Resistência insulínica

A insulina age em vários tecidos periféricos, como músculo, fígado e tecido adiposo. Seus efeitos metabólicos imediatos são captação de glicose nos músculos esqueléticos e adipócitos, aumento da síntese de proteínas, ácidos graxos e glicogênio, bem como a inibição da produção hepática de glicose, sendo considerada a reguladora do nível plasmático de glicose. Também é responsável por estimular a lipogênese e a síntese de glicogênio no tecido adiposo, fígado e músculos esqueléticos, além de inibir a glicogenólise e lipólise (WASSINK; OLIJHOEK; VISSEREN, 2007).

A RI é uma resposta diminuída às ações biológicas da insulina, sendo produto de um ciclo de disfunções no tecido adiposo, fígado e células musculares esqueléticas. Ou seja, a RI representa a incapacidade da insulina em exercer suas ações no metabolismo da glicose e dos lipídeos. Nessa cadeia de eventos, nem sempre é possível destacar qual disfunção é causa ou consequência da RI (GRUNDY et al., 2004).

No estado de sensibilização à insulina, as células do pâncreas secretam o hormônio em quantidades adequadas, em resposta à alimentação. A seguir, a insulina liga- se a receptores específicos de membrana que fosforilam os substratos do receptor de insulina (SRI-1 e SRI-2) em tirosina, criando sítios de reconhecimento e vias de ativação para as moléculas, como a fosfatidilinusitol-3-quinase (PI-3-quinase), que ativa a proteína transportadora de glicose 4 (GLUT4) na captação de glicose (FOSTER, 1998; ZECCHIN; CARVALHEIRA; SAAD, 2005).

Com a entrada da glicose no meio intracelular, inicia-se, no fígado, o processo de síntese de glicogênio, com a fosforilação da glicose pela hexoquinase, formando a glicose 6 fosfato. Esta molécula passa pelo processo de isomerização e forma a glicose 1 fosfato, que é ativada dando origem à uridina 5 -difosfato (UDP-glicose). O último passo do processo envolve a polimerização da UDP-glicose pela glicogênio sintetase, resultando no glicogênio (PETERSEN; SHULMAN, 2006).

A RI apresenta correlação com todos os componentes da SM. No estado de RI, a capacidade da insulina em promover a entrada da glicose no meio intracelular está reduzida. Essa incapacidade pode ser causada por fatores moleculares como redução na concentração e atividade quinase do receptor de insulina, na concentração e fosforilação do SRI-1 e SRI- 2, na atividade da PI-3-quinase, na translocação dos GLUT4 e na atividade das enzimas intracelulares. Agindo isolados ou conjuntamente, esses fatores vão repercutir na redução da síntese de glicogênio e no aumento da gliconeogênese, com consequente hiperglicemia (ZECCHIN; CARVALHEIRA; SAAD, 2005).

34 O estado hiperglicêmico leva à hiperinsulinemia compensatória com o intuito de manter o estado euglicêmico. Porém, essa falsa compensação pode conduzir a um estado de intolerância à glicose, podendo levar, posteriormente, ao desenvolvimento de DM2 (FOSTER, 1998).

Em indivíduos com peso normal, a insulina provoca vasodilatação e aumento da reabsorção renal de sódio. No estado de RI com hiperinsulinemia compensatória, há redução da vasodilatação (TOOKE; HANNEMANN, 2000), aumento da retenção renal de sódio e da estimulação do sistema nervoso simpático. Com isso, ocorre vasoconstrição e aumento da reabsorção renal de sódio, o que contribui para o desenvolvimento de HAS (HALL, 2003; LANDSBERG, 1986).

A relação da RI e HAS também é mediada através da obesidade, pois o tecido adiposo contribui no sistema renina-angiotensina-aldosterona. Na obesidade, os adipócitos produzem peptídeos vasoativos, como o fator de necrose tumoral (TNF- ) e o angiotensinogênio (precursor da angiotensina 2). A maior produção de angiotensinogênio resultará em aumento nos níveis de angiotensina 2, que estimula a expressão de várias moléculas de adesão nas células endoteliais, ativando a angiogênese e reduzindo a biodisponibilidade do óxido nítrico, o que contribui para a disfunção endotelial e HAS (DORONZO et al., 2004).

Em relação à associação entre RI e obesidade, há diferenças ao se comparar as gorduras abdominais visceral e subcutânea. O tecido adiposo subcutâneo libera os produtos da lipólise diretamente na circulação sistêmica, eliminando os efeitos mais diretos sobre o metabolismo hepático, como a glicogênese, a síntese lipídica e a secreção de proteínas protrombóticas, como fibrinogênio (AUBERT et al., 2003).

No tecido adiposo visceral, os ácidos graxos livres (AGL), produtos da lipólise, lançam-se diretamente na circulação esplâncnica, e desta para a via porta hepática, acelerando o processo de gliconeogênese e de secreção de colesterol de muito baixa densidade (VLDL-c), além da diminuição da sensibilidade hepática à insulina, resultando em maior RI (AUBERT et al., 2003).

Quando há aumento da oferta de AGL ao fígado, observa-se aumento da lipólise com consequente elevação nas concentrações de TG e redução nas concentrações de HDL- c. Nos músculos esqueléticos, os metabólitos dos lipídeos aumentam a atividade da proteína quinase C. Esta, por sua vez, ativa outra via, a cascata serina-tirosina-quinase. Isso prejudica a fosforilação do SRI-1, refletindo na redução em até 50% da ativação da PI-3-quinase.

Com isso, haverá menor quantidade de GLUT4, diminuindo o transporte de glicose (PETERSEN; SHULMAN, 2006).

A participação das dislipidemias na SM ocorre pela hipertrigliceridemia e pelas reduzidas concentrações plasmáticas de HDL-c e elevadas de VLDL-c, com consequências na maior produção de AGL. Normalmente, a insulina inibe a lipólise no tecido adiposo, auxiliando no controle do aporte de VLDL-c na circulação sistêmica. No estado de RI, a atividade da lipase lipoprotéica está aumentada, havendo aumento na lipólise dos TG em sua fração de VLDL-c e elevação na quantidade de AGL hepáticos, o que resulta em mais lipólise e aumento na síntese de TG, gerando uma cadeia de retroalimentação (ECKEL; YOST; JENSEN,1995).

A deficiência na ação da insulina tem sido associada ao processo de aterogênese e disfunções no endotélio, consideradas condições prévias de DCV (HSUEH et al., 2004). A relação entre SM e DCV deve-se não só aos componentes da SM, com HAS, dislipidemias e disfunções no metabolismo da glicose, como também aos processos de fibrinólise, hipercoagulabilidade, estresse oxidativo e inflamatório (WASSINK; OLIJHOEK; VISSEREN, 2007).