreto de quinino ou gluconato de quinidina. Iniciar com cloroquina oral tão logo quanto possível, seguido de primaquina, caso se trate de infecção por
P. vivax ou P. ovale.
ou
Artemeter (preferencial), 3,2 mg/ kg IM seguidos de 1,6 mg/ kg ao dia ou hidrocloreto de cloroquina IM a cada 6 horas. Para os dois tratamentos, iniciar a cloroquina oral tão logo seja possível; continuar com prima quina, caso se trate de infecção por P. vivax ou
P. ovale.
Tratamento oral:
Sulfato de quinino, 10 mg/ kg (sal) 3 vezes ao dia, por 3-7 dias, mais um dos seguintes:
(1) doxiciclina, 100mg duas vezes ao dia por 7 dias; (2) clindamicina, 900mg três vezes ao dia por 5 dias; (3) pirimetamina, 25mg duas vezes ao dia por 3 dias e sulfadiazina, 500mg 4 vezes ao dia por 5 dias;
(4) tetraciclina, 250-500mg 4 vezes ao dia por 7 dias; (5) dose única de pirimetamina e sulfadoxina, 1.500 mg (= 3 comprimidos de Fansidar).
ou
Mefloquina, 1.250 mg (sal) em uma dose ou 750 mg e, após intervalo de 6-8 horas, 500 mg.
ou
Malarone, dois comprimidos duas vezes ao dia com alimento por 3 dias.
ou
Atavaquone/doxiciclina, 500 mg/ 100 mg, duas vezes ao dia por 3 dias.
ou
Artesunato, 4 mg/ kg por 3 dias seguidos de mefloquina, 1.250 mg (sal) administrado uma vez. ou
Halofantine
Tratamento parenteral dos paroxismos graves Diidrocloreto de quinino ou gluconato de quinidina
mais doxiciclina ou clindamicina IV. Iniciar terapia oral com sulfato de quinino mais a segunda droga tão logo quanto possível para completar 7 dias de tratamento. ou
Artemeter 13, 3,2 mg/ kg IM seguidos de 1,6 mg/ kg ao dia, seguidos de mefloquina (sal) administrado uma vez.
Fonte: GOLDSMITH, 2004.
Tabela 2. Prevenção da Malária em viajantes
PARA PREVENIR OS PAROXISMOS DE TODAS AS FORMAS DE MALÁRIA E PARA ERRADICAR AS INFECÇÕES POR P. FALCIPARUM E P. MALARIAE.
Regiões com malária falciparum sensível à cloroquina: América Central, oeste do Canal do Panamá, Caribe, Norte da África e partes do Oriente Médio.
Cloroquina
Dose: Fosfato de cloroquina, 500 mg do sal. Administrar dose única de cloroquina semanalmente, iniciando-se 1 iniciando-semana antes de iniciando-se dirigir para área endêmica enquanto durar a permanência e por 4 iniciando-semanas após a saída da referida área.
Regiões com malária falciparum resistente à cloroquina: Todas as outras regiões do mundo. A freqüência e a intensidade da resistência variam de acordo com a região.
Mefloquina (método preferencial)
Dose: 1 comp. De 250 mg do sal por semana. Administrar dose única de mefloquina semanalmente, iniciando-se 1 semana antes de se dirigir para área endêmica enquanto durar a permanência e por 4 semanas após a saída da referida área.
Malarone (atavaquone [250 mg] em associação com proguanil [100 mg] método alternativo).
Dose: 1 comprimido ao dia. Administrar um comprimido 1 dia antes de se dirigir para área endêmica enquanto durar a permanência e por 1 semana após a saída da referida área.
Doxiciclina (método alternativo)
Dose: 100mg/ dia. Administrar a dose diária por 2 dias antes de se dirigir para área endêmica enquanto durar a permanência e por 1 semana após a saída da referida área.
PARA ERRADICAR AS INFECÇÕES POR P.VIVAX E P. OVALE
Primaquina
Iniciar a primaquina apenas após o retorno para casa, durante as últimas 2 semanas de quimioprofilaxia. Dose: 26,3 mg do sal diariamente por 14 dias. Um esquema alternativo nas regiões em que a cloroquina é eficaz na profilaxia é o fosfato de cloroquina 50 mg mais fosfato de primaquina, 78,9 mg do sal, semanalmente por 8 semanas.
Tabela 3. Esquemas de tratamento da malária não complicada preconizados no
Brasil pelo Ministério da Saúde.
Espécie de Plasmodium/ Droga Dose Observações
P. vivax e P. ovale
Cloroquina (comprimidos de 150 mg base)
Primaquina (comprimidos de 5 e 15 mg)
25 mg base/ kg de dose total em 3 dias, sendo 10 mg/ kg no 1º dia, 7,5 mg/ kg no 2º e 3º dias.
Um esquema prático para adultos: 600 mg/ kg da base no 1º dia e 450 mg/ kg nos 2º e 3º dias.
0,25 mg/ kg/ dia, durante 14 dias ou 0,50 mg/ kg/ dia, durante 7 dias.
Tomar os comprimidos junto às refeições.
Não deve ser usada para gestantes ou menores de 6 meses de idade.
P. malariae
Cloroquina Semelhante à descrita acima para P.
vivax. P. falciparum Quinina + doxiciclina Primaquina Mefloquina (comprimidos de 250 mg) Primaquina Quinina (monoterapia)
30mh/ kg/ dia de quinina, 2x ao dia, durante 4 dias e 3,3 mg/ kg/ dia de doxiciclina em duas tomadas ao dia, durante 5 dias.
0,75 mg/ kg em dose única no 2º dia. 15-2 mg/ kg em dose única
0,75 mg/ kg em dose única no 2º dia. 25 mg/ kg/ dia durante 7 dias.
A doxiciclina não deve ser usada por gestantes e menores de 8 anos.
Contra indicada para gestantes e menores de 6 meses.
Pode ser administrada em 2 tomadas com intervalo de 12 horas. Não usar em gestantes ou para quem usou quinina nas últimas 24 horas.
Contra indicada para gestantes e menores de 6 meses.
Opção de escolha para gestantes e crianças menores de 8 anos.
P. falciparum e P. vivax (mista) Mefloquina
Primaquina
15-20 mg/ kg em dose única
0,25 mg/ kg/ dia, durante 14 dias ou 0,50 mg/ kg/ dia, durante 7 dias.
Ver acima
Ver acima
11.2 Mecanismos de ação dos antimaláricos
A identificação e o desenvolvimento de antifolatos como agentes terapêuticos derivou do entendimento do papel dos derivados do folato no homem. Na década de 30, foi demonstrado que algumas formas de anemia podiam ser revertidas pela adição de levedura ou extrato de fígado; este fato levou à hipótese de que um fator específico podia estar associado com a anemia. O fator, nomeado de ácido fólico, foi isolado de folhas de espinafre. A palavra folato é derivada de “folium” que significa folha, em Latim.
O fato de indivíduos com leucemia aguda apresentarem deficiência de folato no soro levou alguns pesquisadores a postularem que a doença poderia ser resultado desta deficiência. No entanto, a administração desta substância nestes pacientes não só foi ineficiente como acelerou o curso da doença. Este dado mostrou que o ácido fólico era um fator essencial para propagar a leucema.
Assim, a inibição da disponibilidade deste fator poderia levar a uma propriedade antiproliferativa pela deficiência de folato. Esta hipótese levou à síntese do primeiro análogo do folato, a aminoptiridina ou ácido 4-amino-pteroyl-glucâmico.
O sucesso dos antifolatos no tratamento de tumores fez com que estas drogas fossem utilizadas no tratamento de células que se reproduzissem rapidamente como as bactérias e os parasitas.
Os antifolatos usados no tratamento de infecções maláricas são subdivididos em duas classes: os inibidores de Dihidropteroato Sintase (DHPS), conhecidos como antifolatos classe I e os inibidores da Dihidrofolato Redutase (DHFR) ou antifolatos classe II. A combinação de DHFR e DHPS é sinérgica, por isso seu uso combinado no tratamento da malária. Os inibidores de DHFR são proguanil, clorproguanil e pirimetamina. A descoberta de que as sulfas bloqueiam a síntese de novo do folato levou esta classe de compostos a ser usada como agente antimalárico porque os parasitas podem sintetizar o folato pela síntese de novo. Estas drogas pertencem a duas famílias: a da sulfonamida e a da sulfona; dentre estas drogas anti-DHPS a dapsone é a mais potente (NZILA, 2006).
A estrutura da artemisinina é diferente de quaisquer dos antimaláricos conhecidos e, por isso apresenta um mecanismo de ação diferente. A primeira pista de seu mecânismo apareceu da síntese química que demonstrou que ponte endoperóxido era necessária para atividade antimalárica. Os peróxidos são
conhecidos como fonte de espécies de oxigênio reativo como: radicais hidroxilas e superóxido, este fato sugeriu que os radicais livres poderiam estar envolvidos no mecanismo de ação. Mostraram que a artemisinina interage com o grupamento heme intraparasita e sugeriram que este ou o íon ferro tem a função de ativar a artemisinina dentro do parasita produzindo radicais livres tóxicos. O parasita da malária é rico em heme e ferro, derivado da proteólise da hemoglobina do hospedeiro, este fato poderia explicar porque a artemisinina é seletivamente tóxica para os parasitas. Uma vez formados, os radicais livres derivados da artemisinina danificam alvos específicos intracelulares, possivelmente via alquilação. Recentemente, tem sido mostrado, in vivo, que a artemisinina realmente mata os parasitas de dentro da hemácia do hospedeiro e que os parasitas mortos são removidos pelo baço, mas não está claro se os estágios assexuados são os mais sensíveis aos derivados da artemisinina (MESHNICK, 2002).
11.3 Efeitos adversos dos antimaláricos
Os efeitos colaterais da farmacoterapia antimalárica a curto período de tempo são leves e geralmente raros. Apesar de rara, hemólise aguda em indivíduos com deficiência da G6PD pode ser desencadeada com a administração da primaquina ou das sulfonamidas. Pacientes de pele escura podem apresentar prurido variando de leve a intenso, com a administração de cloroquina. Nas terapias de longo prazo com cloroquina podem ocorrer retinopatias relacionadas à dose e ao tempo de administração, uma opção para sua substituição é o proguanil. Nos tratamentos por P. falciparum, a quinina atua sobre os canais de potássio, induzindo a liberação de insulina através das células beta do pâncreas podendo causar quadros hipoglicêmicos, principalmente em gestantes; embora a mefloquina seja muito eficaz contra malária resistente deve ser avaliado o risco-benefício em virtude de reações neuropsiquiátricas. Por esta razão, no Reino Unido, profilaxias com a mefloquina estão restritas às áreas onde o risco de malária é elevado e onde exista a ocorrência de resistência a cloroquina (GRAHAME-SMITH; ARONSON, 2004).
12. RESISTÊNCIA
O termo resistência do parasita da malária tem sido usado com diferentes significados. Foi definido como “a habilidade que uma população de parasita tem de sobreviver e/ ou multiplicar apesar da administração e da absorção de uma droga de doses iguais ou mais altas que aquelas normalmente recomendadas, mas dentro dos limites de tolerância do tratamento”. Esta definição foi, depois, modificada para especificar que “a droga deve ter acesso ao parasita ou à hemácia infectada por tempo necessário para que atue normalmente”. A resistência tem sido usada para referir falha terapêutica após administração de dose padrão de uma droga; esta definição é usada no protocolo padrão de teste in vivo pela Organização Mundial de Saúde. Embora a definição de resistência in vitro reflita de modo mais preciso a resistência biológica à droga, a verdadeira resistência do parasito requer a demonstração de sua habilidade em sobreviver in vivo na presença de uma concentração terapêutica adequada da droga no soro (TALISUNA et al.; 2004).
Sabe-se há muito tempo que as espécies e cepas de plasmódio não são igualmente sensíveis aos quimioterápicos. A resistência a todas as drogas antimaláricas, com exceção dos derivados da artemisinina, foi desenvolvida em vários graus em diversos países. O primeiro relato de resistência de plasmódio ao tratamento foi feito no Brasil em 1910. Na década de 40, foram descritos os primeiros casos de resistência a algumas drogas sintéticas assim, resistência contra o proguanil foi detectada na Malásia, Indonésia, Nova Guiné, seguida da pirimetamina, na África. A partir de 1961, casos de resistência de P. falciparum à cloroquina foram constatados no Brasil, na Colômbia, Venezuela, Panamá, Peru e no Sudeste da Ásia. Após o ano de 1970, a resistência foi detectada no Sul da Ásia e, recentemente na África (REY, 1991).
Atualmente, cepas de P. falciparum resistentes à cloroquina foram confirmadas ou estão provavelmente presentes em todas as áreas de malária, com exceção do Haiti, República Dominicana, áreas rurais do México, América Central, norte e oeste do Canal do Panamá, norte da África e na maior parte do Oriente Médio. A resistência de P. falciparum a pirimetamina-sulfadoxina ou Fansidar ocorre em níveis elevados no sudeste da Ásia, parte do subcontinente Indiano, na Bacia Amazônica, em regiões do sub Saara e na Oceania. P. falciparum, também, é resistente à mefloquina e, atinge 30% a 60% dos casos nas fronteiras da
Tailândia-Birmânia e da Tailândia-Cambodja; é descrita como esporádica e de incidência baixa no sudeste e sul da Ásia, em algumas regiões da África, América do Sul, Oriente Médio e Oceania. O quinino e a quinidina têm apresentado vários graus de redução de resposta, embora raramente no sudeste da Ásia e Oceania, regiões do sub Saara, na África e no Brasil. Um alto grau de resistência foi encontrado, no leste da Tailândia, pela halofantrina. Geralmente, cepas resistentes o halofantrina são, também, resistentes a mefloquina. Foram raros, os casos de resistência de P. falciparum ao malarone, porém foram relatados em todo o mundo. Por enquanto, não existem cepas de P. falciparum conhecidas resistentes aos derivados de artemisinina (GOLDSMITH, 2004).
Cepas de P. vivax, também, apresentam resistência a algumas drogas como a antifolatos, primaquina e cloroquina. Antifolatos como a pirimetamina, Fansidar, Maloprim e proguanil se mostram pouco ativos contra os esquizontes de P. vivax em muitas partes do mundo, particularmente no sudeste asiático. Foi constatada resistência parcial de esquizontes hepáticos de cepas deste plasmódio a primaquina em áreas do sudeste da Ásia (17% de falha terapêutica na Tailândia), Papua Nova Guiné (30%), Bacia Amazônica, América Central e Somália (43% em militares americanos). O tratamento é bem sucedido com doses mais elevadas do medicamento (30 mg da base por dia, durante 14 dias) ou com uma terapia mais longa (15 mg de base ao dia por 28 dias). P. vivax tem-se mostrado resistente à cloroquina em áreas da Indonésia e de Papua Nova Guiné. Verifica-se resistência parcial nas Ilhas Solomon, em Myanmar, Índia, Tailândia, Guiana, Brasil e Peru. A associação de mefloquina, halofantrina ou quinina com doxiciclina parece dar bons resultados. A resistência a antimaláricos resulta em uma pesada carga na saúde pública devido ao prolongamento ou recorrência da doença e à progressão para a malária grave associada com hospitalização e morte. Os níveis de resistência às drogas malarígenas mais baixos, que podem levar à recrudescência da infecção, também estão associados com o retorno da doença, piora do quadro de anemia e aumento do número de gametóforos (carreadores de gametócitos) (KSHIRSAGAR, 2006).
Na Tabela 4 estão relacionados os fatores de impacto da resistência aos antimaláricos sobre o sistema de saúde.
Tabela 4: Impacto da resistência aos antimaláricos sobre o sistema de saúde
• Doença prolongada ou recorrente • Aumento de casos ambulatoriais • Progressão para malária grave • Aumento de seqüelas neurológicas
• Prolongamento ou piora da anemia ou dos efeitos da anemia • Aumento de internações hospitalares e de mortes
• Aumento do número de gametóforos • Aumento da demanda diagnóstico
• Custos mais altos devidos à associação de medicamentos no tratamento.
Fonte: KSHIRSAGAR, 2006.
12.1 Resistências a antimaláricos antifolatos
A resistência dos parasitos contra as drogas parece ocorrer devida a mutações espontâneas por pressão seletiva e, não há nada que demonstre que os antifolatos exerçam efeitos mutagênicos sobre os plasmódios (REY, 2002).
Estudos sobre isolados de plasmódios, realizados em laboratórios de referência, demonstraram que a resistência a pirimetamina está associada com pontos de mutação no domínio DHFR do gene DHFR - TS. Os resultados in vitro têm sido apoiados pelos ensaios de enzimas purificados e pela análise da associação entre pontos de mutações e a suscetibilidade de cepas de P. falciparum coletadas em diferentes áreas endêmicas. O gene DHPS tem sido menos estudado que o DHFR, mas a resistência da sulfadoxina parece ter pontos de mutações no domínio DHPS do gene DHPS - PPPK. Muitas pesquisas têm sido feitas para determinar se os genótipos DHFR e DHPS poderiam predizer resistência contra pirimetamina/ sulfadoxina (Fansidar). As análises dos resultados demonstram que a resistência dos parasitas contra o Fansidar é atribuída aos próprios parasitas que carregam pontos de mutações nos códons 108, 51 e 59 do gene DHFR. Novos métodos para estudar o mecanismo da resistência ao antifolato na malária vêm sendo desenvolvidos. Os métodos atuais de genotipagem de DHFR de Plasmodium spp baseiam-se no seqüenciamento do gene ou na detecção de ponto de mutações
por PCR-RFLP, PCR-oligonucleotídeo alelo específico ou técnicas de seqüenciamento (NZILA, 2006).
Outro mecanismo possível para explicar o aparecimento de resistência se refere à adaptação aos medicamentos desenvolvida pelos parasitas para compensar as carências metabólicas provocadas pelas drogas (REY, 2002).
